Ципрофлоксацин таблетки, покрытые плёночной оболочкой 500 мг 10 шт. в Москве
Вследствие снижения активности процессов микросомального окисления в гепатоцитах повышает концентрацию и удлиняет период полувыведения теофиллина (и других ксантинов, например кофеина), пероральных гипогликемических лекарственных средств, непрямых антикоагулянтов, способствует снижению протромбинового индекса.
При сочетании с другими противомикробными лекарственными средствами (беталактамные антибиотики, аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол) обычно наблюдается синергизм; может успешно применяться в комбинации с азлоциллином и цефтазидимом при инфекциях, вызванных Pseudomonas spp.; с мезлоциллином, азлоциллином и др. бета-лактамными антибиотиками — при стрептококковых инфекциях; с изоксазолилпенициллинами и ванкомицином — при стафилококковых инфекциях; с метронидазолом и клиндамицином — при анаэробных инфекциях.
Усиливает нефротоксическое действие циклоспорина, отмечается увеличение сывороточного креатинина, у таких пациентов необходим контроль этого показателя 2 раза в неделю.
При одновременном приеме усиливает действие непрямых антикоагулянтов.
Пероральный прием совместно с железосодержащими лекарственными средствами, сукральфатом и антацидными лекарственными средствами, содержащими соли магния, кальция и алюминия, приводит к снижению всасывания ципрофлоксацина, поэтому его следует назначать за 1-2 ч до или через 4 ч после приема вышеуказанных лекарственных средств.
Нестероидные противовоспалительные препараты (исключая ацетилсалициловую кислоту) повышают риск развития судорог.
Фторхинолоны образуют хелатные соединения с ионами магния и алюминия буферной системы лекарственной формы диданозина, что резко снижает всасывание антибиотиков, поэтому ципрофлоксацин принимают за 2 часа до приема диданозина или через 2 часа после приема указанного препарата
Метоклопрамид ускоряет абсорбцию, что приводит к уменьшению времени достижения его максимальной концентрации.
Совместное применение урикозурических лекарственных средств приводит к замедлению выведения (до 50 %) и повышению плазменной концентрации ципрофлоксацина.
Повышает максимальную концентрацию в 7 раз (от 4 до 21 раза) и площадь под кривой «концентрация-время» в 10 раз (от 6 до 24 раз) тизанидина, что повышает риск выраженного снижения артериального давления и сонливости.
Опыт применения глазной мази, содержащей ципрофлоксацин, после микрохирургического вмешательства
В статье на основании данных литературы и собственного опыта проанализирована клиническая эффективность 0,3%-ной глазной мази ципрофлоксацина в комплексной терапии у пациентов с конъюнктивитами, блефаритами и кератитами. Показано, что ципрофлоксацин снижает частоту осложнений со стороны конъюнктивы и роговицы, стимулирует эпителизацию, ускоряет заживление, не вызывает болезненных ощущений и чувства жжения.
Введение
В начале ХХ в. значительная доля в структуре всех осложнений принадлежала воспалительным заболеваниям глаза после экстракции катаракты. Во второй половине ХХ в. после появления операционного микроскопа, качественного шовного материала и антибактериальных средств ситуация изменилась коренным образом и частота инфекционных осложнений снизилась в несколько раз. Однако переход к бесшовной факоэмульсификации, особенно с использованием роговичных разрезов, способствовал значительному росту воспалительных заболеваний переднего отрезка глаза в послеоперационном периоде [1, 2].
Вопросы профилактики и лечения инфекционных бактериальных воспалений переднего отрезка глаза (конъюнктивит, блефарит, кератит) после микрохирургических вмешательств остаются крайне актуальными [3]. Изучена эффективность современного офтальмологического препарата – глазной мази, содержащей ципрофлоксацин, для лечения данного вида патологий переднего отрезка глаза [4]. Как показали результаты исследований, эта глазная мазь – наиболее эффективный офтальмологический препарат по сравнению с традиционными методами лечения [5, 6].
Чтобы понять действие препарата, необходимо рассмотреть цепь иммунного ответа организма на действие бактериального агента.
