Описание лекарственной формы
Таблетки 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 25» оранжевого цвета и логотип.
Таблетки 100 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 100» серого цвета и логотип.
Таблетки 150 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 150» коричневого цвета и логотип.
Фармакокинетика
Всасывание
Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Время достижения Tmax в плазме — 4 ч. Биодоступность эрлотиниба — 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.
Распределение
Cmax в плазме — 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 7–8-й день. Перед приемом следующей дозы средняя Cmin эрлотиниба в плазме — 1,238 нг/мл. AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации — 41,3 мкг·ч/мл.
Кажущийся объем распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63% от Cmax в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% Cmax в плазме в равновесном состоянии. Сmax в ткани составляет около 73% концентрации препарата в плазме, Tmax в ткани — 1 ч.
Связывание с белками плазмы (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин) — 95%.
Метаболизм
Эрлотиниб метаболизируется печеночными ферментами системы цитохрома Р450, главным образом, при участии фермента CYP3А4, и в меньшей степени, — CYP1А2. Внепеченочный метаболизм посредством изоформы CYP3А4 в кишечнике, изоформы CYP1А1 в легких, изоформы CYP1В1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. In vitro 80–95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями:
1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;
2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;
3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы.
Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.
Выведение
Средний клиренс — 4,47 л/ч. Не выявлено связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний T1/2 — 36,2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с каловыми массами (>90%), почками выводится небольшое количество введенной дозы.
Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, a его повышение — у курильщиков.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.
Нарушение функции печени. Эрлотиниб в основном выводится c желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в т.ч. и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.
Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.
Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба, возможно, благодаря индуцированию изоформы CYP1A1 в легких и CYP1A2 в печени. AUC0-infinity у курящих людей составляет 1/3 от AUC0-infinity у некурящих/бывших курильщиков. У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого Cmin составляет 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1,28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24%.
При увеличении дозы эрлотиниба от 150 до 300 мг (максимально переносимая доза) фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозозависимое увеличение экспозиции препарата. Cmin эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляет 1,22 мкг/мл.
Фармакологические свойства препарата Тарцева
Фармакодинамика: Эрлотиниб — мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 — рецептор эпидермального фактора роста человека I типа/ EGFR — рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. HER1/EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или вызывает их гибель. Фармакокинетика Всасывание Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Биодоступность у здоровых добровольцев составляет 59%. Одновременный прием пищи может повышать биодоступность эрлотиниба. Распределение Максимальная концентрация в плазме крови — 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 8-й день. Перед приемом следующей дозы средняя минимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови составляет 1,238 нг/мл. Значение AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 нг/ч/мл. В образцах опухолевой ткани на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба 1,185 нг/г ткани, что составляет 63% максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли — 160 нг/г, что соответствует 113% максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Через 1 ч после перорального приема эрлотиниба максимальная концентрация препарата в плазме крови составляет около 73%. Степень связывания с белками плазмы крови (альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином) — 95%. Метаболизм Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии ферментов CYP3А4, в меньшей степени — CYP1А2 и легочной изоформы CYP1А1. In vitro 80–95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями: О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с дальнейшим окислением до карбоновых кислот; окисление ацетиленовой части молекулы с дальнейшим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; и ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сопоставимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих ≤10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба. Выведение Средний клиренс — 4,47 л/ч. Не выявлено связи показателя с клиренсом креатинина, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний период полувыведения — 36,2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (90%) и в небольшом количестве — с мочой. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, а его повышение — у курильщиков. Фармакокинетика в особых популяциях Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились. Нарушение функции печени Эрлотиниб в основном выводится с желчью, тем не менее в настоящее время нет данных о влиянии наличия метастазов в печени и/или нарушении функции печени на фармакокинетику эрлотиниба. Нарушение функции почек Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9% принятой однократно дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.
Побочные действия
Побочные действия распределялись по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи.
Монотерапия при немелкоклеточном раке легкого
Наиболее частые нежелательные явления вне зависимости от связи с препаратом: сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых 1-й и 2-й степени тяжести и не требуют медицинского вмешательства. Сыпь и диарея 3–4-й степени тяжести наблюдались у 9 и 6% больных с немелкоклеточным раком легкого, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы эрлотиниба у 6 и 1% больных соответственно. Средний период времени до возникновения сыпи — 8 дней, до начала диареи — 12 дней.
Наиболее часто встречающиеся побочные действия:
Со стороны ЖКТ: анорексия, диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе.
Со стороны органов зрения: конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.
Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка.
Со стороны кожи и ее придатков: сыпь, сухость кожи, зуд.
Прочие: повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона).
В комбинации с гемцитабином при раке поджелудочной железы
Наиболее частые нежелательные явления при терапии Тарцевой в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, независимо от связи с препаратом: повышенная утомляемость, сыпь и диарея. Сыпь и диарея 3–4-й степени тяжести наблюдались у 5% больных, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы эрлотиниба у 2% больных. Средний период времени до возникновения сыпи — 10 дней, до начала диареи — 15 дней.
При комбинации Тарцевы в дозе 150 мг и гемцитабина возрастала частота развития класс-специфичных нежелательных реакций, включая сыпь, а коррекция дозы или прекращение терапии требовались чаще.
Наиболее часто встречающиеся побочные действия:
Со стороны ЖКТ: диарея, стоматит, диспепсия, метеоризм.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Со стороны нервной системы и психической сферы: головная боль, невропатия, депрессия.
Со стороны кожи и ее придатков: сыпь, алопеция.
Прочие: лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), снижение массы тела.
Побочные действия у больных, получавших Тарцеву 150 мг в качестве монотерапии и Тарцеву 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином: очень часто встречающиеся побочные действия представлены выше (см. «Побочные действия при монотерапии немелкоклеточного рака легкого и при раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином»).
Со стороны ЖКТ: часто — желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВС.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто (очень часто при раке поджелудочной железы) — нарушения функции печени (включая повышение АЛТ, АСТ, билирубина), в основном преходящие, легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень; редко — гепатит, печеночная недостаточность (в т.ч. с фатальным исходом), предрасполагающими факторами которой были заболевание печени в анамнезе или сопутствующая гепатотоксичная терапия.
Со стороны органов зрения: часто — кератит, конъюнктивит (встречается при раке поджелудочной железы); очень редко — изъязвление роговицы (как осложнение слизисто-кожного воспаления).
