Цизаприд. Описание лекарственного вещества.

Цизаприд
Международное наименование лекарственного вещества:
Цизаприд (Cisapride) Перечень препаратов, содержащих действующее вещество Цизаприд, приведен после описания.
Фармакологическое действие:
Стимулятор моторики ЖКТ. Механизм действия связывают со стимуляцией серотониновых (5-HT4) рецепторов, повышением выделения ацетилхолина из окончаний холинергических нервов брыжеечных сплетений в кишечнике и повышением чувствительности к нему м-холинорецепторов гладкой мускулатуры кишечника. Повышает тонус сфинктера нижнего отдела пищевода, предупреждает заброс содержимого желудка в пищевод. Ускоряет желудочное и дуоденальное опорожнение, продвижение пищи по тонкому и толстому кишечнику, снижает порог антральной стимуляции. Клинический эффект развивается через 30-60 мин после перорального введения.
Фармакокинетика:
Хорошо абсорбируется. Биодоступность — около 40%. Cmax — 1-2 ч. T1/2 — 7-10 ч. Связь с белками плазмы — 98%. Объем распределения — 180 л. Плазменный клиренс — 100 мл/мин. T1/2 — 6-12 ч при пероральном и до 20 ч — при в/в введении. Метаболизируется путем окислительного N-дезалкилирования в печени при участии цитохрома P450 и ароматического гидроксилирования. Выделяется примерно одинаково почками и с желчью, в основном в виде метаболитов, незначительная часть (10%) — в неизмененном виде. Проникает в грудное молоко (незначительное количество). Параметры фармакокинетики, в т.ч. Css, не зависят от продолжительности приема.

Показания:
Парез желудка (спонтанный, обусловленный диабетической невропатией, ваготомией или частичной гастрэктомией), диспепсические явления, хронические идиопатические запоры, рефлюкс-эзофагит, срыгивание и рвота у младенцев, профилактика аспирационного синдрома, функциональная непроходимость кишечника, рентгеноконтрастное исследование ЖКТ (для ускорения перистальтики).
Противопоказания:
Гиперчувствительность, желудочно-кишечное кровотечение, механическая кишечная непроходимость, перфорация кишечника или желудка, удлинение интервала Q-T (врожденный синдром удлиненного интервала Q-T или его наличие в семейном анамнезе), выраженная брадикардия, недоношенные дети (в течение первых 3 мес после рождения), беременность (особенно III триместр), период лактации.C осторожностью. Заболевания ССС, нарушения сердечного ритма в анамнезе, снижение концентрации K+ и Mg2+ в плазме, прием ЛС, удлиняющих интервал Q-T.
Побочные действия:
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсические расстройства, спазм гладких мышц ЖКТ, нарушение функции печени (повышение активности «печеночных» ферментов в крови — АСТ, АЛТ, ЛДГ). Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, в отдельных случаях — судороги, экстрапирамидные расстройства. Со стороны ССС: удлинение интервала Q-T, желудочковые аритмии. Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, апластическая анемия, панцитопения. Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница, бронхоспазм. Прочие: миалгия, учащенное мочеиспускание (при использовании высоких доз).Передозировка. Симптомы: боль в животе, рвота, диарея, птоз, тремор, диспноэ, каталепсия, кататония, снижение АД, генерализованные судороги. Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия, направленная на нормализацию сердечного ритма и поддержание жизненно важных функций.
Взаимодействие:
При одновременном приеме с бензодиазепинами, барбитуратами, парацетамолом, блокаторами H2-гистаминовых рецепторов, антикоагулянтами, а также с этанолом происходит повышение их всасывания и усиление соответствующих эффектов. Под действием цизаприда уменьшается всасывание ЛС из желудка. Антагонистами цизаприда являются холиноблокирующие ЛС. Антихолинэстеразные ЛС и м-холиностимуляторы усиливают эффект. Циметидин ускоряет абсорбцию. Ингибиторы изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, миконазол, кларитромицин, флуконазол, тролеандомицин) увеличивают концентрацию цизаприда в плазме и повышают риск развития побочных эффектов. ЛС, удлиняющие интервал Q-T, повышают вероятность развития аритмий.
Особые указания:
Больным с высоким риском возникновения аритмий или при подозрении на их развитие перед лечением необходимо тщательное обследование, включая ЭКГ, определение концентрации электролитов (K+ и Mg2+) в сыворотке крови, исследование функции почек. При совместном назначении антикоагулянтов рекомендуется контролировать время свертывания крови и корректировать их дозу. При возникновении диареи в ходе лечения рекомендуется уменьшить кратность приема. При почечной и печеночной недостаточности рекомендуется уменьшить начальную дозу в 2 раза. Одновременное употребление грейпфрутового сока повышает биодоступность.
Препараты, содержащие действующее вещество Цизаприд:
Координакс, Перистил, Сизапро, Цисап, Цисапид

