Фармакологические свойства препарата Темозоломид
Противоопухолевое средство группы алкилирующих соединений. В системном кровотоке при физиологических значениях pH быстро превращается в цитотоксичный монометилтриазеноимидазолкарбоксамид (МТИК). Цитотоксическое действие МТИК обусловлено алкилированием гуанина в положении О6 и N7 с последующим запуском механизма аберрантного восстановления метилового остатка. Нарушает структуру и синтез ДНК, клеточный цикл. При приеме внутрь быстро и полностью всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация достигается через 0,5–1,5 ч. Слабо связывается с белками плазмы крови (10–20%). Проникает через ГЭБ. Не метаболизируется в печени. Период полувыведения — 1,8 ч. Выводится преимущественно почками, 5–10% — в неизмененном виде, остальная часть — в виде 4-амино-5-имидазолкарбоксамида гидрохлорида и неидентифицированных полярных метаболитов. У детей AUC больше, чем у взрослых. Однако максимальная переносимая доза на один цикл лечения у детей и взрослых одинакова — 1000 мг/м2. На фоне нарушения функции печени легкой или средней степени тяжести фармакокинетические параметры темозоломида не изменяются.
Применение препарата Темозоломид
Внутрь натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи; капсулы проглатывают не разжевывая, запивая стаканом воды. Взрослым и детям старше 3 лет, ранее не получавшим химиотерапии, назначают в начальной дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней подряд в 28-дневном цикле лечения. Для пациентов, которым ранее проводили курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 с последующим ее повышением во втором цикле до 200 мг/м2 (если в 1-й день следующего цикла количество нейтрофильных гранулоцитов не ниже 1,5 109 /л, а количество тромбоцитов — не ниже 100 109 /л). Курс продолжается до прогрессирования заболевания (максимально 2 года).
Темозоломид-Рус
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)
Ниже указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не была установлена). Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (>1%,0.1%,
Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией)
Механизмы сопротивляемости инфекциям: часто — кандидоз полости рта, herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения; нечасто — анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — отеки, в том числе отеки ног, кровоизлияния; нечасто — ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, мозговое кровоизлияние.
Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, одышка; нечасто — пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — кушингоид.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации, атаксия, спутанность и снижение сознания, афазия, дисфазия, судороги, ухудшение памяти, периферическая нейропатия, парестезии, ажитация, сонливость, расстройство речи, тремор; нечасто — апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, паросмия, жажда.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки, молочных желез: очень часто — алопеция, сыпь; часто — дерматит, сухость кожи, эритема, кожный зуд, отек лица; нечасто — фотосенсибилизация, нарушение пигментации, эксфолиация.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, мышечная слабость; нечасто — боль в спине, костно-мышечные боли, миалгия, миопатия.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения; нечасто — боль в глазу, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения.
Со стороны органов слуха и вестибулярной системы: часто — ухудшение слуха; нечасто — боль в ухе, гиперакузия, средний отит, звон в ушах.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — анорексия, запор, тошнота, рвота; часто — повышение активности аланинаминотрансферазы, гипергликемия, уменьшение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса; нечасто — гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма- глютамилтранспептидазы, аспартатаминотрансферазы, ферментов печени.
Со стороны мочеполовой системы: часто — частое мочеиспускание, недержание мочи; нечасто — импотенция.
Со стороны организма в целом: очень часто — повышенная утомляемость; часто — лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция; нечасто — «приливы», астения, ухудшение состояния, озноб.
Адъювантная фаза лечения
Механизмы сопротивляемости инфекциям: часто — кандидоз полости рта, другая инфекция; нечасто — herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобные симптомы.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто — лимфопения, петехии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто — отеки, в том числе периферические отеки, эмболия легочной артерии.
Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, одышка; нечасто — пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, бронхит.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — кушингоид.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, судороги; часто — беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации, атаксия, спутанность сознания, афазия, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, тремор; нечасто — галлюцинации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств.
Со стороны колеи и подкожной клетчатки, молочных желез: очень часто — алопеция, сыпь; часто — сухость кожи, кожный зуд; нечасто — эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение, боль в молочной железе, отек лица.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, мышечная слабость, миалгия, костно-мышечные боли; нечасто — боль в спине, миопатия.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения; нечасто — боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения.
Со стороны органов слуха и вестибулярной системы: часто — ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто — глухота, боль в ухе, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — анорексия, запор, тошнота, рвота; часто — повышение активности аланинаминотрансферазы, уменьшение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса; нечасто — гипергликемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов.