Механизм иммунного ответа
При попадании инфекционно-воспалительного агента на передний отрезок глаза активируется воспалительный Т-клеточный иммунный ответ. Эта форма иммунного ответа предназначена для защиты от внутриклеточных патогенов, локализующихся в цитоплазматических гранулах – микрооганизмах, фагоцитированных клетками, но не разрушенных из-за недостатка адекватных эффекторных механизмов или их блокады патогенами.
Известно четыре этапа клеточного иммунного ответа воспалительного типа [7]:
- Презентация дендритными клетками антигена СD4+Т-лимфоцитам, приводящая к их активации.
- Развитие хелперных Т-лимфоцитов типа Тh1 (Т-хелперы).
- Презентация антигена макрофагами ранее сформировавшимся Т-хелперам (Th1-типа), их взаимная активация и выделение цитокинов.
- Активация цитолиза в фагосомах макрофагов.
За реализацию этой формы защиты отвечают Th1-клетки и макрофаги. Th1-клетки формируются на этапе запуска иммунного ответа и отвечают за специфическую составляющую реакции (распознавание антигена и направление реакции на его носитель). Макрофаги выступают эффекторными клетками.
Начальный этап реакции против внутриклеточных патогенов, локализованных в фаголизосомах, осуществляется следующим образом. Дендритные клетки, захватившие патоген или его фрагмент, презентируют антигенный пептид СD4+ Т-клеткам, которые активируются, пролиферируют и дифференцируются в хелперные Т-лимфоциты. Уже на этапе распознавания антигена происходит ориентация дифференцировки CD4+ Т-лимфоцитов в хелперы Th1-типа, которая затем поддерживается цитокинами, продуцируемыми дендритными клетками, – интерлейкином 12, интерфероном гамма (ИФН-гамма).
Этап активирующего взаимодействия Th1-клеток с макрофагами характерен для воспалительного иммунного ответа. Он состоит во взаимодействии специфических Th1-клеток с макрофагами, которые содержат на своей поверхности молекулы МНС (major histocompatibility complex – главный комплекс гистосовместимости) класса II, несущие пептидный фрагмент антигена. При взаимодействии формируется иммунный синапс. Генерируются активирующие сигналы, направленные как в Th1-клетку, так и в макрофаг. В Th1-лимфоцит сигналы поступают через молекулы TCR/CD4 и CD28. В результате этой повторной стимуляции Т-клетки (первая стимуляция вызвана презентацией антигена дендритной клеткой) повышается выработка цитокинов.
Стимуляция макрофага при взаимодействии с Th1-клеткой реализуется двумя механизмами. Один из них контактный. С ко-стимулирующей молекулой CD40 связывается ее лиганд CD154. CD40 спонтанно экспрессируется макрофагами, тогда как ее лиганд появляется на поверхности Th1-клеток вследствие активации при формировании иммунного синапса. Второй механизм активации опосредуется ИФН-гамма. При связывании этого цитокина с рецептором включается сигнальный путь, вовлекающий киназы Jakl и Jak2, транскрипционный фактор STAT1, а также дополнительные пути с участием МАР-киназного каскада. Результат активации макрофагов – экспрессия многочисленных генов, приводящая к повышению содержания на поверхности клетки молекул MHCI, особенно МНСII, сборке NADPH-оксидазы, активации ферментов окислительного метаболизма. Наиболее специфичное проявление ответа макрофагов на стимулирующее действие ИФН-гамма – экспрессия гена индуцибельной NO-синтазы. Именно NO и его производные, такие как пероксинитрит (OONO), вызывают гибель микобактерий и других внутриклеточных патогенов, сохранявшихся и даже размножавшихся в фагосомах. Все эффекты ИФН-гамма, в том числе способность индуцировать образование NO-синтазы, усиливаются фактором некроза опухоли альфа, продуцируемым как Th1-клетками, так и самими макрофагами. Эффективность действия цитокинов, вырабатываемых Th1-клетками, существенно повышается в силу сосредоточения их секреции в области контакта с макрофагами. Кроме того, уменьшаются активация посторонних клеток и их повреждение. Для обеспечения этой ориентированной секреции необходима поляризация клеток в ходе формирования иммунного синапса.