Информация, приведенная в данном разделе, предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов и не должна использоваться для самолечения. Информация приведена для ознакомления и не может рассматриваться в качестве официальной.

Сафоцид (Safocid)

Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т. ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro

или
in vivo,
одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro

или
in vivo,
одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендуется использовать следующие лекарственные средства:

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом:

Амиодарон: Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «С осторожностью»).

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и ЗА4 цитохрома Р450 (CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans,

отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной
Cryptococcus neoformans
и антагонизм при системной инфекции, вызванной
A. fumigatus.
Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных анти коагулянтов.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном применении однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Сmax – на 20-32% и период полувыведения на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100 % экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин: у пациентов трансплантированной почкой, применении флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/су изменения концентрации циклоспорина реципиентов костного мозга н наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорин рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина креатинина. Данная комбинация допустим с учетом риска увеличения концентрации билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном одновременным применением фентанила флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатинсимвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Ибрутиниб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба, как указано в инструкции по медицинскому применению ибрутиниба, и обеспечить тщательное клиническое наблюдение.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е- 3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 %, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном применении 200 мг флуконазола AUC этинил эстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при применении 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (Ml) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Сmах — на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р- гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном применении, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Толваптан: экспозиция толваптана значительно увеличивается (AUC на 200 %, Сmах на 80 %) при совместном применении толваптана, субстрата CYP3A4, и флуконазола, умеренного ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения частоты развития нежелательных явлений, в частности, таких как повышенный диурез, дегидратация и острая почечная недостаточность. При одновременном применении данных препаратов следует уменьшить дозу толваптана и внимательно наблюдать за состоянием пациента.

Алкалоиды барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmах и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %). За пациентами, получающими такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9. CYP2C19 и CYP3A4) одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) у 8 здоровых испытуемых мужского пола привело к увеличению Сmах и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны. Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Азитромицин

Антацидные препараты: антацидные препараты не влияют на биодоступность азитромицина, но уменьшают максимальную концентрацию в крови на 30%, поэтому препарат следует принимать, по крайней мере, за один час до или через два часа после приема этих препаратов и еды.

Цетиризин: одновременное применение в течение 5 дней у здоровых добровольцев азитромицина с цетиризином (20 мг) не привело к фармакокинетическому взаимодействию и существенному изменению интервала QT.

Диданозин: (дидезоксиинозин) одновременное применение азитромицина (1200 мг/сут) и диданозина (400 мг/сут) у ВИЧ-инфицированных пациентов н выявило изменений фармакокинетически показаний диданозина по сравнению группой плацебо.

