«Рабепразол»: инструкция по применению, от чего помогает, где купить

При гастрите, язве и других поражениях желудка наблюдается повышенная секреция соляной кислоты – основного компонента желудочного сока. В результате возникают язвы, боли, расстройства пищеварения и другие последствия. Для предотвращения используются разные лекарственные препараты, в том числе «Рабепразол». Это эффективное средство по доступной цене.

«Рабепразол» состав и описание

Препарат выпускается в форме капсул, которые растворяются при поступлении в кишечник. Действующим веществом является рабепразол натрия (по 10 или 20 мг в каждой капсуле). Препарат обладает противоязвенным действием.

Он оказывает влияние на ферменты, которые синтезируются париетальными клетками желудка. В результате соляная кислота частичной блокируется, что снижает секрецию желудочного сока даже при поступлении пищи. Действующее вещество полностью всасывается в течение 3-4 часов. При этом биологическая доступность препарата не зависит от того, в какое время принимаются капсулы.

Средство следует хранить в обычных комнатных условиях, в отсутствие прямого солнечного света. Доступ детей исключают. Общий срок годности составляет 2 года со дня производства.

Рабепразол

Рабепразол

(лат.
rabeprazole
) — противоязвенное лекарство, ингибитор протонной помпы. Рабепразол — международное непатентованное наименование (МНН) лекарственного средства. По фармакологическому указателю рабепразол относится к группе «Ингибиторы протонного насоса». По АТХ — к группе «Ингибиторы протонового насоса» и имеет код A02BC04. Рабепразол, кроме того, торговое наименование лекарства — дженерика российского производства.

Рабепразол — химическое вещество

Рабепразол — замещенное производное бензимидазола: 2-[[[4-(3-Метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил] бензимидазол. Эмпирическая формула C18H21N3O3S. Молекулярная масса 381,43. Рабепразол натрия — белое или слегка желтовато-белое вещество, очень хорошо растворимое в воде и метаноле, растворимое в этаноле, хлороформе и этилацетате и нерастворимое в эфире и н-гексане. Слабое основание. Стабильность рабепразола зависит от кислотности среды — он быстро разрушается в умеренных кислотах и более стабилен в щелочной среде.

Показания к применению рабепразола

• язвенная болезнь желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) в стадии обострения
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
• патологическая гиперсекреция соляной кислоты, в том числе синдром Золлингера-Эллисона
• эрадикация Helicobacter pylori у пациентов с ЯБЖ или хроническим гастритом (только в составе комбинированной терапии с антибиотиками)
• лечение и профилактика рецидивов язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori (только в составе комбинированной терапии с антибиотиками)

Противопоказания к применению рабепразола

• гиперчувствительность к рабепразолу
• беременность
• кормление грудью

Ограничения к применению рабепразола

• тяжелая печеночная недостаточность
• детский возраст
• при длительном или в больших дозах приёме рабепразола увеличивается риск переломов бедра, запястья и позвоночника («FDA предупреждает»)

Способ применения рабепразола и дозы

Таблетки рабепразола проглатывают целиком не разжевывая и не измельчая. Дозы и длительность применения рабепразола зависят от заболевания:

• ЯБЖ в стадии обострения — 20 мг один раз в сутки в течение 4 недель, при плохом заживлении — дополнительно на протяжении еще 4 недель
• ЯБДК — 10 или 20 мг один раз в сутки в течение 6 недель, при плохом заживлении — еще 6 недель
• ГЭРБ — 20 мг один раз в сутки в течение 4–8 недель, в дальнейшем возможна поддерживающая терапия: 10–20 мг один раз в сутки
• эрадикация Helicobacter pylori в составе тройной терапии: рабепразол по 20 мг два раза в сутки, кларитромицин — 500 мг в сутки и амоксициллин — 1000 мг в сутки в течение 7 дней (см. также Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний, в которых представлены и другие схемы эрадикации).

Время приёма и пища не влияют на активность рабепразола, но, считается, что пациенты лучше соблюдают назначенную схему лечения, если рабепразол принимается утром, за полчаса до еды (при однократном приёме в сутки).
Имеются исследования, доказывающие что разделение дневной дозы рабепразола на 2-4 приёма в сутки уменьшают кислотность желудка, однако у такого дробного приёма может быть обратная отрицательная сторона – снижение приверженности лечению (Евсютина Ю.В.).