Таким образом, формируется единая функциональная система, которой принадлежит ключевая роль в реализации воспалительной формы клеточного иммунного ответа. Дефекты в любом звене этой системы приводят к развитию иммунодефицитов, сопровождаемых повышенной чувствительностью к микобактериям и другим патогенам, в ответ на которые вовлечены Th1-клетки и макрофаги [8].
Фторхинолоны
Фторхинолоны известны с 1990-х гг. Их эффективность в лечении и профилактике глазных инфекций клинически доказана. В результате различных модификаций были разработаны препараты широкого спектра действия, эффективные как против грамотрицательных, так и против грамположительных бактерий. Выделяют монофторированные (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин) и дифторированные (ломефлоксацин) фторхинолоны [5, 9].
Мишенью фторхинолонов служат бактериальные ферменты ДНК-гираза – тетрамер, состоящий из двух A и двух B полипептидных субъединиц, и топоизомераза IV – тетрамер, состоящий из двух C и двух E субъединиц. Они являются топоизомеразами 2-го типа. Эти ферменты отвечают за репликацию, генетическую рекомбинацию и восстановление ДНК, поэтому их блокирование приводит к нарушению деления, бактериостазу и быстрой гибели клеток. Фторхинолоны блокируют данные ферменты и тем самым нарушают воспроизводство бактериальной ДНК. Топоизомераза содержится в клетках как прокариотов (бактерий), так и эукариотов (млекопитающих), однако этот фермент у прокариотов и эукариотов различается по структуре и функциям. Так, ДНК-гираза является основным ферментом, отвечающим за подготовку к репликации ДНК в хромосоме бактерий. Такая функция ДНК-гиразы свойственна только бактериям. У млекопитающих подобный фермент – топоизомераза II не катализирует укладку ДНК и отличается низкой чувствительностью к фторхинолонам, чем и объясняется отсутствие токсических эффектов, связанных с нарушением биосинтеза ДНК.
У грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa
и
Escherichia coli
, первой мишенью является ДНК-гираза, второй – топоизомераза IV. У грамположительных, таких как
Staphylococcusaureus
и
Streptococcuspneumoniae
, первая мишень – топоизомераза IV, вторая – ДНК-гираза. Фторхинолоны не только убивают бактерии, но и ингибируют их рост в течение двух – шести часов после воздействия [9, 10]. Гибель бактерий как результат воздействия фторхинолонов напрямую зависит от концентрации препарата. Из этого следует, что высокие внутриклеточные концентрации и ингибирование ферментов-мишеней определяют высокую бактерицидную активность фторхинолонов.
Ципрофлоксацин как представитель фторхинолонового ряда обладает очень высокой растворимостью в воде при нейтральном уровне рН. Проникновение ципрофлоксацина в переднюю камеру глаза облегчается механизмом его активного транспорта. Это обеспечивает более высокую концентрацию ципрофлоксацина во влажной среде, что в сочетании с широким спектром действия дает стойкий антибактериальный эффект. Это очень важно при лечении и профилактике инфекционных бактериальных воспалений переднего отрезка глаза после микрохирургических вмешательств [11, 12].
Ципрофлоксацин действует бактерицидно на грамотрицательные организмы в период покоя и деления, на грамположительные микроорганизмы только в период деления [13]. К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии:
- энтеробактерии (Escherichia
coli
,
Salmonella
spp.,
Shigella
spp.,
Citrobacter
spp.,
Klebsiella
spp.,
Enterobacter
spp.,
Proteusmirabilis
,
Proteusvulgaris
); - другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus
spp.,
Pseudomonasaeruginosa
,
Moraxellacatarrhalis
,
Aeromonas
spp.,
Pasteurellamultocida
,
Plesiomonasshigelloides
,
Campylobacterjejuni
,
Neisseria
spp.); - некоторые внутриклеточные возбудители: Legionella
pneumophila
,
Brucella
spp.,
Chlamydiatrachomatis
,
Listeriamonocytogenes
,
Mycobacteriumtuberculosis
,
Mycobacteriumkansasii
,
Corynebacteriumdiphtheriae
; - грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus
spp. (
S. aureus
,
S. haemolyticus
,
S. hominis
,
S. saprophyticus
),
Streptococcus
spp. (
St. pyogenes
,
St. agalactiae
).
