НеоЦитотект, 100 Е/мл, раствор для инфузий, 50 мл, 1 шт.

НЕОЦИТОТЕКТ раствор для инфузий 10мл флакон №1

ри применении лекарственных препаратов из крови или плазмы человека вследствие передачи возбудителей инфекционных заболеваний заражение последними нельзя полностью исключить. Это касается также возбудителей до сих пор неизвестной природы. Чтобы снизить риск передачи возбудителей болезней, по строгим критериям проводится отбор доноров, тестируется и отбирается донорская плазма и контролируется пул плазмы. В производственный процесс включены стадии для удаления и/или инактивации возбудителей. Для изготовления НеоЦитотекта используется исключительно плазма здоровых доноров, в которой не были обнаружены антитела к ВИЧ тип 1 и 2, к вирусу гепатита С и поверхностный антиген вируса гепатита В, а также активность ферментов печени (трансаминазы) не превышает нормальное граничное значение. Дополнительно к тестированию плазмы отдельных доноров контролю подвергаются сначала минипулы (тестирование методом ПЦР на ВИЧ, вирусы гепатита А, В и С, парвовирус 19), а затем производственный пул плазмы, перерабатываемый на НеоЦитотект (повторное тестирование на антитела к ВИЧ -1,2, гепатиту В и С, а также методом ПЦР на ВИЧ, вирусы гепатита В и С). В производстве используется пул плазмы только при отрицательных результатах тестирования. НеоЦитотект изготавливают фракционированием этанолом на холоду. Для инактивации и удаления возможных вирусов проводят обработку три -н — бутилфосфатом/твином 80 и октановой кислотой. Меры предосторожности при применении Определенные тяжелые побочные явления могут зависеть от скорости введения. Так как с ее увеличением связана тенденция к росту побочных явлений, следует строго соблюдать скорость введения, рекомендуемую в разделе «Способ применения и дозы». Определенные побочные явления могут встречаться чаще всего : при высокой скорости введениия у пациентов с полным или частичным иммунодефицитом как при наличии так и при отсутствии IgA-дефицита; у пациентов, получающих иммуноглобулин человека впервые или в редких случаях при переходе на другой препарат иммуноглобулина, или, если лечение иммуноглобулинами проводилось очень давно. Истинные реакции гиперчувствительности встречаются крайне редко, в случаях, при которых в крови отсутствует иммуноглобулин A (IgA) и образуются антитела к IgA. В редких случаях после введения иммуноглобулина возможно понижение кровяного давления и в единичных случаях — анафилактический шок, даже если пациент при предыдущем введении препарата не проявлял чрезмерной чувствительности. В большинстве случаев можно избежать возможных осложнений, если: — удостовериться, что у пациента отсутствуют аллергические реакции на очень медленное введение иммуноглобулина (0,08 мл/кг/мин); — внимательно наблюдать во время всего введения препарата за пациентом и следить за появлением признаков нежелательного действия. Особенно внимательно надо наблюдать в течение всей инфузии и по крайней мере в течение 1 часа после ее окончания, за пациентами никогда ранее не получавшими иммуноглобулины человека, или получавшими другие иммуноглобулины, или которым иммуноглобулины вводились очень давно. Все остальные пациенты должны находиться под наблюдением, по крайней мере, в течение 20 мин после окончания введения. Существуют подозрения о взаимосвязи между введением внутривенных иммуноглобулинов и явлениями тромбоэмболии, такими как инфаркт миокарда, инсульт, эмболия легких и тромбозы глубоких вен. Предполагают, что у пациентов группы риска введение высокой дозы иммуноглобулина приводит к относительному увеличению вязкости крови. Рекомендуется с осторожностью назначать и вводить иммуноглобулины следующим пациентам: старческого возраста, с высоким артериальным давлением, сахарным диабетом, болезнями сосудов или явлениями тромбозов в анамнезе, наследственными или приобретенными тромбофильными нарушениями, пациентам, долгое время находящимся в неподвижном состоянии, с тяжелой гиповолемией, а также пациентам с хроническими заболеваниями, при которых повышается вязкость крови. При введении внутривенных иммуноглобулинов описаны единичные случаи острой почечной недостаточности, которая возникала у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска: нарушения функции почек, сахарный диабет, пониженный объем циркулирующей крови, избыточная масса тела, прием лекарств, оказывающих нефротоксическое действие, возраст старше 65 лет. Наиболее часто нарушение функции почек и острую почечную недостаточность связывают с применением препаратов, содержащих в качестве стабилизатора сахарозу. Поэтому пациентам с каким-либо фактором риска рекомендуется использовать иммуноглобулины, которые не содержат сахарозу, например, НеоЦитотект. Пациентам, у которых имеется риск развития острой почечной недостаточности или тромбоэмболии препарат иммуноглобулина следует вводить с максимально низкой скоростью и в максимально низкой дозе. При лечении НеоЦитотектом для всех групп пациентов необходимо: достаточное потребление жидкости до начала инфузии препаратом; контроль за диурезом; контроль содержания креатинина сыворотки; исключить одновременный прием диуретиков. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Нет никаких указаний на то, что иммуноглобулины могут влиять на способность управлять автомобилем или обслуживать механизмы. При применении лекарственных препаратов из крови или плазмы человека вследствие передачи возбудителей инфекционных заболеваний заражение последними нельзя полностью исключить. Это касается также возбудителей до сих пор неизвестной природы. Чтобы снизить риск передачи возбудителей болезней, по строгим критериям проводится отбор доноров, тестируется и отбирается донорская плазма и контролируется пул плазмы. В производственный процесс включены стадии для удаления и/или инактивации возбудителей. Для изготовления НеоЦитотекта используется исключительно плазма здоровых доноров, в которой не были обнаружены антитела к ВИЧ тип 1 и 2, к вирусу гепатита С и поверхностный антиген вируса гепатита В, а также активность ферментов печени (трансаминазы) не превышает нормальное граничное значение. Дополнительно к тестированию плазмы отдельных доноров контролю подвергаются сначала минипулы (тестирование методом ПЦР на ВИЧ, вирусы гепатита А, В и С, парвовирус 19), а затем производственный пул плазмы, перерабатываемый на НеоЦитотект (повторное тестирование на антитела к ВИЧ -1,2, гепатиту В и С, а также методом ПЦР на ВИЧ, вирусы гепатита В и С). В производстве используется пул плазмы только при отрицательных результатах тестирования. НеоЦитотект изготавливают фракционированием этанолом на холоду. Для инактивации и удаления возможных вирусов проводят обработку три -н — бутилфосфатом/твином 80 и октановой кислотой. Меры предосторожности при применении Определенные тяжелые побочные явления могут зависеть от скорости введения. Так как с ее увеличением связана тенденция к росту побочных явлений, следует строго соблюдать скорость введения, рекомендуемую в разделе «Способ применения и дозы». Определенные побочные явления могут встречаться чаще всего : при высокой скорости введениия у пациентов с полным или частичным иммунодефицитом как при наличии так и при отсутствии IgA-дефицита; у пациентов, получающих иммуноглобулин человека впервые или в редких случаях при переходе на другой препарат иммуноглобулина, или, если лечение иммуноглобулинами проводилось очень давно. Истинные реакции гиперчувствительности встречаются крайне редко, в случаях, при которых в крови отсутствует иммуноглобулин A (IgA) и образуются антитела к IgA. В редких случаях после введения иммуноглобулина возможно понижение кровяного давления и в единичных случаях — анафилактический шок, даже если пациент при предыдущем введении препарата не проявлял чрезмерной чувствительности. В большинстве случаев можно избежать возможных осложнений, если: — удостовериться, что у пациента отсутствуют аллергические реакции на очень медленное введение иммуноглобулина (0,08 мл/кг/мин); — внимательно наблюдать во время всего введения препарата за пациентом и следить за появлением признаков нежелательного действия. Особенно внимательно надо наблюдать в течение всей инфузии и по крайней мере в течение 1 часа после ее окончания, за пациентами никогда ранее не получавшими иммуноглобулины человека, или получавшими другие иммуноглобулины, или которым иммуноглобулины вводились очень давно. Все остальные пациенты должны находиться под наблюдением, по крайней мере, в течение 20 мин после окончания введения. Существуют подозрения о взаимосвязи между введением внутривенных иммуноглобулинов и явлениями тромбоэмболии, такими как инфаркт миокарда, инсульт, эмболия легких и тромбозы глубоких вен. Предполагают, что у пациентов группы риска введение высокой дозы иммуноглобулина приводит к относительному увеличению вязкости крови. Рекомендуется с осторожностью назначать и вводить иммуноглобулины следующим пациентам: старческого возраста, с высоким артериальным давлением, сахарным диабетом, болезнями сосудов или явлениями тромбозов в анамнезе, наследственными или приобретенными тромбофильными нарушениями, пациентам, долгое время находящимся в неподвижном состоянии, с тяжелой гиповолемией, а также пациентам с хроническими заболеваниями, при которых повышается вязкость крови. При введении внутривенных иммуноглобулинов описаны единичные случаи острой почечной недостаточности, которая возникала у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска: нарушения функции почек, сахарный диабет, пониженный объем циркулирующей крови, избыточная масса тела, прием лекарств, оказывающих нефротоксическое действие, возраст старше 65 лет. Наиболее часто нарушение функции почек и острую почечную недостаточность связывают с применением препаратов, содержащих в качестве стабилизатора сахарозу. Поэтому пациентам с каким-либо фактором риска рекомендуется использовать иммуноглобулины, которые не содержат сахарозу, например, НеоЦитотект. Пациентам, у которых имеется риск развития острой почечной недостаточности или тромбоэмболии препарат иммуноглобулина следует вводить с максимально низкой скоростью и в максимально низкой дозе. При лечении НеоЦитотектом для всех групп пациентов необходимо: достаточное потребление жидкости до начала инфузии препаратом; контроль за диурезом; контроль содержания креатинина сыворотки; исключить одновременный прием диуретиков. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Нет никаких указаний на то, что иммуноглобулины могут влиять на способность управлять автомобилем или обслуживать механизмы.