Безрецептурные препараты рабепразола

В России к безрецептурной продаже допущены, в частности, следующие препараты рабепразола: Берета, Нофлюкс, Париет, Рабиет, лекарственная форма капсулы, содержащие 10 мг рабепразола натрия (или рабепразола). Общее правило при приёме безрецептурных ингибиторов протонной помпы (включая рабепразол): при отсутствии эффекта в течение первых трёх дней необходима консультация специалиста. Максимальный срок лечения безрецептурным ингибиторами протонной помпы без обращения к врачу — 14 дней. Интервал между 14-ти дневными курсами должен составлять не менее 4 месяцев.
Рабепразол в уменьшенной по сравнению с терапевтической дозе разрешён к отпуску в аптеках в Австралии с 2010 г., позже — в Великобритании.*

Все безрецептурные формы отличаются пониженным содержанием действующего вещества и имеют предназначение «для лечения частой изжоги».

* Boardman H.F., Heeley G. The role of the pharmacist in the selection and use of over-the-counter proton-pump inhibitors. Int J Clin Pharm (2015) 37:709–716. DOI 10.1007/s11096-015-0150-z.

Публикации для профессионалов здравоохранения

• Пахомова И.Г. Полиморбидный пациент с ГЭРБ и патологией сердечно-сосудистой системы, получающий антиагрегантную терапию. Возможности выбора ингибитора протонной помпы на клиническом примере. Медицинский совет. 2019;(14):10-16.
• Маев И.В., Гончаренко А.Ю., Кучерявый Ю.А. Эффективность монотерапии омепразолом и рабепразолом у больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом в пожилом возрасте // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2007. – № 2. – с. 31–36.
• Warrington Steve, Baisley Kathy, Dunn Kate и др. Эффекты однократного приема рабепразола 20 мг и эзомепразола 40 мг на показатели внутрижелудочной 24-часовой рН-метрии у здоровых добровольцев // Eur J Clin Pharmacol. – 2006. – №62. – с. 685–691.
• Хавкин А.И., Рачкова Н.С., Жихарева Н.С., Ханакаева З.К. Перспективы применения ингибиторов протонной помпы в педиатрии // Русский Медицинский Журнал. – 2003. – Том 11. – № 3. – с. 134–138.
• Морозов С.В., Цодикова О.М., Исаков В.А. и др. Сравнительная эффективность антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, быстро метаболизирующих ингибиторы протонного насоса // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – №6.
• Рудакова А.В. Фармакоэкономические аспекты применения рабепразола и эзомепразола у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Consilium-Medicum. – 2006. – Том 8. – № 2.
• Ястребкова Л.А. Сравнительная клиническая эффективность и безопасность рабепразола (париета) и эзомепразола (нексиума) – лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта // MEDGAZETA. 08.07.2009.
• Абдулганиева Д.И. Вариабельность показателей суточной рН-метрии у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после однократного приема рабепразола // РЖГГК 2010. № 6. С. 76–80.
• Marelli S., Pace F. Применение рабепразола для лечения кислотозависимых заболеваний // Репринт. Expert Review Gastroenterology & Hepatology 6 (4), 423-435 (2012).
• Шульпекова Ю.О. Применение рабепразола в практике гастроэнтеролога // Медицинский совет. Гастроэнтерология. № 14. 2016 г., С. 26-31.
• Карева Е.Н. Рабепразол через призму «метаболизм — эффективность» // РМЖ. 2021. октябрь.
• Стародубцев А.К., Федоров С.П., Сереброва С.Ю. и др. Оценка клинической эффективности рабепразола в зависимости от индивидуального типа рецепции париетальных клеток при различных кислотозависимых забол. желудка и ДПК // Биомедицина. 2010. № 1. С. 69–77.
• Бакулин И.Г., Тихонов С.В., Бакулина Н.В., Журавлева М.С., Бордин Д.С., Васильев Р.В. Неэффективность терапии ГЭРБ: факторы риска и резервы терапии. Opinion Leader. №38. 2021. Междисциплинарный подход: ревматология, гастроэнтерология. С.31-38..

На сайте GastroScan.ru в разделе «Литература» имеется подраздел «Рабепразол», содержащий публикации для профессионалов здравоохранения, посвященные лечению органов ЖКТ рабепразолом.