Со стороны дыхательной системы: нечасто (при терапии немелкоклеточного рака легкого и других распространенных сóлидных опухолей) — симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких (ИЗЛ-подобные симптомы), включая случаи с фатальным исходом.
Со стороны кожи и ее придатков: часто — сухость кожи (при раке поджелудочной железы), алопеция (при немелкоклеточном раке легкого). Также наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей: часто — паронихий; нечасто — гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей.
Прочие: часто — носовое кровотечение; редко — дегидратация, гипокалиемия и почечная недостаточность (в т.ч. с фатальным исходом).
Постмаркетинговое наблюдение
Нечасто наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей, такие как гирсутизм, изменения ресниц/бровей, паронихий, ломкость и расслоение ногтей.
Тарцева при немелкоклеточном раке легкого
По данным российской статистики, в 2004 году заболело 59 тыс. человек. В структуре заболеваемости у мужчин рак легкого составляет 22% и у женщин 4% с тенденцией к росту. Основной проблемой остается поздняя выявляемость – около 70% больных на момент установления диагноза имеют III–IV стадию. Кроме того, даже после радикально выполненных операций более чем у половины пациентов возникают либо местный рецидив, либо отдаленные метастазы. Практически все больные немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) на разных этапах лечения нуждаются в лекарственной терапии. Как показали многочисленные исследования, проведение комбинированной платиносодержащей химиотерапии позволяет увеличить продолжительность жизни, улучшить контроль симптомов заболевания и качество жизни пациентов с НМРЛ. На сегодняшний день достижения современной химиотерапии достигли определенного пика без тенденции к дальнейшему росту. Основной проблемой химиотерапии все еще остается токсичность, особенно по оценке общего состояния пациента и качества его жизни при использовании большинства цитотоксических препаратов. Основными направлениями дальнейших исследований цитотоксических препаратов являются: увеличение эффективности, снижение токсичности, максимальное улучшение качества жизни, а также применение последних достижений фармакогеномики в создании новых препаратов и создание терапевтических «гибридов», обладающих способностью к максимальной циторедукции, с последующим длительным назначением таргетных препаратов. Уникальным направлением лекарственного лечения является разработка таргетных или целевых препаратов. Их внедрение кардинально меняет не только методику клинического изучения лекарств, но и всю стратегию химиотерапии. Они действуют на собственную мишень, экспрессия которой тем или иным образом влияет на опухолевый рост. Многие из них направлены на достижение стабилизации опухолевого процесса, перевод его в хроническое состояние. Новым подходом в разработке лекарственных препаратов стало изучение тирозинкиназных доменов различных рецепторов, являющихся одними из ключевых звеньев в трансдукции сигналов поверхностных рецепторов к ядру опухолевой клетки. Так, путем длительного научного поиска были открыты молекулы, блокирующие тирозинкиназный домен рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), результатом чего является резкое снижение клеточной пролиферации на этапе G1, клеточной инвазии и ангиогенеза; а также активация апоптоза; повышение чувствительности к лучевой терапии; снижение резистентности к химиотерапевтическим агентам. Соответственно появилось новое терапевтическое направление, основным механизмом которого является выключение точечного звена из каскада сигналингового пути жизнеобеспечения опухолевой клетки, эффективность которого была доказана на различных биологических моделях опухолевого процесса и успешно введена в клиническую практику. Одним из таких препаратов является Тарцева (эрлотиниб) [7]. Механизм ее действия заключается в прямом обратимом ингибировании тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (ЕGFR) и уменьшении автофосфорилирования в неповрежденных опухолевых клетках. Экспрессия EGFR повышена во многих солидных эпителиальных опухолях. Совместной разработкой и изучением препарата занимаются компании OSI Pharmaceuticals Inc. (США), Genentech Inc. и Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд. (Швейцария). Тарцева выпускается в виде таблеток по 25, 100 и 150 мг для перорального применения. В доклинических исследованиях была выявлена значительная противоопухолевая активность Тарцевы на 7 различных ксенографтных моделях НМРЛ человека, а также рака головы и шеи, молочной железы, толстой кишки. В ходе клинических исследований I фазы лечение Тарцевой получали больные с различными солидными опухолями, устойчивыми к стандартной химиотерапии, при этом определяли побочные эффекты и максимально переносимые дозы Тарцевы. Наиболее частые осложнения – диарея и кожная сыпь были дозо– и режимозависимыми. Кроме того, редко возникали мукозиты, гипербилирубинемия, головная боль, но их проявления были незначительными и не были связаны с дозами и режимами лечения. Для дальнейшего применения была рекомендована доза Тарцевы 150 мг ежедневно. Далее предпринимались попытки создания лекарственных комбинаций с таргетными препаратами. Имеются предварительные результаты исследований I фазы, в которых Тарцева применялась в комбинации с доцетакселом, паклитакселом/карбоплатином, гемцитабином/цисплатином, Кселодой/доцетакселом, Кселодой/оксалиплатином и режимом FOLFOX4. Комбинация Тарцевы и доцетаксела показала противоопухолевую активность у больных с солидными опухолями, ранее получавшими химиотерапию. Во всех этих исследованиях не было выявлено существенного фармакокинетического взаимодействия между препаратами, переносимость была удовлетворительной. В исследованиях II фазы Тарцева продемонстрировала противоопухолевую активность при НМРЛ и других солидных опухолях во второй и третьей линии. Причем объективные эффекты, стабилизация, а также выживаемость больных, зарегистрированные во всех исследованиях, оказались сопоставимы с результатами применения некоторых цитостатических препаратов в монорежиме. Тарцева хорошо переносилась, 3 и 4 степень токсичности при назначении препарата в дозе 150 мг в день наблюдалась только у 6% пациентов. Была выявлена корреляция между частотой, степенью выраженности кожных проявлений и непосредственной эффективностью лечения и выживаемостью. Результаты второй линии лечения доцетакселом, пеметрекседом и Тарцевой при НМРЛ оказались сходными (табл. 1). В двух крупных плацебо–контролируемых исследованиях III фазы Тарцеву изучали в комбинации со стандартной платиносодержащей химиотерапией при ранее нелеченном НМРЛ IIIВ – IV стадии. В исследовании TRIBUTE (CШA) Тарцеву применяли в комбинации с карбоплатином и паклитакселом. В другом исследовании (TALENT) Тарцеву назначали в комбинации с цисплатином и гемцитабином. При этом не показано преимущества по общей эффективности, выживаемости, времени до прогрессирования по сравнению с одной стандартной химиотерапией. Статистически значимое улучшение выживаемости было получено в исследовании BR.21 при использовании Тарцевы в монорежиме при НМРЛ IIIВ–IV стадии. В