НеоЦитотект (NeoCytotect)

НеоЦитотект является препаратом иммуноглобулина, который изготовлен из плазмы доноров с высоким титром антител против цитомегаловируса (ЦМВ). НеоЦитотект имеет установленный и высокий титр антител против ЦМВ с высокой авидностью. НеоЦитотект также содержит IgG антитела против других патогенов, представленных у большого количества здоровых людей, являвшихся донорами для формирования пулов плазмы, из которых был получен лекарственный препарат. Распределение подклассов иммуноглобулина G (IgG) в препарате НеоЦитотект соответствует распределению в плазме здоровых доноров.

Механизм действия

НеоЦитотект представляет собой ЦМВ-специфический препарат поликлонального иммуноглобулина, который связывается с поверхностными антигенами ЦМВ, тем самым препятствуя проникновению ЦМВ в клетки-хозяева и презентируя частицы ЦМВ для осуществления фагоцитоза. Антитела препарата НеоЦитотект также модулируют иммунные клетки (дендритные клетки, моноциты, В- и Т-клетки) и взаимодействуют с ними, создавая положительный иммунологический баланс в дополнение к виростатическому ингибированию репликации ЦМВ.

Фармакодинамические эффекты

Основным механизмом действия препарата НеоЦитотект является связывание циркулирующего вируса. Эти ЦМВ-специфические антитела блокируют инфицирование различными типами клеток, включая все генотипы ЦМВ, и штаммами вирусов, которые устойчивы к виростатикам. Кроме того, НеоЦитотект может активировать ЦМВ- реактивные иммунные клетки для формирования длительных ЦМВ-специфических иммунных ответов. Он также обладает дополнительными иммуномодулирующими свойствами, не зависящими от ЦМВ, которые связаны со снижением степени отторжения органа.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного была изучена в различных условиях, в том числе у пациентов, которым были трансплантированы солидные органы и стволовые клетки. При трансплантации почки иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный снижал частоту ЦМВ инфекции с 41,7% (контрольная группа) до 21,1% (группа НеоЦитотекта). Другие примеры включают трансплантацию легких, где частота ЦМВ болезни была снижена с 43,3% (контрольная группа) до 13,2% (группа НеоЦитотекта), и трансплантацию костного мозга, где частота интерстициального пневмонита была снижена с 26,1% до 3,8%.