Видео (доклады и лекции) для профессионалов здравоохранения

На сайте GastroScan.ru в разделе «Видео» имеется подраздел «Для врачей», содержащий видеозаписи докладов, лекций, вебинаров по различным направлениям гастроэнтерологии для профессионалов здравоохранения.

Фармакокинетика рабепразола

Рабепразол быстро абсорбируется из тонкой кишки, Cmax в плазме крови достигается примерно через 3,5 часа после приема дозы в 20 мг. Cmax и AUC линейно зависят от дозы рабепразола в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Биодоступность после приема внутрь 20 мг составляет около 52 % в основном за счет метаболизма при первом прохождении через печень. Биодоступность не меняется при многократном приеме рабепразола. У здоровых T½ рабепразола из плазмы крови составляет около часа (40–90 мин), а суммарный клиренс — (283±98) мл/мин.
У пациентов с хроническими заболеваниями печени AUC в два раза выше, чем у здоровых, что говорит об уменьшении метаболизма первого прохода, а T½ рабепразола из плазмы крови увеличен в 2–3 раза. Пища и время приема в течение суток не влияют на абсорбцию рабепразола.

Степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97 %.

Главными метаболитами, присутствующими в плазме крови, являются тиоэфир и карбоновая кислота. Кроме того, в небольших концентрациях имеются второстепенные метаболиты: сульфон, деметилтиоэфир и конъюгат меркаптуровой кислоты.

После однократного приема 20 мг рабепразола, меченного изотопом углерода 14С, выведения рабепразола в неизмененном виде с мочой не наблюдается. Около 90 % рабепразола выводится с мочой в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты и карбоновой кислоты и около 10 % — с калом.

После однократного приема 20 мг рабепразола при близких массе тела и росте заметные различия в фармакокинетике у мужчин и женщин отсутствуют.

У пациентов со стабильной терминальной почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе (клиренс креатинина — ≤5 мл/мин/1,73 м2) распределение рабепразола мало отличается от распределения у здоровых. AUC и Cmax у таких пациентов примерно на 35 % ниже, чем у здоровых. В среднем Т½ рабепразола составлял 0,82 часа у здоровых, 0,95 часа у пациентов во время гемодиализа и 3,6 часа после гемодиализа. Клиренс рабепразола у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, примерно в 2 раза выше, чем у здоровых.

После однократного приема 20 мг рабепразола у пациентов с хронической печеночной недостаточностью AUC удваивается, и T½ увеличивается в 2–3 раза по сравнению со здоровыми. После приема рабепразола по 20 мг в сутки в течение 7 дней AUC увеличивается только в 1,5 раза, а Cmax — в 1,2 раза. T½ рабепразола у пациентов с печеночной недостаточностью примерно 12,3 часа по сравнению с 2,1 часа — у здоровых. Фармакодинамический ответ, наблюдаемый с помощью внутрижелудочной рН-метрии, в обеих группах близок.

У пожилых пациентов выведение рабепразола замедлено. После 7 дней приема рабепразола по 20 мг в сутки у пожилых AUC была примерно вдвое больше, а Cmax повышена на 60 % по сравнению с молодыми и здоровыми пациентами. При этом признаков накопления рабепразола не отмечается.

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 1,9 раза, а T½ — в 1,6 раза по сравнению в теми же параметрами у пациентов с быстрым метаболизмом, в то время как Cmax увеличивается на 40%.

Фармакодинамика рабепразола

Рабепразол в кислой среде обкладочных клеток слизистой оболочки желудка превращается в активную сульфенамидную форму, взаимодействующую с протонной помпой (Н+/К+-АТФазой). Ингибирует (частично обратимо) протонную помпу обкладочных клеток и дозозависимо блокирует секрецию соляной кислоты. Антисекреторный эффект рабепразола проявляется в течение часа после приема внутрь дозы 20 мг. Максимальное уменьшение кислотности желудка происходит через 2–4 часов после приема первой дозы. В первые сутки уменьшает среднесуточный показатель кислотности на 6 % (это составляет около 88 % снижения секреции, достигаемого на 8-й день лечения). Кислотность желудка в среднем за сутки примерно 3,4 pH; время, в течение которого кислотность сохраняется на уровне более 3 pH — 55,8 %. Частичная диссоциация комплекса с протонной помпой обусловливает меньшую, чем у необратимых ингибиторов протонного насоса длительность действия.
Продолжительность угнетения базальной и стимулированной секреции достигает двух суток, стабильный антисекреторный эффект развивается через три дня лечения. Отмена не сопровождается феноменом кислотного рикошета, восстановление секреторной активности происходит в течение 2–3 дней по мере синтеза новых протонных помп. Обладает антихеликобактерной активностью: минимальная подавляющая концентрация равна 4–16 мкг/мл. Ускоряет проявление антихеликобактерной активности ряда антибиотиков. При проведении тройной эрадикационной терапии (рабепразол по 20 мг дважды в сутки с кларитромицином и амоксициллином) 90% эрадикация Helicobacter pylori