Дигоксин и колхицин (субстраты P-гликопротеина): одновременное применение макролидных антибиотиков, в т ч. азитромицина, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин и колхицин, приводит к повышению концентрации субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Таким образом, при одновременном применении азитромицина и дигоксина, необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин: одновременное применение азитромицина (одноразовый прием 1 000 мг и многократный прием 1200 мг или 600 мг) оказывает незначительное влияние на фармакокинетику, в том числе выведение почками, зидовудина или его глюкуронидного метаболита. Однако применение азитромицина вызывало увеличение концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах периферической крови. Клиническое значение этого факта неясно. Азитромицин слабо взаимодействует с изоферментами системы цитохрома Р450. Не выявлено, что азитромицин участвует в фармакокинетических взаимодействиях, аналогичных эритромицину и другим макролидам. Азитромицин не является ингибитором и индуктором изоферментов цитохрома Р450.

Алкалоиды спорыньи: учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными алкалоидов спорыньи не рекомендуется. Были проведены фармакокинетические исследования одновременного применения азитромицина и препаратов, метаболизм которых происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Аторвастатин: одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМК-КоА- редуктазы). Однако в пострегистрационном периоде были получены отдельные сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, получающих одновременно азитромицин и статины.

Карбамазепин: в фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев не выявлено существенного влияния на концентрацию карбамазепина и его активного метаболита в плазме крови у пациентов, получавших одновременно азитромицин.

Циметидин: в фармакокинетических исследованиях влияния разовой дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина, при условии применения циметидина за 2 часа до азитромицина.

Антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина): в фармакокинетических исследованиях азитромицин не влиял на антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, принимаемого здоровыми добровольцами. Сообщалось о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и антикоагулянтов непрямого действия (производные кумарина). Несмотря на то, что причинная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при применении азитромицина у пациентов, которые получают пероральные антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина).

Циклоспорин: в фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев, которые в течение 3 дней принимали внутрь азитромицин (500 мг/сут однократно), а затем циклоспорин (10 мг/кг/сут однократно), было выявлено достоверное повышение максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) и площади под кривой «концентрация- время» (AUC0-5) циклоспорина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов, необходимо проводить мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и соответственно корректировать дозу.

Эфавиренз: одновременное применение азитромицина (600 мг/сут однократно) и эфавиренза (400 мг/сут) ежедневно в течение 7 дней не вызывало какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Флуконазол: одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не меняло фармакокинетику флуконазола (800 мг однократно). Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако при этом наблюдали снижение Сmах азитромицина (на 18 %), что не имело клинического значения.

Индинавир: одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не вызывало статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира (по 800 мг три раза в сутки в течение 5 дней).

Метилпреднизолон: азитромицин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Нелфинавир: одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира (по 750 мг 3 раза в день) вызывает повышение равновесных концентраций азитромицина в сыворотке крови. Клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось и коррекции дозы азитромицина при его одновременном применении с нелфинавиром не требуется.

Рифабутин: одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияет на концентрацию каждого из препаратов в сыворотке крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина иногда наблюдалась нейтропения. Несмотря на то, что нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинно-следственная связь между применением комбинации азитромицина и рифабутина и нейтропенией не установлена.

Силденафил: при применении у здоровых добровольцев не получено доказательств влияния азитромицина (500 мг/сут ежедневно в течение 3 дней) на AUC и Сmах силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин: в фармакокинетических исследованиях не было получено доказательств взаимодействия между азитромицином и терфенадином.

Сообщалось о единичных случаях, когда возможность такого взаимодействия нельзя было исключить полностью, однако не было ни одного конкретного доказательства, что такое взаимодействие имело место. Было установлено, что одновременное применение терфенадина и макролидов может вызвать аритмию и удлинение интервала QT.

Теофиллин: не выявлено взаимодействие между азитромицином и теофиллином.

Триазолам/ мидазолам: значительных изменений фармакокинетических показателей при одновременном применении азитромицина с триазоламом или мидазоламом в терапевтических дозах не выявлено.

Триметоприм/сульфаметоксазол: одновременное применение триметоприма/ сульфаметоксазола с азитромицином не выявило существенного влияния на Сmах, общую экспозицию или экскрецию почками триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрации азитромицина в сыворотке крови соответствовали выявляемым в других исследованиях.