исследование включали больных, получавших ранее одну или две линии стандартной химиотерапии, которых рандомизировали на две группы. В первой группе проводили лечение Тарцевой в дозе 150 мг ежедневно, во второй группе больные получали плацебо. Всего в исследование вошел 731 больной. Это исследование показало достоверное, клинически значимое увеличение выживаемости в группе больных, лечившихся Тарцевой, по сравнению с плацебо (средняя общая выживаемость была 6,67 и 4,7 месяца соответственно). Данные приведены в таблице 3. В группе пациентов, получавших Тарцеву, отмечалось значительное улучшение общего состояния больных, связанное с уменьшением кашля, одышки, боли. Кроме того, в этой группе были зарегистрированы 4 полные регрессии опухоли и 34 частичные регрессии. Также было показано, что эффективность Тарцевы была выше у больных с наличием мутаций EGFR, с увеличением содержания белка EGFR и/или увеличением числа копий в геноме гена EGFR. Данные различия были значимы при увеличении числа копий гена, определяемых методом FISH. Кроме того, мутации EGFR явились прогностическим фактором лучшей выживаемости, независимо от лечения. У пациентов, лечившихся Тарцевой, были зарегистрированы разнообразные дерматологические проявления [6]. В исследованиях II фазы сообщалось о возникновении сыпи приблизительно у 70–80% пациентов, получавших Тарцеву в качестве монотерапии. Сходная частота возникновения сыпи была при комбинации Тарцевы с химиопрепаратами, такими как гемцитабин, паклитаксел, цисплатин, карбоплатин. Морфологические проявления сыпи включали: угри, угреподобный дерматит, эксфолиативный дерматит, экзему, эритему, покраснение век, экзантему, фолликулит, пятнистую сыпь, пустулезную сыпь, чешуйчатую сыпь, пузырьковую сыпь, себорейный дерматит, десквамацию кожи. У большинства пациентов сыпь была от легкой до умеренной и хорошо переносилась. В большинстве случаев не требовалось снижения дозы или прекращения приема препарата. Патогенез сыпи может быть связан с механизмом действия Тарцевы. Для лечения сыпи использовали антигистаминные препараты, кортикостероиды, пероральные антибиотики и препараты для местного применения. На основании данных исследования BR.21 в США 18 ноября 2004 года Тарцева была одобрена и разрешена к применению в качестве монотерапии у больных НМРЛ IIIВ–IV стадии, резистентных к стандартной химиотерапии I–II линии. Весьма интересным подходом явилась комбинация Тарцевы с бевацизумабом. Сочетание анти–HER1/EGFR и анти–VEGF терапии обосновано следующими факторами [3]: • данные рецепторы экспрессированы на большинстве клеток солидных опухолей, • VEGF участвует в формировании резистентности к анти–HER1/EGFR терапии, • данная комбинация имеет аддитивное действие при экспериментальном исследовании на ксенографтных моделях опухолей человека. Проведено клиническое исследование эффективности комбинации Тарцевы с бевацизумабом. Исследование I/II фазы по оценке моноклонального антитела к VEGF бевацизумаба и Тарцевы у больных с рецидивирующим НМРЛ показало частичный эффект в 20% случаев, стабилизацию – у 65% больных, что обеспечило контроль опухолевого процесса в 85% случаев, при этом медиана выживаемости составила 7 месяцев, а однолетняя выживаемость без прогрессирования – 38%. Из побочных эффектов наиболее часто отмечались: сыпь – 85%, диарея – 65%, гематурия – 32% и инфекционные осложнения – 29%, в большинстве случаев 1–2 степени выраженности. Это достаточно многообещающие результаты, даже несмотря на небольшое количество пациентов в исследовании (n=40). Планируется исследование III фазы по применению Тарцевы в комбинации с бевацизумабом либо без него у больных рефрактерным НМРЛ. Кроме результатов исследования BR.21, эффективность Тарцевы в монорежиме в виде подтвержденных полных или частичных эффектов была отмечена у больных раком молочной железы, яичников, головы и шеи, некоторых опухолях ЦНС. В настоящее время в Канаде проводится исследование по изучению Тарцевы при раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином. Получены многообещающие предварительные результаты по улучшению выживаемости и хорошей переносимости. Окончательные данные будут опубликованы. Таким образом, результаты исследований III фазы подтвердили хорошую переносимость и минимальную токсичность Тарцевы. Сыпь и диарея являются наиболее частыми побочными эффектами, но обычно они бывают выражены слабо или умеренно. При применении Тарцевы отмечено значительное улучшение качества жизни пациентов при сравнении со стандартными режимами химиотерапии, как по показателям физического и функционального состояния, так и по продлению периода до начала ухудшения клинической симптоматики. Данные приведены в таблице 4. Тарцева в монорежиме (150 мг ежедневно) и в комбинации с другими таргетными препаратами открывает новые возможности в лечении больных с местнораспространенным и метастатическим НМРЛ, резистентным к стандартной химиотерапии I–II линии. Активное изучение Тарцевы в различных направлениях продолжается.
Литература 1. Hanna N et al J Clin Oncol 2004;22:1589–1597 2. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 3. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2005;23:2544–55 4. Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103 5. Fossella F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62 6. P?rez–Soler R, et al. Lung Cancer 2003;41(Suppl. 2): S246 (Abs. P–611) 7. Wood ER, et al. Cancer Res 2004;64:6652–59 8. Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16 Pt I): 625s (Abs. 7018); 9. OSI and Roche data on file
Взаимодействие
Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов (CYP3A4, CYP1A2, CYP1A1), а также препаратами, которые метаболизируются посредством этих ферментов.
Ингибиторы CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма CYP3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Cmax на 69%. Ципрофлоксацин (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и Cmax Тарцевы на 39 и 17% соответственно. Необходимо проявлять осторожность при применении Тарцевы в сочетании с ингибиторами CYP3А4 или CYP3А4/CYP1A2. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу Тарцевы.
Индукторы CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием CYP3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69%. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и Тарцевы медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57,5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. При возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYP3А4.
В случае необходимости одновременного приема потенциальных индукторов CYP3А4, таких как рифампицин, необходимо увеличить дозу Тарцевы до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости через 2 недели можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности. Применение более высоких доз не изучалось.
Предшественники субстратов CYP3A4. Предшествующая терапия или одновременный прием Тарцевы не нарушает клиренс предшественников субстратов CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние Тарцевы на клиренс других субстратов CYP3A4 маловероятно. Биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием на активность CYP3A4.