(Нр) достигается в течение 4 дней. Эрадикация Hp по окончании 7-дневного курса терапии отмечается соответственно в 100, 95, 90 и 63 % случаев при лечении рабепразолом в сочетании с кларитромицином + метронидазолом, кларитромицином + амоксициллином, амоксициллином + метронидазолом или только с кларитромицином. При эрозивной или язвенной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с первого дня лечения (10–20 мг) уменьшает изжогу. Эффективен при 8-недельном лечении эрозивного рефлюкс-эзофагита у 84% больных. Также эффективен при патологических гиперсекреторных состояниях, включая синдром Золлингера–Эллисона. В первые 2–8 недель длительного приема временно увеличивается концентрация гастрина в сыворотке крови (при гистологическом исследовании не отмечается увеличения числа энтерохромаффиноподобных клеток, частоты метаплазии кишечника, колонизации Hp). При приеме внутрь таблеток с кислотоустойчивой кишечнорастворимой оболочки абсорбция начинается в тонкой кишке) и осуществляется быстро и полностью. Абсолютная биодоступность — 52% (выраженный эффект «первого прохождения» через печень). Пища и время приема рабепразола не изменяют биодоступность. Cmax достигается в течении 2–5 часов (в среднем через 3,5 часа) после приема в дозе 20 мг. Наблюдается линейная зависимость величин Cmax и AUC от дозы в диапазоне от 10 до 40 мг. T½ составляет 0,7–1,5 часа; суммарный клиренс — 283 мл/мин. На фоне печеночно-клеточной недостаточности эффект «первого прохождения» через печень не выражен, AUC увеличена в 2 раза (после однократного приема) и в 1,5 раза (через 7 дней терапии), T½ достигает 12,3 часа. Рабепразол метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов и деметилтиоэфира, обладающего слабой антисекреторной активностью. В случае замедленной биотрансформации после 7 дней приема в дозе 20 мг/сутки T½ достигает 1–2 часа (в среднем 1,6 часа), Cmax увеличивается на 40%. Выводится преимущественно с мочой в виде конъюгатов меркаптуровой и карбоновой кислот. В пожилом возрасте биотрансформация рабепразола замедляется, Cmax повышается на 60 %, AUC — в 2 раза. Даже на стадии терминальной почечной недостаточности у больных, находящихся на диализе, фармакокинетические параметры меняются незначительно — Cmax и AUC уменьшаются на 35 %, T½ во время гемодиализа составляет 0,95 часа, после — 3,6 часов.

Применение рабепразола при беременности и кормлении грудью

Категория риска для плода по FDA при приеме рабепразола беременными — С* (исследования на животных выявили отрицательное воздействие лекарства на плод, а надлежащих исследований у беременных женщин не было, однако потенциальная польза, связанная с применением данного лекарства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на имеющийся риск).
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Примечание. *Ранее, до 2014 года, у рабепразола была категория B.

Побочные действия рабепразола

• пищеварительная система: диарея, тошнота; менее часто — рвота, боль в животе, метеоризм, запор; редко — сухость во рту, отрыжка, диспепсия; в единичных случаях — нарушение вкусовых ощущений, анорексия, стоматит, гастрит, повышение активности трансаминаз
• нервная система и органы чувств: головная боль; реже — головокружение, астения, бессонница; очень редко — нервозность, сонливость; в отдельных случаях — депрессия, нарушения зрения
• опорно-двигательный аппарат: редко — миалгия; очень редко — артралгия, судороги икроножных мышц
• органы дыхания: редко — воспаление или инфекция верхних дыхательных путей, сильный кашель; очень редко — синусит, бронхит
• аллергические проявления: редко — сыпь, кожный зуд
• другое: редко — боль в спине, груди, конечностях, отеки, инфекция мочевыводящих путей, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром; в единичных случаях — повышенная потливость, увеличение массы тела, лейкоцитоз