Трансплантация почки

В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании изучалась эффективность гипериммуноглобулиновой профилактики ЦМВ инфекции у пациентов после трансплантации почки. В исследование были включены 74 пациента, которым впервые была трансплантирована трупная почка. Средний период наблюдения составил 45 месяцев. Пациенты получали иммуносупрессивную терапию по схеме, состоящей из метилпреднизолона и циклоспорина А. В группе лечения 38 пациентов получали дозу препарата НеоЦитотект 2 мл/кг внутривенно непосредственно перед трансплантацией, а затем на 1,2, 4, 18, 32, 46, 60, 74 и 88 дни после трансплантации. Контрольная группа состояла из 36 пациентов, которые не получали НеоЦитотект. В группе лечения всего 8/38 пациентов (21,1%) имели ЦМВ инфекцию, и 5/38 пациентов (13,2%) имели ЦМВ болезнь, тогда как в контрольной группе всего 15/36 пациентов (41,7%) имели ЦМВ инфекцию и 6/36 пациенты (16,7%) имели ЦМВ болезнь.

Дети

В ретроспективном исследовании изучалась эффективность и безопасность профилактики комбинацией ацикловира и НеоЦитотекта и ранней терапии ганцикловиром у пациентов детского возраста с высоким риском ЦМВ инфекции при трансплантации почки (79 пациентов со средним возрастом 14,1 ± 4,9 лет, диапазон 2,5-20). Минимальный период наблюдения составил 12 месяцев. Иммуносупрессивная терапия включала циклоспорин А и стероиды с добавлением азатиоприна у 4 пациентов, которым была трансплантирована почка от живого донора. При эпизодах острого отторжения применяли внутривенную пульс-терапию метилпреднизолоном. 39 R- пациентов получали 150 мг/кг НеоЦитотекта в первый день после операции, 100 мг/кг на 15 и 30 дни и 50 мг/кг на 45, 60 и 120 дни после трансплантации и ацикловир перорально. 40 R+ пациентов получали только ацикловир перорально в той же дозе, что и R- пациенты. При наличии ЦМВ инфекции внутривенно вводили ганцикловир в дозе 10 мг/кг массы тела в течение, по меньшей мере, 2 недель или до получения отрицательных результатов по антигенемии. В R- группе, получавшей лечение препаратом НеоЦитотект, из 33 ЦМВ-серонегативных реципиентов (R-), которые получили трансплантат от ЦМВ-серопозитивного донора (D+), 18 (54,5 %) перенесли ЦМВ инфекцию, и у 6 ЦМВ-серонегативных реципиентов (R-), которые получили трансплантат от ЦМВ-негативного донора, инфекция не наблюдалась. В R+ группе, получавшей только ацикловир, из 28 ЦМВ R+ реципиентов, которые получили трансплантат от ЦМВ D+ донора, 11 (39,3 %) перенесли ЦМВ инфекцию, и из 12 R+ реципиентов, которые получили трансплантат от ЦМВ D- донора, 1 реципиент перенес ЦМВ инфекцию (8,3%).