Омепразол. Растворимость эрлотиниба зависит от рН. При повышении рН растворимость эрлотиниба снижается. При одновременном приеме Тарцевы и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и Cmax Тарцевы снижаются на 46 и 61% соответственно. Тmax и Т1/2 не изменяются. Таким образом, препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы Тарцевы при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции.
Варфарин, другие производные кумарина. Отмечены повышение МНО и кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным введением варфарина. У больных, принимающих варфарин или другие производные кумарина, необходимо регулярно контролировать ПВ или МНО.
Гемцитабин. Взаимодействие не выявлено.
Курение. Следует рекомендовать отказ от курения, поскольку курение, индуцируя ферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60%.
Таблетки пероральные Тарцева (Tarceva)
Инструкция по медицинскому применению препарата
Описание фармакологического действия
Эрлотиниб — мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа/EGFR = рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.
Показания к применению
— местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии; — первая линия терапии местно-распространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.
Форма выпуска
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 100 мг; блістер 10, пачка картонна 3; таблетки, вкриті плівковою оболонкою 150 мг; блістер 10, пачка картонна 3; таблетки, вкриті плівковою оболонкою 25 мг; блістер 10, пачка картонна 3; Склад Таблетки, вкриті оболонкою 1 табл. ерлотиніб 25 мг у вигляді ерлотинібу гідрохлориду 27,32 мг ерлотиніб 100 мг у вигляді ерлотинібу гідрохлориду 109,29 мг ерлотиніб 150 мг у вигляді ерлотинібу гідрохлориду 163,93 мг допоміжні речовини: лактози моногідрат; МКЦ; натрію крохмальгліколат; натріюлаурилсульфат; магнію стеарат оболонка: Опадрай білий (Y-5-7068) (гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171)) в блістері 10 шт.; в пачці картонній 3 блістери.
Фармакодинамика
Ерлотиніб — потужний інгібітор тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту HER1 / EGFR (HER1 = рецептор епідермального фактора росту людини 1 типу / EGFR = рецептор епідермального фактора росту). Тирозинкіназа відповідає за процес внутрішньоклітинного фосфорилювання HER1 / EGFR. Експресія HER1 / EGFR спостерігається на поверхні як нормальних, так і ракових клітин. Інгібування фосфотірозіна EGFR зупиняє ріст ліній пухлинних клітин та / або призводить до їх загибелі.
Фармакокинетика
Всмоктування Ерлотиніб добре всмоктується після прийому всередину. Час досягнення Tmax в плазмі — 4 год. Біодоступність ерлотинібу — 59%, прийом їжі може збільшувати його біодоступність. Розподіл Cmax в плазмі — 1,995 нг / мл. Рівноважна концентрація досягається на 7-8-й день. Перед прийомом наступної дози середня Cmin ерлотинібу в плазмі — 1,238 нг / мл. AUC в міждозового інтервалу при досягненні стабільного рівня концентрації — 41,3 мкг · год / мл. Уявний об’єм розподілу 232 л з розподілом у тканину пухлини. У зразках пухлинної тканини (рак легені, рак гортані) на 9-й день лікування середня концентрація ерлотинібу дорівнює 1,185 нг / г, що становить 63% від Cmax в плазмі в рівноважному стані. Концентрація основних активних метаболітів в тканини пухлини 160 нг / г, що відповідає 113% Cmax в плазмі в рівноважному стані. Сmax в тканини становить близько 73% концентрації препарату в плазмі, Tmax в тканини — 1 год. Зв’язування з білками плазми (альбумін і альфа-1 кислий глікопротеїн) — 95%. Метаболізм Ерлотиніб метаболізується печінковими ферментами системи цитохрому Р450, головним чином, за участю ферменту CYP3А4, і в меншій мірі, — CYP1А2. Позапечінкові метаболізм за допомогою ізоформи CYP3А4 в кишечнику, ізоформи CYP1А1 в легких, ізоформи CYP1В1 в тканини пухлини забезпечує метаболічний кліренс ерлотинібу. In vitro 80-95% ерлотинібу метаболізується за участю CYP3А4. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилування одного з бічних або обох ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окислення ацетиленової частини молекули з наступним гідролізом до арилкарбонової кислоти; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової частини молекули. Основні метаболіти утворюються в результаті О-деметилювання однієї з бічних ланцюгів і мають активність, порівнянної з ерлотинібом. Вони присутні в плазмі в концентраціях, які становлять Виведення Середній кліренс — 4,47 л / год. Не виявлено зв’язку між кліренсом, віком, масою тіла, статтю і расою хворого. Середній T1 / 2 — 36,2 год. Метаболіти і слідові кількості ерлотинібу виводяться переважно з каловими масами (> 90%), нирками виводиться лише незначна частина введеної дози. Зниження кліренсу ерлотинібу відмічено при підвищенні концентрації загального білірубіну і альфа-1 кислого глікопротеїну, a його підвищення — у курців. Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів Спеціальні дослідження у дітей і літніх пацієнтів не проводилися. Порушення функції печінки Ерлотиніб в основному виводиться c жовчю. Експозиція ерлотинібу однакова у пацієнтів із середнім ступенем порушення печінкової функції (7-9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) і у пацієнтів без порушення функції печінки, в т.ч. і у пацієнтів з первинним осередком пухлини в печінці або з метастазами в печінку. Порушення функції нирок Ерлотиніб і його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях — менше 9% одноразової дози. Клінічні дослідження у хворих з порушенням функції нирок не проводилися. Куріння збільшує кліренс і знижує експозицію ерлотинібу, можливо, завдяки індукуванню ізоформи CYP1A1 в легких і CYP1A2 в печінці. AUC0-infinity у курців становить 1/3 від AUC0-infinity у некурящих / колишніх курців. У пацієнтів, що палять з недрібноклітинним раком легенів Cmin складає 0,65 мкг / мл, що в 2 рази нижче, ніж у некурящих / колишніх курців (1,28 мкг / мл). При цьому здається кліренс ерлотинібу збільшується на 24%. При збільшенні дози ерлотинібу від 150 до 300 мг (максимально переносима доза) фармакокінетичний аналіз в рівноважному стані показав дозозалежне збільшення експозиції препарату. Cmin ерлотинібу в дозі 300 мг у курців становить 1,22 мкг / мл.