Взаимодействие рабепразола с другими препаратами

Рабепразол уменьшает концентрацию кетоконазола в плазме на 33%, повышает концентрацию дигоксина на 22%. Не взаимодействует с жидкими антацидами. Рабепразол совместим с препаратами, метаболизирующимися системой Р450, такими, как варфарин, фенитоин, теофиллин и диазепам.
При необходимости одновременного приема ингибиторов протонной помпы и клопидогрела, Американская ассоциация сердца вместо рабепразола рекомендует прием пантопразола (Бордин Д.С.). Однако в последнее время появились публикации, утверждающие, что именно рабепразол должен быть препаратом выбора среди других ИПП при совместном приёме клопидогрела и ИПП (Пахомова И.Г.).

Передозировка рабепразола

Симптомы передозировки рабепразола не известны. При подозрении на передозировку рабепразолом рекомендуется поддерживающая и симптоматическая терапия. Диализ неэффективен.

Меры предосторожности при терапии рабепразолом

Перед началом лечения рабепразолом необходимо исключить злокачественное новообразование желудка, так как симптоматическое улучшение при приёме рабепразола может затруднить своевременную диагностику. Рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении рабепразола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. В случае появления сонливости следует отказаться от вождения автомобиля и других аналогичных видов деятельности. Пациенты, одновременно с рабепразолом получающие кетоконазол или дигоксин, нуждаются в дополнительном наблюдении, так как может потребоваться корректировка дозы этих препаратов.

Сравнение рабепразола с другими ингибиторами протонного насоса

На российском рынке рабепразол продается в оригинальном варианте под торговой маркой «Париет». Являясь при этом одним из самых современных препаратов, понижающих кислотность желудка, Париет отличается от других антисекреторных лекарств высокой ценой. У российских гастроэнтерологов нет единого мнения в отношении уникальных свойств и экономической эффективности применения Париета. Более подробно эти вопросы рассмотрены в статье «Париет
» в разделе «Сравнение Париета с другими ингибиторами протонной помпы».

Слайд из доклада С.Ю. Серебровой «Оригинальные ИПП и генерики: современные проблемы оценки замещения» на конференции Пищевод-2015

В работе Ю.М. Спиваковского с соавт. говорится, что омепразол и рабепразол показали сопоставимые эффективность, профиль безопасности, переносимость при использовании в курсовом лечении ХГ у детей и что не отмечено значимых преимуществ каждого из препаратов.

Лекарства с действующим веществом рабепразол

В России для продажи в аптеках зарегистрированы следующие лекарства с действующим веществом рабепразол: Берета (Верофарм, Россия), Зульбекс, Нофлюкс (старое название Золиспан), Онтайм, Париет (производство Eisai Co.Ltd (Япония), Janssen Pharmaceutica (Италия), Jansen (Бельгия)), Рабелок, Рабепразол-OBL (производства российской фирмы Оболенское), Рабепразол-СЗ, Рабиет, Разо, Хайрабезол. Большинство из них выпускается в виде таблеток для приёма внутрь, покрытых растворимой в кишечнике оболочкой, содержащих по 10 или по 20 мг действующего вещества — рабепразола.
В США и ряде других стран Париет продается под торговой маркой AcipHex.

В ряде стран — бывших республик СССР зарегистрированы лекарства с действующим веществом рабепразол производства Macleods Pharmaceuticals Ltd, Индия, в частности: в Казахстане

— Рабемак 10 и Рабемак 20,
на Украине
— Рабимак (укр. рабімак), а также Рабелок (укр. Рабєлок) производства Cadila Pharmaceuticals, Ltd., Индия Кроме того, на фармацевтических рынках стран — бывших республиках СССР имеется ряд других, не зарегистрированных в России препаратов с активным веществом рабепразол, в частности: Барол-20 (Themis Laboratories Pvt. Ltd., Индия), Геердин — порошок для приготовления раствора для инъекций и таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой (Mepro Pharmaceuticals, Индия и Mili Healthcare Ltd, Великобритания), Рабезол (Мед-Интерпласт, Индия), Рабепразол-здоровье (Украина), Разол-20 (Байодженикс Лимитед, Индия) и другие.