Трансплантат сердца

В открытом сравнительном ретроспективном исследовании изучалась профилактика комбинацией НеоЦитотекта и ганцикловира в сравнении с НеоЦитотектом в монорежиме у 207 взрослых реципиентов трансплантата сердца высокого риска (средний возраст 52,2 года), которым был пересажен аллотрансплантат от серопозитивных доноров (D+/R-). Все пациенты получали поликлональный кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин в качестве индукционной терапии. Циклоспорин А, азатиоприн и преднизон использовались в качестве поддерживающей иммуносупрессивной терапии. При эпизодах острого отторжения аллотрансплантата применяли ежедневное болюсное введение преднизона в течение 3 дней подряд. В группе А 96 пациентов получали НеоЦитотект в монорежиме, а в группе BIII пациентов получали НеоЦитотект с ганцикловиром. 100 мг/кг НеоЦитотекта вводили внутривенно перед трансплантацией и на 1, 7, 14, 21 и 28 дни после операции. Пациенты с ЦМВ болезнью получали ганцикловир в течение 21 дня в сочетании с сокращением иммуносупрессивной терапии. Дополнительно вводили НеоЦитотект с недельными интервалами. В группе А 53,1% имели ЦМВ инфекцию, и 32,3% (31/96 пациентов) имели ЦМВ болезнь. В группе В 65,8% имели ЦМВ инфекцию, и 11,7% (13/111 пациентов) имели ЦМВ болезнь. Четыре случая смерти, связанные с ЦМВ, были зафиксированы в группе А; 3 пациента умерли от тяжелого ЦМВ сепсиса, и 1 пациент умер от ЦМВ энцефалита. Случаев смерти, связанных с ЦМВ, в группе В зафиксировано не было, что отражает статистически значимое преимущество профилактики комбинацией НеоЦитотекта и ганцикловира по сравнению с НеоЦитотектом в монорежиме (р = 0,0326). В открытом одноцентровом исследовании изучалась пассивная иммунизация против ЦМВ у взрослых реципиентов аллотрансплантата (146 пациентов, перенесших трансплантацию сердца в период с 1984 по 1991 год с медианным возрастом 47 лет). Период наблюдения составил от 13 до 73 месяцев (медиана 43 месяца). Поддерживающая иммуносупрессия состояла из циклоспорина А и преднизона. У 11 пациентов к этой схеме был добавлен азатиоприн вследствие периодически повторяющегося отторжения в течение первого года. В группе лечения 65 ЦМВ (R-) пациентов получали 150 мг/кг НеоЦитотекта во время операции и 100 мг/кг НеоЦитотекта на 2, 7, 14, 28, 42, 56 и 72 дни после трансплантации, тогда как контрольная группа состояла из 81 ЦМВ (R+) пациента, которые не получали профилактику ЦМВ. В группе лечения 21/65 (R-) пациентов (32,3%) имели ЦМВ инфекцию, и 11/65 (R-) пациентов (16,9%) имели ЦМВ болезнь. В контрольной группе 40/81 (R+) пациентов (49,4%) имели ЦМВ инфекцию, и 10/81 (R+) пациентов (12,3%) имели ЦМВ болезнь.

Трансплантация легких

В ретроспективном одноцентровом исследовании изучалось применение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного для профилактики и лечения ЦМВ инфекции (было проанализировано 156 взрослых пациентов, перенесших трансплантацию легких между 2007 и 2011 годами со средним возрастом 52 года (диапазон 17-67 лет)). Медианная продолжительность наблюдения составила 19,2 месяца. Все пациенты получали индукцию базиликсимабом и тройную иммуносупрессию (такролимус, микофенолат мофетил, метилпреднизолон, затем преднизолон). Внутривенное применение ганцикловира было начато у всех пациентов группы риска (D+/R- или R+) в течение первой недели после трансплантации. В группе лечения 23 D+/R- пациента получали 2 мл/кг НеоЦитотекта на 1, 4, 8, 15 и 30 дни после трансплантации, затем ежемесячно в течение следующего года и валганцикловир в течение 6 месяцев. В контрольной группе 133 R+ пациента получали валганцикловир в течение 3 месяцев. В группе лечения 14/23 (D+/R-) пациентов (61%) имели ЦМВ инфекцию, и 4/23 (D+/R-) пациентов (17,4%) имели ЦМВ болезнь, тогда как в контрольной группе 46/133 (R+) пациентов (35%) имели ЦМВ инфекцию и 6/133 (R+) пациентов (4%) имели ЦМВ болезнь. Смертность составила 4/23 (D+/R-) пациентов (17,4%) в группе лечения и 40/133 (R+) пациентов (30%) в контрольной группе.