Противопоказания к применению
— виражена гіперчутливість до ерлотинібу або будь-якого компонента препарату; — вагітність і годування груддю. З обережністю: — порушення функції печінки; — вік до 18 років.
Побочные действия
Побічні дії розподілялися по частоті наступним чином: дуже часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, Монотерапія при недрібноклітинному раку легкого Найбільш часті побічні ефекти незалежно від зв’язку з препаратом: висип (75%) і діарея (54%), більшість з яких 1-й і 2-го ступеня тяжкості і не вимагають медичного втручання. Висип і діарея 3-4-го ступеня тяжкості спостерігалися у 9 і 6% хворих на недрібноклітинний рак легенів, кожне з цих явищ зажадало припинення терапії у 1% хворих і корекції дози ерлотинібу у 6 і 1% хворих відповідно. Середній період часу до виникнення висипу — 8 днів, до початку діареї — 12 днів. Найбільш часто зустрічаються побічні дії: З боку шлунково-кишкового тракту: анорексія, діарея, нудота, блювання, стоматит, болі в животі. З боку органів зору: кон’юнктивіт, сухий кератокон’юнктивіт. З боку дихальної системи: кашель, задишка. З боку шкіри та її придатків: висипання, сухість шкіри, свербіж. Інші: підвищена стомлюваність, важкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія, сепсис, флегмона). У комбінації з гемцитабіном при раку підшлункової залози Найбільш часті побічні ефекти при терапії Тарцева в дозі 100 мг в комбінації з гемцитабином, незалежно від зв’язку з препаратом: підвищена стомлюваність, висип і діарея. Висип і діарея 3-4-го ступеня тяжкості спостерігалися у 5% хворих, кожне з цих явищ зажадало припинення терапії у 1% хворих і корекції дози ерлотинібу у 2% хворих. Середній період часу до виникнення висипу — 10 днів, до початку діареї — 15 днів. При комбінації Тарцеви в дозі 150 мг і гемцитабина зростала частота розвитку клас-специфічних небажаних реакцій, включаючи висип, а корекція дози або припинення терапії були потрібні частіше. Найбільш часто зустрічаються побічні дії: З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, стоматит, диспепсія, метеоризм. З боку дихальної системи: кашель. З боку нервової системи і психіки: головний біль, невропатія, депресія. З боку шкіри та її придатків: висипання, алопеція. Інші: пропасниця, підвищена стомлюваність, озноб, тяжкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія, сепсис, флегмона), зниження маси тіла. Побічні дії у хворих, які отримували Тарцеву 150 мг у вигляді монотерапії і Тарцеву 100 або 150 мг в комбінації з гемцитабином: дуже часто зустрічаються побічні дії представлені вище (див. «Побічні дії при монотерапії недрібноклітинного раку легенів і при раку підшлункової залози в комбінації з гемцитабином »). З боку шлунково-кишкового тракту: часто — шлунково-кишкові кровотечі, деякі з яких були пов’язані з одночасним застосуванням варфарину або НПЗЗ. З боку печінки: іноді (дуже часто при раку підшлункової залози) — порушення функції печінки (включаючи підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну), в основному минущі, легкого або помірного ступеня тяжкості або пов’язані з метастазами в печінку; рідко — гепатит, печінкова недостатність (в т.ч. з фатальним результатом), сприятливими факторами якої були захворювання печінки в анамнезі або супутня гепатотоксичністю терапія. З боку органів зору: часто — кератит, кон’юнктивіт (зустрічається при раку підшлункової залози); дуже рідко — виразка рогівки (як ускладнення слизисто-шкірного запалення). З боку дихальної системи: не часто (при терапії недрібноклітинного раку легенів і інших поширених сóлідних пухлин) — симптоми, подібні інтерстиціальним захворюванням легень (ІЗЛ-подібні симптоми), включаючи випадки з фатальним результатом. З боку шкіри та її придатків: часто — сухість шкіри (при раку підшлункової залози), алопеція (при недрібноклітинному раку легкого). Також спостерігаються несерйозні зміни волосся і нігтів: часто — пароніхій; нечасто — гірсутизм, зміни вій / брів, ламкість і розшарування нігтів. Інші: часто — носова кровотеча; рідко — дегідратація, гіпокаліємія і ниркова недостатність (в т.ч. з фатальним результатом). Постмаркетингове спостереження Нечасто спостерігаються серйозні зміни волосся і нігтів, такі як гірсутизм, зміни вій / брів, пароніхій, ламкість і розшарування нігтів.
Способ применения и дозы
Всередину, 1 раз на добу, не менше ніж за годину або через дві години після прийому їжі. Недрібноклітинний рак легені За 150 мг щодня, тривало. Рак підшлункової залози За 100 мг щодня, тривало, в комбінації з гемцитабином. При появі ознак прогресування захворювання терапію Тарцева слід припинити. Особливі вказівки щодо дозування При супутньої терапії субстратами або модуляторами CYP3А4 може знадобитися зміна дози Тарцеви. При необхідності корекції, дозу рекомендується зменшувати поступово на 50 мг. Порушення функції печінки Ерлотиніб виводиться шляхом печінкового метаболізму і біліарної екскреції. Незважаючи на те що експозиція ерлотинібу була однаковою у пацієнтів із середнім ступенем порушення печінкової функції (7-9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) і у пацієнтів без порушення функції печінки, необхідно проявляти обережність при призначенні Тарцеви хворим з порушенням функції печінки. При розвитку тяжких небажаних реакцій слід розглянути питання про зниження дози або перерві терапії Тарцева. Безпека і ефективність у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалися. Порушення функції нирок Безпека і ефективність у хворих з порушенням функції нирок не вивчалися. Дитячий вік Безпека і ефективність Тарцеви у хворих у віці до 18 років не вивчалися. Куріння знижує експозицію ерлотинібу на 50-60%. Максимально переносима доза Тарцеви у пацієнтів, що палять з недрібноклітинний рак легені становить 300 мг. Віддалені результати по ефективності і безпеки при застосуванні доз, вищих за рекомендовані, на початку лікування у пацієнтів, які продовжують куріння, не встановлені.
Передозировка
Одноразові дози ерлотинібу всередину до 1000 мг здоровими добровольцями і до 1600 мг 1 раз на тиждень пацієнтами з онкологічними захворюваннями переносяться добре. Однак повторний прийом ерлотинібу 2 рази в день в дозі 200 мг вже через кілька днів переноситься погано. Симптоми: при прийомі ерлотинібу в дозі, вище рекомендованої, можуть спостерігатися тяжкі небажані явища: діарея, шкірні висипання і можливе підвищення рівня печінкових трансаміназ. Лікування: симптоматична терапія, лікування Тарцева припиняють.