Кроме того, специально для эрадикации Helicobacter pylori

выпускаются комбинированные лекарства, содержащие препараты, соответствующие одной из эрадикационных схем. Примером такого лекарства, представленного на украинском рынке, является орнистат, содержащее рабепразол и два антибиотика: кларитромицин и орнизадол.

Оптический изомер рабепразола, дексрабепразол, с 2015 года включён в АТХ и ему присвоен код A02BC07.

Д.м.н. Д.С. Бордин представляет результаты суточного рН-мониторинга больного до и после парентерального введения рабепразола (40-я Научная сессия ЦНИИ Гастроэнтерологии)
У рабепразола имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом. Назад в раздел

Показания к применению

Препарат обладает противоязвенной активностью. Его назначают при наличии таких патологий:

• язва желудка;
• язвенное поражение 12-перстной кишки (также в период обострения);
• повышенная секреция желудочного шока;
• синдром Золлингера-Эллисона;
• гастриты разных типов, включая хронический (в этом случае одновременно принимают антибактериальные препараты);
• рецидивы язвенной болезни, связанные с действием бактерии Helicobacter pylori;
• рефлюксная болезнь гастроэзофагеального типа.

Противопоказания и побочные действия

В некоторых случаях прием препарат исключают:

• повышенная чувствительность к действующему компоненту;
• период беременности;
• период грудного вскармливания.

При приеме средства могут наблюдаться побочные эффекты со стороны как органов пищеварения, так и других систем:

• ухудшение аппетита;
• метеоризм;
• запоры;
• тошнота, рвотные явления;
• диарея;
• боли в голове;
• головокружение;
• сонливость;
• нарушения вкуса;
• стоматит;
• нарушения зрения;
• миалгия;
• боли в позвоночнике;
• лихорадочное состояние;
• судороги;
• артралгия;
• аллергические реакции (сыпь);
• кашель;
• синусит;
• насморк.

При возникновении описанных явлений прием препарата нужно прекратить. Показана консультация врача и симптоматическое лечение.

Инструкция по применению «Рабепразол»

Средство принимают внутрь, запивая водой. Начальная дозировка – от 10 до 20 мг действующего вещества, что соответствует 1-2 капсулам. Общее количество и длительность курса зависят от характера заболевания. Прием ведется по рекомендации врача. Случаев передозировки до настоящего времени не зарегистрировано.

Важно!

В детском возрасте прием препарата не рекомендуется, поскольку соответствующие исследования о влиянии препарата на здоровье не проводились.

Биовейвер: рабепразол и его воспроизведенные аналоги

Появление на отечественном фармацевтическом рынке большого количества воспроизведенных лекарственных препаратов ставит практикующего врача перед нелегким выбором, какому из них отдать предпочтение. Исследование взаимозаменяемости лекарственных препаратов во многом может повлиять на повышение эффективности и безопасности фармакотерапии. В статье рассматриваются результаты испытаний in vitro по процедуре «биовейвер» референтного препарата рабепразола и его воспроизведенных аналогов. Результаты теста сравнительной кинетики растворения показали, что лишь два из шести изученных препаратов соответствуют референсному рабепразолу.

Рис. 1. Профили растворения рабепразола из таблеток (R, R1, R2, R5, R6) и капсул (R3, R4) в ФБР pH 6,8

Рис. 2. Профили растворения рабепразола из таблеток (R, R1, R2, R5, R6) и капсул (R3, R4) в среде с pH 4,5

Рис. 3. Профили растворения рабепразола из таблеток (R, R1, R2, R5, R6) и капсул (R3, R4) в среде с pH 1,2

Коэффициенты подобия (f2) профилей растворения рабепразола из таблеток и капсул 20 мг в различных средах

Рис. 4. Соотношение объемов продаж оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратов на аптечном рынке России за первые девять месяцев 2021 г. и 2021 г.

Введение

Важной тенденцией развития современного фармацевтического рынка является высокая степень насыщения его базовых сегментов за счет внедрения воспроизведенных лекарственных препаратов (ЛП) [1]. Такое направление развития в основном связано с увеличением спроса на неоригинальные препараты, что объясняется прежде всего экономической составляющей. Упрощенная процедура государственной регистрации генерических ЛП и их более низкая стоимость позволяют сократить издержки производителей и потребителей [2].