Д.Ю. Майчук выделяет основные группы рекомендуемых препаратов при лечении инфекционных поражений глазной поверхности, среди которых особое место занимают фторхинолоны [1, 2, 14].
Спектр действия и клиническая эффективность ципрофлоксацина (0,3%-ной глазной мази)
Первое место по частоте встречаемости в постоперационном периоде занимают основные клинические формы глазных инфекций переднего отрезка глаза: конъюнктивиты, кератиты и блефариты. Причин их возникновения много – но основная ослабление специфической иммунной реакции организма. Пациентов беспокоит слезотечение, резь в глазах, чувство жжения, светобоязнь, отек, резкое покраснение глаз. Это снижает качество жизни и значительно замедляет восстановление в послеоперационном периоде.
В последнее время многие офтальмологи отмечают рост числа устойчивых форм возбудителей глазных инфекций, поэтому правильно подобранный антимикробный препарат и его своевременное назначение служат залогом хорошего и быстрого результата.
Был проведен ряд исследований, подтверждающих клиническую эффективность ципрофлоксацина гидрохлорида [14–16] в лечении и профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний переднего отрезка глаз после микрохирургических вмешательств.
В исследовании, проведенном Э.А. Абдулаевой, А.Н. Амировым, Ф.Р. Сайфуллиным (Казанская государственная медицинская академия), участвовали 60 пациентов (76 глаз) в возрасте от 18 до 56 лет. Участники исследования были разделены на три группы: в первую вошли 16 пациентов (32 глаза) с блефароконъюнктивитом, во вторую – 34 пациента (34 глаза) с поверхностным травматическим кератитом, в третью – 10 пациентов (10 глаз) с глубоким травматическим кератитом [17].
Обследование больных включало сбор жалоб и анамнеза, визометрию, биомикроскопию переднего отрезка глаза, а также бактериологическое исследование мазка с конъюнктивы и посев отделяемого на определение чувствительности к антибиотикам. Кроме того, оценивали динамику жалоб пациентов на дискомфорт, чувство инородного тела, слезотечение, покраснение глаз.
Лечение проводили по следующей схеме. Полоску мази длиной 1–1,5 см закладывали за нижнее веко пораженного глаза сначала три раза в день в течение двух дней, затем два раза в день в течение двух дней, далее два раза в день в течение пяти дней. Эффективность лечения определяли по проценту выздоровления, срокам исчезновения воспалительных явлений и средней продолжительности лечения.
Длительность наблюдения составляла 30 дней. Результаты оценивали через три, семь, 14, 30 дней после терапии. Положительный терапевтический эффект отмечался у 96,05% пациентов (73 глаза) с инфекционно-воспалительными заболеваниями переднего отрезка глаз. Выздоровление имело место у 68,4% пациентов (52 глаза), улучшение – у 27,6% (21 глаз). Эффект отсутствовал лишь у 3,9% пациентов (три глаза).
По данным С.Л. Рочевой, применение группы фторхинолонов второго поколения также демонстрирует хороший терапевтический эффект при инфекционно-воспалительных заболеваниях переднего отрезка глаза. Под наблюдением находилось 15 пациентов, из них 12 (24 глаза) с бактериальными и трое (шесть глаз) с хламидийными конъюнктивитами. В первые три дня глазную мазь применяли три раза в день, впоследствии два раза в день. Терапия продолжалась до полного выздоровления. Результаты лечения оценивали на третьи, пятые – седьмые, восьмые – десятые, 11–14-е сутки, а также через три-четыре месяца отдаленного периода наблюдений. Для контроля эффективности использовали оценку по трехбалльной системе симптомов, таких как светобоязнь и слезотечение, блефароспазм, отек и гиперемия конъюнктивы, количество отделяемого, чувство инородного тела (слабовыраженные признаки – 1 балл, умеренно выраженные – 2 балла, резко выраженные – 3 балла).
Полный регресс симптомов заболевания наблюдался в диапазоне от пяти – семи до 14–15 суток и существенно варьировался в зависимости от вида конъюнктивита. Наиболее ранние сроки выздоровления регистрировались при катаральном воспалении конъюнктивы (шестые сутки), более поздние – при пленчатом (девятые сутки) и самые поздние – при воспалении конъюнктивы с фолликулярной реакцией (12-е сутки).