Взаимодействия с другими препаратами
Можливо взаємодія при застосуванні ерлотинібу в комбінації з інгібіторами або індукторами ферментів (CYP3A4, CYP1A2, CYP1A1), а також препаратами, які метаболізуються за допомогою цих ферментів. Інгібітори CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію в плазмі. Інгібування метаболізму CYP3А4 під дією кетоконазолу (200 мг всередину 2 рази на добу протягом 5 днів) призводить до збільшення AUC ерлотинібу на 86% і Cmax на 69%. Ципрофлоксацин (інгібітор CYP3A4 і CYP1A2) збільшує AUC і Cmax Тарцеви на 39 і 17% відповідно. Необхідно виявляти обережність при застосуванні Тарцеви в поєднанні з інгібіторами CYP3А4 або CYP3А4 / CYP1A2. У разі розвитку токсичності необхідно знизити дозу Тарцеви. Індуктори CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію в плазмі. Індукція метаболізму за участю CYP3А4 при одночасному прийомі рифампіцину (600 мг всередину 4 рази на добу протягом 7 днів) призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу в дозі 150 мг на 69%. Після попереднього лікування рифампіцином, а також при одночасному прийомі рифампіцину і Тарцеви медіана AUC ерлотинібу в дозі 450 мг становить 57,5% від AUC ерлотинібу в дозі 150 мг без попередньої терапії рифампіцином. При можливості необхідно передбачити альтернативний метод лікування без індукції активності CYP3А4. У разі необхідності одночасного прийому потенційних індукторів CYP3А4, таких як рифампіцин, необхідно збільшити дозу Тарцеви до 300 мг під ретельним контролем профілю безпеки. При гарній переносимості через 2 тижні можна розглянути питання про збільшення дози препарату до 450 мг, продовжуючи ретельно контролювати профіль безпеки. Застосування більш високих доз не вивчалось. Попередники субстратів CYP3A4. Попередня терапія або одночасний прийом Тарцеви не порушує кліренс попередників субстратів CYP3A4, таких як мідазолам і еритроміцин. Таким чином, значний вплив Тарцеви на кліренс інших субстратів CYP3A4 малоймовірно. Біодоступність мідазоламу при пероральному прийомі знижується на 24%, що не пов’язане з впливом на активність CYP3A4. Омепразол Розчинність ерлотинібу залежить від рН. При підвищенні рН розчинність ерлотинібу знижується. При одночасному прийомі Тарцеви і омепразолу, інгібітора протонної помпи, AUC і Cmax Тарцеви знижуються на 46 і 61% відповідно. Тmax і Т1 / 2 не змінюються. Таким чином, препарати, що змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози Тарцеви при одночасному прийомі з подібними препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Варфарин, інші похідні кумарину. Відзначено підвищення МНО і кровотечі, включаючи шлунково-кишкові кровотечі, деякі з яких були пов’язані з одночасним введенням варфарину. У хворих, які приймають варфарин або інші похідні кумарину, необхідно регулярно контролювати ПВ або МНО. Гемцитабін Взаємодія не виявлено. Куріння Слід рекомендувати відмову від куріння, оскільки куріння, индуцируя ферменти CYP1A1 і CYP1A2, знижує експозицію ерлотинібу на 50-60%. Передозування Одноразові дози ерлотинібу всередину до 1000 мг здоровими добровольцями і до 1600 мг 1 раз на тиждень пацієнтами з онкологічними захворюваннями переносяться добре. Однак повторний прийом ерлотинібу 2 рази в день в дозі 200 мг вже через кілька днів переноситься погано. Симптоми: при прийомі ерлотинібу в дозі, вище рекомендованої, можуть спостерігатися тяжкі небажані явища: діарея, шкірні висипання і можливе підвищення рівня печінкових трансаміназ. Лікування: симптоматична терапія, лікування Тарцева припиняють.
Особые указания при приеме
Інтерстиціальне захворювання легенів (ІЗЛ). У хворих на недрібноклітинний рак легені, рак підшлункової залози або іншими поширеними сóліднимі пухлинами, які отримували Тарцеву, ІЗЛ-подібні симптоми, в т.ч. з фатальним результатом, діагностували нечасто. У пацієнтів з недрібноклітинний рак легені, які отримували плацебо або Тарцеву, частота серйозних ІЗЛ-подібних симптомів становила 0,8% у кожній групі. Частота випадків ІЗЛ-подібних симптомів у хворих з раком підшлункової залози, які отримували Тарцеву і гемцитабін, склала 2,5% в порівнянні з 0,4% в групі, які отримували гемцитабін і плацебо. Загальна частота випадків ІЗЛ-подібних симптомів у хворих, які отримували Тарцеву, включно із застосуванням в комбінації з хіміотерапією, становить 0,6%. Пневмонія, інтерстиціальна пневмонія, променевої пневмоніт, алергічний інтерстиціальний пневмоніт, інтерстиціальний захворювання легенів, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром, інфільтрація легенів і альвеоліт є найбільш частими діагнозами у хворих з ІЗЛ-подібними симптомів. Перераховані явища виникали в період від кількох днів до кількох місяців після початку терапії Тарцева. Більшість випадків було пов’язано з прийомом супутньої або раніше проведеної хіміо-, променевої терапії, паренхіматозних захворюванням легенів в анамнезі, метастатичними враженнями легень або інфекцією. При розвитку нових та / або прогресуванні легеневих симптомів (задишка, кашель і гарячка) приймання Тарцеви необхідно тимчасово припинити до з’ясування причини. У разі підтвердження діагнозу ІЗЛ необхідно відмінити Тарцеву і провести необхідне лікування. Діарея, дегідратація, електролітні порушення та ниркова недостатність. При виникненні тяжкої чи помірної діареї необхідно призначити лоперамід. У деяких випадках може знадобитися зниження дози Тарцеви. При важкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блювоті із зневодненням терапія Тарцева повинна бути перервана і проведена регидратация. В окремих випадках можливий розвиток гіпокаліємії і ниркової недостатності, в т.ч. з фатальним результатом. Деякі випадки ниркової недостатності були викликані важкою дегідратацією внаслідок діареї, блювоти і / або анорексії, інші — супутньої хіміотерапією. У найбільш важких або стійких випадках діареї або станах, що призводять до дегідратації, особливо у пацієнтів в групі ризику (похилий вік, супутня терапія або захворювання), Тарцеву тимчасово відміняють і проводять парентеральную регидратацию. У пацієнтів з високим ризиком дегідратації слід контролювати електроліти сироватки крові, включаючи калій, і функцію нирок. Гепатит, печінкова недостатність, включаючи випадки з фатальним результатом, рідко виникали під час прийому Тарцеви. У пацієнтів з супутніми захворюваннями печінки або одержують гепатотоксичні лікарські препарати рекомендується контролювати функцію печінки. При розвитку тяжкого ураження печінки прийом Тарцеви припиняють. Під час лікування Тарцева і, як мінімум, протягом 2 тижнів після його закінчення слід застосовувати надійні методи контрацепції. Не рекомендується прийом Тарцеви пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція. Вплив на здатність керувати автомобілем та роботу з механізмами Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися. Однак ерлотиніб не впливає на здатність до концентрації уваги.