В настоящее время общепринятого определения, трактующего термин «дженерик», не существует. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), это лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным ЛП аналогичного состава, выпускаемый иным, чем разработчик оригинального, производителем без лицензии разработчика. Эксперты Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency – EMA) под дженериком понимают препарат с тем же качественным и количественным составом действующего вещества и в той же фармацевтической форме, что и оригинальный препарат, демонстрирующий биоэквивалентность референтному (эталонному) лекарственному средству при проведении тестов на биодоступность [3].

В Российской Федерации, в соответствии с Федеральным законом от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ (ред. от 27 декабря 2021 г.) «Об обращении лекарственных средств», закреплены понятия воспроизведенного и референтного ЛП.

Референтный ЛП – препарат, который впервые зарегистрирован в России, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями частей 6 и 7 статьи 18 указанного выше закона в отношении лекарственных средств для медицинского применения.

Воспроизведенный ЛП – препарат, который имеет такой же качественный и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному препарату подтверждена в соответствующих исследованиях [4].

Одной из основных целей федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2021 года и дальнейшую перспективу» (постановление Правительства РФ от 17 февраля 2011 г. № 91) является разработка и внедрение в производство конкурентоспособных воспроизведенных ЛП [5].

На данный момент прошел обсуждение проект распоряжения Правительства РФ «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2030 года», предусматривающий увеличение объемов экспорта фармацевтической продукции на внешние рынки, что предполагает соответствие инновационных и воспроизведенных ЛП международным стандартам качества.

Использование воспроизведенных ЛП целесообразно с терапевтической и экономической точки зрения в том случае, если они обладают доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного ЛП и имеют эквивалентные ему качественный и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения, то есть являются взаимозаменяемыми [6].

По данным Росстата, болезни органов пищеварения занимают третье место среди причин смерти населения России, уступая болезням системы кровообращения и злокачественным новообразованиям. Значительную долю среди заболеваний органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляют кислотозависимые заболевания (КЗЗ). Актуальность данной проблемы обусловлена широкой распространенностью КЗЗ среди населения всех стран (40–50%) и развитием серьезных осложнений. Ингибиторы протонной помпы (ИПП), к которым относится рабепразол, считаются терапевтическими лидерами при КЗЗ ЖКТ и обязательными для назначения в соответствии с ведущими клиническими рекомендациями [7–13].

ИПП относятся к пролекарствам, модификация которых в лекарственное средство происходит в кислой среде желудка [14, 15]. Наибольшая скорость наступления антисекреторного эффекта характерна для рабепразола, что доказано в многочисленных исследованиях [16–22] и объясняется рядом свойств препарата. Наибольшее значение константы ионизации (рКа) рабепразола по сравнению с другими веществами обусловливает более быструю трансформацию и высокую скорость его накопления в канальцах париетальных клеток. Значение рКа влияет также на стабильность молекулы в кислой среде. Рабепразол наименее стабилен в данных условиях, вследствие чего легко активируется как при низком, так и при достаточно высоком уровне pH. Уникальная особенность препарата заключается в его метаболизме, который минимально связан с системой цитохромов CYP2C19 и CYP3A4. Основным путем метаболизма является неэнзиматическое восстановление в тиоэфир, что обеспечивает стабильный антисекреторный эффект независимо от того, к какому типу метаболизаторов относятся пациенты [23, 24], а также минимизирует риск фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами [25].

Препараты рабепразола широко представлены на российском фармацевтическом рынке. Так, в настоящее время зарегистрировано 13 воспроизведенных ЛП в виде твердых дозированных лекарственных форм, содержащих в качестве действующего вещества рабепразол натрия [26]. Изучение взаимозаменяемости данных генерических препаратов относительно референтного представляет особый интерес, обусловленный значительной эффективностью и безопасностью рабепразола, доказанной в многочисленных исследованиях [27–30].

По данным ВОЗ, от 10 до 20% воспроизведенных ЛП не проходят проверку по показателям контроля качества, что может быть связано с недоброкачественностью исходных субстанций, модификациями технологического процесса и другими фармацевтическими факторами, определяющими свойства готового препарата [31]. Таким образом, исследование взаимозаменяемости ЛП актуально и во многом способно повлиять на повышение эффективности и безопасности фармакотерапии.