В сравнительном ретроспективном исследовании изучалась комбинированная профилактика ЦМВ после трансплантации легких у 68 взрослых пациентов с пересаженными легкими (средний возраст 55,8 года в группе лечения и 49,2 года в контрольной группе) с аллотрансплантатом ЦМВ-серопозитивного донора. Медианный период наблюдения составил 16,5 месяцев в контрольной группе (от 5,3 до 69,5 месяцев) и 23,8 месяца в основной группе (от 11,9 до 35 месяцев). В контрольной группе 30 пациентов (перенесших трансплантацию с 1994 по 2000 год) получали только ганцикловир в течение первых 3 месяцев после операции, в группе лечения 38 пациентов (перенесших трансплантацию с 2000 по 2004 год) получали дополнительное лечение — 1 мл/кг препарата НеоЦитотекта в количестве 7 доз в течение первого месяца после трансплантации.

Таблица 1: результаты исследования

Трансплантация костного мозга (ТКМ)

В рандомизированном сравнительном исследовании было изучено применение внутривенного гипериммуноглобулина для профилактики ЦМВ инфекции у 49 взрослых пациентов с лейкемией, которым была проведена аллогенная ТКМ от HLA совместимых сибсов (средний возраст 22 года (группа НеоЦитотекта) и 22,5 года (контрольная группа)).

Продолжительность наблюдения составила 110 дней. Все пациенты были подвергнуты кондиционированию циклофосфамидом и тотальному облучению тела. В группе лечения 26 пациентов получали 1 мл/кг НеоЦитотекта, в контрольной группе 23 пациента получали 2 мл/кг нормального иммуноглобулина на 7-й день и на 13, 33, 73 и 93-й дни после ТКМ. В течение первых ПО дней после ТКМ у 1/26 пациентов (4%) развился интерстициальный пневмонит, связанный с ЦМВ, в группе лечения и в контрольной группе у 6/23 пациентов (26%). У двух пациентов в группе, получавшей НеоЦитотект, развился интерстициальный пневмонит, связанный с ЦМВ, после прекращения лечения (дни 143 и 153).

Открытое, несравнительное исследовании выявило снижение частоты ЦМВ инфекции путем профилактики с применением гипериммуноглобулина против ЦМВ и перорального ацикловира у 93 взрослых реципиентов, перенесших ТКМ (медианный возраст 22 года, диапазон от 1 до 49 лет). Острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) отмечалась у 43 (48,3%) (степень <II), 18 (20,2%) (степень II) и 28 (34,3%) (степень III-IV) пациентов. Тотальное облучение тела применяли в режиме фракционирования в дни от — 3 до -1. 100 мг/кг НеоЦитотекта применяли дважды до ТКМ и затем каждую третью неделю до 100 дня после ТКМ. У 11/93 пациентов (11,8%) были обнаружены признаки ЦМВ инфекции, из них у 6 пациентов развилась ЦМВ инфекция в то время, когда они получали профилактику гипериммуноглобулином против ЦМВ, и у 5 пациентов отмечена реактивация вируса после прекращения применения НеоЦитотекта. Среди пациентов с тяжелой РТПХ у 10/38 пациентов (26,2%) развилась ЦМВ инфекция, в сравнении с только 1/55 пациентов (1,8%), у которых была легкая РТПХ.

Результаты мета-анализов

Мета-анализы литературных данных клинической эффективности были проведены, чтобы проанализировать все опубликованные данные по применению препарата НеоЦитотект по одобренному показанию для профилактики, независимо от дизайна исследования. В качестве основного критерия оценки была определена частота ЦМВ инфекции. Один мета­анализ охватывает все исследования независимо от типа трансплантации, а другой — только трансплантации солидных органов (трансплантация костного мозга/лейкоз не включены), результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2: результаты мета-анализов

В обоих анализах значительное снижение частоты ЦМВ инфекции наблюдалось у пациентов, получавших НеоЦитотект. При включение всех показаний, частота ЦМВ инфекции была снижена с 44,9% пациентов в контрольной группе до 37,1% пациентов в группе НеоЦитотекта (р = 0,001). Если рассматривать только трансплантацию почек, сердца и легких, произошло снижение с 46,9% до 40,2% от всех пациентов (р = 0,009).