Условия хранения
При температурі не вище 30 ° C.
Срок годности
36 мес.
Принадлежность к ATX-классификации:
L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
L01 Противоопухолевые препараты
L01X Другие противоопухолевые препараты
L01XX Прочие противоопухолевые препараты
L01XX34 Erlotinib
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, не менее чем за час или через два часа после приема пищи.
Немелкоклеточный рак легкого
По 150 мг ежедневно, длительно.
Рак поджелудочной железы
По 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Тарцевой следует прекратить.
Особые указания по дозированию
При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами CYP3А4 может потребоваться изменение дозы Тарцевы.
При необходимости коррекции, дозу рекомендуется уменьшать постепенно на 50 мг.
Нарушение функции печени. Эрлотиниб выводится путем печеночного метаболизма и билиарной экскреции. Несмотря на то что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении Тарцевы больным с нарушением функции печени.
При развитии тяжелых нежелательных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии Тарцевой. Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучались.
Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек не изучались.
Детский возраст. Безопасность и эффективность Тарцевы у больных в возрасте до 18 лет не изучались.
Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60%. Максимально переносимая доза Тарцевы у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг.
Отдаленные результаты по эффективности и безопасности при применении доз, выше рекомендованных, в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.
Похожие по действию препараты:
- Методжект (Metoject) Раствор для инъекций
- Вартек (Wartec) Крем для наружного применения
- Летрозол (Letrozole) Таблетки пероральные
- Медроксипрогестерона ацетат (Medroxyprogesterone acetate) Субстанция-порошок
- Имуран (Imuran) Таблетки пероральные
- Золадекс (Zoladex) Капсула
- Паклитаксел (Paclitaxel) Субстанция-порошок
- Ломустин (Lomustine) Таблетки пероральные
- Вотриент (Votrient) Таблетки пероральные
- Циклофосфан (Cyclophosphan) Субстанция-порошок
** Справочник лекарств предназначен исключительно для ознакомительных целей. Для получения более полной информации просим Вас обращаться к аннотации производителя. Не занимайтесь самолечением; перед началом применения препарата Тарцева Вы должны обратиться к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации. Любая информация на сайте не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.
Вас интересует препарат Тарцева? Вы хотите узнать более детальную информацию или же Вам необходим осмотр врача? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Eurolab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, проконсультируют, окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом. Клиника Eurolab открыта для Вас круглосуточно.
** Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описание препарата Тарцева приведено для ознакомления и не предназначено для назначения лечения без участия врача. Пациентам необходима консультация специалиста!
Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и медикаменты, их описания и инструкции по применению, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, цены и отзывы о лекарственных препаратах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам, мы обязательно постараемся Вам помочь.
Передозировка
Однократные дозы эрлотиниба внутрь до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносятся хорошо. Однако повторный прием эрлотиниба 2 раза в день в дозе 200 мг уже через несколько дней переносится плохо.
Симптомы: при приеме эрлотиниба в дозе, выше рекомендованной, могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления: диарея, кожные высыпания и возможно повышение уровня печеночных трансаминаз.
Лечение: симптоматическая терапия, лечение Тарцевой приостанавливают.
Тарцева (Tarceva) Эрлотиниб (Erlotinib)
Виды опухолей » Лекарственные средства этой группы »
Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинтирозинкиназы.
Фармакологическое действие: Мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, отвечающей за процесс внутриклеточного фосфорилирования эпидермального фактора роста, экспрессия которого наблюдается на поверхности как нормальных, так и опухолевых клеток. Ингибирование фосфотирозина рецепторов эпидермального фактора тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.
Фармакокинетика: Хорошо всасывается после приема внутрь. TCmax — 4 ч. Биодоступность — 59%, прием пищи повышает биодоступность. Cmax в плазме — 1.995 нг/мл. TCss — 7-8 дней. Перед приёмом следующей дозы Cmin — 1.238 нг/мл. AUC в междозовом интервале при достижении Css — 41.3 мкг х ч/мл. Объём распределения — 232 л (с распределением в ткань опухоли). В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9 день лечения концентрация эрлотиниба — 1.185 нг/г, что составляет 63% от Сmax в плазме при достижении Css . Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% Cmax в плазме при достижении Css. Сmax в опухолевых тканях — около 73% от концентрации препарата в плазме, TСmax в ткани — 1 ч. Связь с белками (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин) — 95%. Метаболизируется в печени при участии фермента CYP3A4 (in vitro 80-95%), в меньшей степени CYP1A2 и лёгочной изоформы CYP1A1. Метаболизм происходит тремя путями: О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты (менее 10% концентрации эрлотиниба) образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом; их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба. Клиренс — 4.47 л/ч. Т1/2 – 36.2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с каловыми массами (более 90%), незначительное количество (менее 9% однократной дозы) — почками. При повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина отмечается снижение клиренса эрлотиниба, повышение — у курильщиков.
Показания: Местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого после неэффективности применения одной или более схем химиотерапии. Первая линия терапии местнораспространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы (в комбинации с гемцитабином).
Противопоказания: Гиперчувствительность, беременность, период лактации.C осторожностью. Печеночная недостаточность, возраст до 18 лет.
Режим дозирования: Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после приёма пищи, 1 раз в сутки. Немелкоклеточный рак легкого: по 150 мг ежедневно, длительно. Рак поджелудочной железы: по 100 мг ежедневно, длительно в комбинации с гемцитабином. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию прекращают. При необходимости дозу снижают постепенно на 50 мг.