Секнидазол

Дисульфирам: при совместном применении секнидазола с дисульфирамом возможны психотические реакции, состояние спутанности сознания.

Антикоагулянты для приема внутрь (например, варфарин): секнидазол усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона) и повышает риск возникновения кровотечений за счет снижения печеночного метаболизма антикоагулянтов.

Взаимодействие с алкоголем: сочетание с алкоголем вызывает симптомы «антабусной реакции» (спазмы в животе, тошнота, рвота, головная боль, «приливы жара», тахикардия).

Побочные действия

После приема данного вещества могут возникнуть:

спазмы и дискомфорт в кишечнике, диарея, печеночная недостаточность, урчание в животе, тошнота, гепатит, рвота;
аллергические реакции, проявляющиеся в виде кожных высыпаний и зуда;
лейкопения, апластическая анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, панцитопения;
тремор, головокружение, судороги, сонливость, головная боль, экстрапирамидные расстройства, мигрень;
учащенное мочеиспускание;
аритмия, удлинение интервала QT, тахикардия и фибрилляция;
фарингит, миалгия, ксеростомия, отечность.

Инструкция по применению ФЛУКОНАЗОЛ (FLUCONAZOLE)

Флуконазол применяют в/в капельно со скоростью не больше 10 мл/мин 1 раз/сут. При переводе с в/в введения на прием таблеток и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.

Раствор флуконазола для инфузий совместим со следующими растворителями:

20% раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартмана, раствор хлористого калия в глюкозе, раствор натрия бикарбоната 4.2%, аминофузин, изотонический раствор натрия хлорида.

При вагинальном кандидозе, кандидозном баланите назначают 100-200 мг/сут; часто после однократного введения препарата наступает выздоровление. При других формах кандидоза слизистых оболочек рекомендуется 50-100 мг 1 раз/сут в течение 14-30 дней.

При системном кандидозе и криптококковых инфекциях, включая менингит, в первый день 400 мг, затем 200-400 мг 1 раз/сут в зависимости от тяжести инфекции; длительность терапии зависит от клинической эффективности; обычно курс лечения при криптококковом менингите длится 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, после завершения полного курса первичной терапии, препарат назначают больному в дозах не менее 200 мг/сут в течение длительного периода.

При микозах кожи рекомендуемая доза составляет 150-200 мг один раз в неделю или 50 мг 1 раз/сут, длительность терапии обычно 2-4 недели. Однако при микозах стоп может потребоваться лечение до 6 недель. При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150-200 мг один раз в неделю; лечение следует проводить до полной замены пораженного ногтя здоровым.

Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями — 100 мг через день, пока больной находится в группе повышенного риска, вследствие лучевой или химиотерапии.

Больным пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.

При нарушении функции почек доза флуконазола при однократном его приеме не изменяется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг. Если клиренс креатинина (КК) составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100% рекомендуемой дозы). При КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, равная 50% рекомендуемой. Больным, регулярно находящимся на гемодиализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.

Детям старше одного года при нормальной функции почек флуконазол вводят ежедневно 1 раз/сут из расчета 1-3 мг/кг/сут (при кандидозе слизистых оболочек) и 3-12 мг/кг/сут (при системных кандидозах или криптококкозах) в зависимости от тяжести заболевания. Детям с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и взрослым), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 2-4 недели ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

Показания к применению

Лекарственное средство назначают:

при спонтанном парезе желудка;
для стимуляции пищеварения при диспепсии;
при парезе желудка, вызванном диабетической невропатией, гастроэктомией или ваготомией;
пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом или рефлюкс-эзофагитом;
при хроническом идиопатическом запоре;
новорожденным детям с регургитацией;
при функциональной псевдонепроходимости кишечника;
для подготовки к рентгеноконтрастным исследованиям ЖКТ для стимуляции перистальтики кишечника.