С.Л. Рочева отмечает, что ципрофлоксацин (0,3%-ная глазная мазь) хорошо переносится пациентами, не вызывает аллергических и токсических реакций и обеспечивает выздоровление у 100% исследуемых [18].
Мы также использовали ципрофлоксацин в постоперационном периоде после экстракции катаракты для профилактики возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз. Девяти оперированным по поводу катаракты пациентам (девять глаз) с профилактической целью был назначен ципрофлоксацин (0,3%-ная глазная мазь). В первые два дня после операции мазь применяли три раза в день, следующие пять дней – два раза в день. Длительность наблюдения составила 14 дней. Результаты оценивали на первый, третий, седьмой и 14-й дни после операции. На фоне использования глазной мази наблюдался положительный эффект, поскольку процент возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний был равен нулю. Пациенты отмечали отсутствие чувства жжения и быстрое восстановление зрительных функций в постоперационном периоде.
Заключение
Обзор данных литературы и собственный опыт подтверждают клиническую эффективность использования в комплексной терапии пациентов с конъюнктивитами, блефаритами и кератитами, а также их профилактики в постоперационном периоде после микрохирургических вмешательств 0,3%-ной глазной мази, содержащей ципрофлоксацин. Глазная мазь может быть рекомендована для широкого применения в целях профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний переднего отрезка глаза.
Ципрофлоксацин (для инфузий), 1 шт., 100 мл, 2 мг/мл, раствор для внутривенного введения
Всасывание
После в/в инфузии препарата в дозе 200 мг или 400 мг Сmax достигается через 60 мин и составляет 2.1 мкг/мл и 4.6 мкг/мл соответственно.
Распределение
Связывание с белками плазмы — 20-40%. Vd — 2-3 л/кг. Ципрофлоксацин хорошо распределяется в тканях организма (за исключением тканей, богатых жирами, например, нервной ткани). Содержание антибиотика в тканях в 2-12 раз выше, чем в плазме. Терапевтические концентрации достигаются в слюне, миндалинах, печени, желчном пузыре, желчи, кишечнике, органах брюшной полости и малого таза, матке, семенной жидкости, ткани предстательной железы, эндометрии, фаллопиевых трубах и яичниках, почках и мочевыводящих органах, легочной ткани, бронхиальном секрете, костной ткани, мышцах, синовиальной жидкости и суставных хрящах, перитонеальной жидкости, коже. В спинномозговую жидкость проникает в небольшом количестве, где его концентрация при невоспаленных мозговых оболочках составляет 6-10% от таковой в сыворотке крови, а при воспаленных — 14-37%. Ципрофлоксацин также хорошо проникает в глазную жидкость, бронхиальный секрет, плевру, брюшину, лимфу, через плаценту. Концентрация ципрофлоксацина в нейтрофилах крови в 2-7 раз выше, чем в сыворотке. Активность ципрофлоксацина несколько снижается при кислых значениях рН.
Выделяется с грудным молоком.
Метаболизм
Метаболизируется в печени (15-30%) с образованием малоактивных метаболитов (диэтилципрофлоксацин, сульфоципрофлоксацин, оксоципрофлоксацин, формилципрофлоксацин).
Выведение
При в/в введении Т1/2 — 5-6 ч. Выводится в основном почками путем тубулярной фильтрации и канальцевой секреции в неизмененном виде (при в/в введении — 50-70%) и в виде метаболитов (при в/в введении — 10%), остальная часть — через ЖКТ. После в/в введения концентрация в моче в течение первых 2 ч после введения почти в 100 раз больше, чем в сыворотке, что значительно превосходит МПК для большинства возбудителей инфекций мочевыводящих путей.
Почечный клиренс — 3-5 мл/мин/кг; общий клиренс — 8-10 мл/мин/кг.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При хронической почечной недостаточности (КК>20 мл/мин) процент выводимого через почки препарата снижается, но кумуляции в организме не происходит вследствие компенсаторного увеличения метаболизма препарата и выведения через ЖКТ. Т1/2 при хронической почечной недостаточности увеличивается до 12 ч.