Побочные эффекты:
Наиболее часто (независимо от причинной связи с препаратом): сыпь (69-75%) и диарея (48-54%), в основном 1 и 2 ст. тяжести и не требуют вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 ст. тяжести (9% и 6% соответственно у больных с немелколеточным раком легкого и 5% — у больных раком поджелудочной железы). Средний период времени до возникновения сыпи 8-10 дней, до начала диареи — 12-15 дней. Частота развития побочных действий при монотерапии и в комбинации с гемцитабином: очень часто (более 10%); часто (более 1% и менее 10%); нечасто (более 0.001% и менее 1%); редко (более 0.0001 и менее 0.001%); очень редко (мене 0.0001%), включая отдельные случаи.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — анорексия, диарея, рвота, стоматит, диспепсия, абдоминальная боль, часто — желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых связаны с одновременным приемом варфарина или НПВП, нарушения функции печени (в т.ч. AЛT, ACT, билирубина), в основном, преходящие, легкой или умеренной ст. тяжести или связанные с метастазами в печень.
Со стороны органов чувств: очень часто — конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто — кератит (1 случай перехода в язву роговицы).
Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель, одышка, часто — носовое кровотечение; нечасто — интерстициальные заболевания лёгких (интерстициальная пневмония, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация лёгких, в т.ч. с летальным исходом).
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, невропатия, депрессия.
Со стороны кожных покровов: очень часто — сыпь, алопеция, сухость кожи, зуд.
Прочие: очень часто — лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (пневмония, сепсис) в т.ч. с нейтропенией, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, снижение массы тела.
Передозировка:
Симптомы: диарея, кожная сыпь, повышение активности «печеночных» трансаминаз.
Лечение: симптоматическая терапия.
Особые указания: Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ), в т.ч. летальным исходом редко диагностировалось у больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или др. солидными опухолями, получавших препарат. Общая частота случаев ИЗЛ у больных, включая применение в комбинации с химиотерапией — 0.6%. Большинство случаев ИЗЛ было связано с приемом сопутствующей или ранее проводимой химио-, лучевой терапии, паренхиматозным заболеванием лёгких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием препарата необходимо прервать до установления причины. В случае развития ИЗЛ необходимо отменить препарат и провести соответствующее лечение. При возникновении тяжелой или умеренной диареи возможно назначение лоперамида. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы эрлотиниба. При тяжёлой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с дегидратацией препарат временно отменяют и проводят регидратацию. Во время лечения и, как минимум, в течение 2-х недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.
Взаимодействие: Может потребоваться коррекция дозы индукторов или ингибиторов фермента CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол) снижают метаболизм эрлотиниба и повышают его концентрацию в плазме: применение кетоконазола в дозе 200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней повышает AUC эрлотиниба на 86% и Сmax на 69%. Необходимо проявлять осторожность при применении эрлотиниба в сочетании с ингибиторами CYP3A4. В случае развития токсичности, необходимо снижение его дозы. Индукторы CYP3A4 (в т.ч. рифампицин) повышают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме: применение рифампицина в дозе 600 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней снижает AUC эрлотиниба на 69% (клиническое значение не установлено). Отмечено повышение Международного нормализованного отношения (МНО) и развитие кровотечений, включая желудочно-кишечные, некоторые из которых были связаны с одновременным приемом варфарина. При одновременном применении варфарина и др. производных кумарина необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или MHO.
Особые указания
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). У больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими распространенными сóлидными опухолями, получавших Тарцеву, ИЗЛ-подобные симптомы, в т.ч. с фатальным исходом, диагностировались нечасто. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или Тарцеву, частота серьезных ИЗЛ-подобных симптомов составляла 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных симптомов у больных с раком поджелудочной железы, получавших Тарцеву и гемцитабин, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ-подобных симптомов у больных, получавших Тарцеву, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляет 0,6%. Пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких и альвеолит являются наиболее частыми диагнозами у больных с ИЗЛ-подобными симтомами. Перечисленные явления возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии Тарцевой. Большинство случаев было связано с приемом сопутствующей или ранее проводимой химио-, лучевой терапии, паренхиматозным заболеванием легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить Тарцеву и провести необходимое лечение.
Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы Тарцевы. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием терапия Тарцевой должна быть прервана и проведена регидратация. В редких случаях возможно развитие гипокалиемии и почечной недостаточности, в т.ч. с фатальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие — сопутствующей химиотерапией. В наиболее тяжелых или устойчивых случаях диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (пожилой возраст, сопутствующая терапия или заболевания), Тарцеву временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.
Гепатит, печеночная недостаточность, включая случаи с фатальным исходом, редко возникали во время приема Тарцевы. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающих гепатотоксичные лекарственные препараты рекомендуется контролировать функцию печени. При развитии тяжелого поражения печени прием Тарцевы прекращают.
Во время лечения Тарцевой и, как минимум, в течение 2 нед после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.
Не рекомендуется прием Тарцевы пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания.
Побочные эффекты препарата Тарцева
Наиболее частыми побочными эффектами независимо от их причинной связи с приемом препарата являются кожная сыпь (75%) и диарея (54%), большинство — I–II степени и не требуют дополнительных терапевтических мер. Кожные высыпания и диарея III–IV степени тяжести наблюдались у 9 и 6% больных с немелкоклеточным раком легкого и у 5% больных с раком поджелудочной железы, которые получали Тарцеву, каждый из этих побочных эффектов требовал прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы — у 1–6% больных. Среднее время до возникновения высыпаний — 8 дней, до начала диареи — 12 дней. Побочные эффекты у больных, которые получали монотерапию препаратом в дозе 150 мг и Тарцеву в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были следующими. Со стороны ЖКТ: часто — анорексия, диарея, рвота, стоматит, диспепсия, боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП. Со стороны гепатобилиарной системы: часто — нарушение функции печени (включая повышение активности АлАТ, АсАТ, уровня билирубина в крови), которые в основном быстро проходят, легкой или умеренно выраженной степени тяжести или связанные с метастазами в печень. Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, кератит, единичные случаи язвы роговицы. Со стороны респираторной системы: часто — кашель, одышка, носовые кровотечения, в отдельных случаях — интерстициальное заболевание легких (интерстициальная пневмония, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрация легких, включая случаи с летальным исходом). Со стороны нервной системы и психической сферы: часто — головная боль, нейропатия, депрессия. Со стороны кожных покровов: часто — сыпь, алопеция, сухость кожи, зуд. Прочие: часто — лихорадка, повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, снижение массы тела); редко — паронихия, гирсутизм.