Со стороны мочеполовой системы: часто — недержание мочи; нечасто — дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит.
Со стороны организма в целом: очень часто — повышенная утомляемость; часто — лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция; нечасто — астения, ухудшение состояния, озноб.
Лабораторные показатели: миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8 % случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, — в 14 % случаев.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме Темозоломида-Рус, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (>1%, 0,1%, 0,01%,
Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто — панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19 % и 17 % соответственно — при глиоме и у 20 % и 22 % соответственно — при меланоме. Госпитализация больного или/и отмена Темозоломида-Рус при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3 % и 1,3 % — при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, запор; часто — диарея, боль в животе, диспепсия, извращения вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты — 4 %.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; часто — сонливость, головокружение, парестезии, астения.
Дерматологические реакции: часто — сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко — крапивница, экзантема, эритродермия, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, включая анафилаксию.
Прочие: часто — повышенная утомляемость; часто — снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко — оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии и необратимое бесплодие.
При использовании препарата в дозах 500 мг/м2, 750 мг/м2, 1000 мг/м2 и 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) ограничивающей дозу токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выраженно — при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.
Специфический антидот темозоломида неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости — симптоматическая терапия.
Особые указания по применению препарата Темозоломид
Эффективность и безопасность применения у детей в возрасте до 3 лет при мультиформной глиобластоме и до 18 лет при меланоме не определены. Опыт применения при глиоме у детей в возрасте старше 3 лет ограничен. Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Лечение начинают, если количество нейтрофильных гранулоцитов не менее 1,5•109/л, тромбоцитов — не менее 100•109/л. Обязателен клинический анализ крови до начала и во время терапии: на 22-й день, т.е. на 21-й день после приема первой дозы (но не позднее 48 ч после этого дня) и далее 1 раз в неделю, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не достигнет 1,5•109/л, а тромбоцитов — 100•109/л. При количестве нейтрофильных гранулоцитов менее 1,0•109/л или тромбоцитов менее 50•109/л в ходе любого цикла лечения необходимо снижение дозы в следующем цикле (минимальная рекомендуемая доза — 100 мг/м2). Женщинам детородного возраста, а также мужчинам во время лечения и в течение 6 мес после его окончания необходимо использовать эффективные противозачаточные средства. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения ввиду возможного риска необратимого бесплодия. С осторожностью применять у больных в возрасте старше 70 лет (повышен риск развития нейтро- и тромбоцитопении) и у пациентов с выраженным нарушением функции печени и почек. При попадании порошка из поврежденной капсулы на кожу или слизистые оболочки его следует немедленно и тщательно смыть водой. Антиэметические средства применяют до или после приема темозоломида. При наличии выраженной рвоты (более 5 приступов в течение 1 сут) необходимо предварительное проведение антиэметической терапии.
Темозоломид (Temozolomide)
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме Темозоломида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>=10%), часто (>=1%, <10%), нечасто (>=0.1%, <1%), редко (>=0.01%, <0.1%) и очень редко (<0.01 %).
Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто — панцитопения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, запор; часто — диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса, дисфагия, стоматит, сухость во рту; нечасто — метеоризм, гастроэнтерит.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, судороги; часто — сонливость/бессонница, головокружение, парестезии, астения, нарушение равновесия, спутанность сознания, ухудшение памяти, расстройство речи, тремор, нейропатия, беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность; нечасто — галлюцинации, амнезия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — периферические отеки, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто — ощущение сердцебиения, артериальная гипертензия, мозговое кровоизлияние, эмболия легочной артерии.
Со стороны дыхательной системы; часто — кашель, одышка; нечасто — синусит, бронхит. Со стороны мочеполовой системы: часто — частое мочеиспускание; нечасто импотенция, дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит. Дерматологические реакции: очень часто — алопеция, сыпь; часто — кожный зуд, сухость, кожи, эритема, дерматит, петехии; нечасто — нарушение пигментации, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение; очень редко — крапивница, экзантема, эритродермия, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, мышечная слабость, миалгия; нечасто — боль в спине.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, диплопия, сужение полей зрения; нечасто — боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения.
Со стороны органа слуха: часто — ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто — боль в ухе.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — кушингоид.
Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, включая анафилаксию.
Со стороны лабораторных показателей: часто — гипергликемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ); нечасто — гипокалиемия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — снижение массы тела, повышение температуры тела, общее недомогание; нечасто — повышение массы тела, ощущение жара (“приливы”), озноб, гриппоподобный синдром; редко — присоединение оппортунистических инфекций, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.