Цизаприд (Cisapride)

При одновременном применении с антихолинергическими средствами проявляется антагонизм в отношении эффектов цизаприда.

Противогрибковые средства производные азола (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, флуконазол, миконазол), антибиотики группы макролидов (в т.ч. эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (в т.ч. индинавир, ритонавир), нефазодон угнетают активность изофермента CYP3A4, что приводит к замедлению скорости метаболизма цизаприда. Вследствие этого увеличивается его концентрация в плазме крови и повышается риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма, включая желудочковые ари.

Препараты, увеличивающие интервал QT (в т.ч. амиодарон, бретилия тозилат, дизопирамид, прокаинамид, хинидин, соталол, амитриптилин, лития карбонат, астемизол, терфенадин, хлорпромазин, галоперидол, пимозид, тиоридазин, бепридил, мапротилин, спарфлоксацин, «петлевые» и тиазидные диуретики, а также инсулин), при одновременном применении увеличивают интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и риск развития желудочковой ари.

При одновременном применении с амантадином описаны случаи усиления тремора.

При одновременном применении с аценокумаролом, варфарином отмечены незначительные изменения эффективности аценокумарола и варфарина.

При одновременном применении с диазепамом повышается скорость всасывания диазепама из ЖКТ, быстро развивается седативный эффект, который имеет транзиторный характер.

При одновременном применении с дигоксином возможно некоторое уменьшение Cmax и AUC дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дизопирамидом повышается абсорбция и концентрация дизопирамида в плазме крови, имеется риск развития аддитивной кардиотоксичности.

При одновременном применении с дилтиаземом описан случай потери сознания, что связано с увеличением интервала QT. Это обусловлено ингибированием активности изофермента CYP3A4 под влиянием дилтиазема, что приводит к угнетению метаболизма цизаприда, увеличению его концентрации в плазме крови и повышению риска развития кардиотоксичности.

При одновременном применении цизаприд повышает скорость абсорбции нифедипина из лекарственных форм с замедленным высвобождением; с ранитидином — повышается скорость абсорбции ранитидина, но несколько уменьшается его AUC; с циклоспорином — увеличивается концентрация циклоспорина в плазме крови и повышается его биодоступность.

При одновременном применении с циметидином повышается Cmax цизаприда в плазме крови, несколько уменьшается биодоступность циметидина.

Противопоказания

Средство противопоказано:

при аллергии на действующее вещество;
пациентам с кровотечениями в желудке или кишечнике;
при механической кишечной непроходимости;
беременным и кормящим женщинам;
при перфорации кишечника или желудка;
больным, склонным к появлению желудочных аритмий, продлению интервала QT;
недоношенным детям до 3 месяцев.

Осторожность следует соблюдать при заболеваниях печени и почек, рекомендуется откорректировать дозировку.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество возбуждает 5-НТ4 рецепторы серотонина, таким образом, стимулируя выработку ацетилхолина в мезентериальном нервном сплетении и повышая чувствительность к данному нейромедиатору м-холинорецепторов, расположенных в гладкой мускулатуре кишечника. Пища быстрее продвигается по кишечнику, повышается тонус эзофагеального сфинктера, происходит снижение энтерального клиренса.

После приема средства внутрь оно быстро всасывается из желудка, достигая своей максимальной концентрации в течение часа. Эффект от препарата также можно заметить через час-полтора. Биологическая доступность вещества составляет порядка 35-40%. При повышенном водородном показателе желудочного сока абсорбционная способность препарата снижается.

Цизаприд на 98% связывается с белками плазмы крови. При пероральном приема период полувыведения составляет от 6 до 12 часов, при внутривенных инъекциях – до 20 часов. Вещество подвергается метаболизму, реакциям деалкилирования в тканях печени, с участием фермента цитохрома P450. В результате образуется неактивный метаболит норцизаприд. Выводится вещество с калом и мочой, около 10% средства покидает ЖКТ в неизмененном виде.