Альтернативой длительным по времени и затратным по стоимости испытаниям in vivo

для определения биоэквивалентности воспроизведенных ЛП может стать внедрение сравнительных испытаний
in vitro
по процедуре «биовейвер».

Биовейвер (biowaiver

) – процедура, в соответствии с которой определение взаимозаменяемости и регистрация воспроизведенных лекарственных средств проводятся на основании их биофармацевтических свойств (по биофармацевтической классификационной системе (БКС)) и эквивалентности
in vitro
(изучение сравнительной кинетики растворения) либо другими методами
in vitro
как альтернатива исследованиям биоэквивалентности
in vivo
. Согласно позиции EMA [12, 32], ВОЗ [20] и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration – FDA) [11], подтверждение биоэквивалентности фармацевтически эквивалентных или альтернативных ЛП в одном из вариантов может быть получено в результате проведения сравнительных исследований
in vitro
. Понятие «биовейвер» используется в российских нормативных документах как замена исследования биоэквивалентности на тест сравнительной кинетики растворения (ТСКР) [3]. Согласно данным литературы [33–36], в сравнительных исследованиях кинетики растворения
in vitro
авторами была установлена эквивалентность ряда воспроизведенных ЛП различных фармакологических групп референтному препарату, что может служить основанием для признания данных ЛП взаимозаменяемыми в соответствии с зарубежным законодательством.

Целью

настоящего исследования является оценка эквивалентности
in vitro
по ТСКР препаратов рабепразола, представленных на российском фармацевтическом рынке.

Материал и методы

Объектом исследования явились представленные на фармацевтическом рынке Санкт-Петербурга ЛП рабепразола – таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, и капсулы с содержанием активной фармацевтической субстанции (АФС) 20 мг. С помощью ТСКР сравнивали шесть различных воспроизведенных лекарственных средств, которым были присвоены названия R1, R2, R3, R4, R5, R6, с оригинальным препаратом рабепразола (R).

Эквивалентность in vitro

оценивали на основании Руководства по экспертизе лекарственных средств [32] в средах объемом 900 мл с различным значением рН: НСl 0,1 М (рН 1,2) и фосфатных буферных растворах (ФБР) (рН 6,8 и 4,5). Испытание проводили на 12 единицах каждого ЛП на приборе «RC-6 Dissolution Tester» (Китай), аппарат «Лопастная мешалка».

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Microsoft Office Excel при доверительном уровне Р = 95% и соответствующих коэффициентах Стьюдента (tp) согласно Государственной фармакопее РФ, XIV издание (ГФ XIV), том 1.

Результаты исследования

Рабепразол натрия – соль замещенного бензимидазола представляет собой белое или слегка желтовато-белое вещество, очень легко растворимое в воде и метаноле, растворимое в этаноле, хлороформе и этилацетате, нерастворимое в эфире и н-гексане. Согласно БКС, рабепразол относится к I или III классу вследствие высокой растворимости, что делает возможным проведение ТСКР для данной АФС.

В соответствии с требованиями ГФ XIV, кишечнорастворимые лекарственные формы должны быть устойчивы к воздействию желудочного сока и высвобождать действующее вещество в кишечном соке [37].

Все исследуемые ЛП соответствовали требованиям качества по показателю «растворение» согласно «ОФС.1.4.1.0015.18 Таблетки», «ОФС.1.4.1.0005.18 Капсулы» и «ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» (ГФ XIV, том 2). В то же время было установлено, что высвобождение рабепразола из исследуемых ЛП в среде с pH 6,8 проходило c разной скоростью (рис. 1). Так, субстанция из капсул (R3 и R4) переходила в среду растворения быстрее по сравнению с таблетками, что связано с более высокой скоростью растворения твердой желатиновой оболочки капсул. Отличие в скорости высвобождения рабепразола из препарата R2 обусловлено, по-видимому, наличием в составе двух разрыхляющих веществ (метилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы) в сочетании с крахмалом.

В среде с pH 4,5 высвобождение действующего вещества наблюдалось только из ЛП R2 (рис. 2), что может объясняться наличием в составе кишечнорастворимой оболочки данного препарата полисорбата-80, улучшающего смачиваемость и водопроницаемость лекарственной формы [38].

В среде растворения с pH 1,2, имитирующей желудочный сок, количество высвободившейся из всех исследуемых ЛП АФС не превысило 3% (рис. 3).

Подобие профилей растворения рабепразола из таблеток и капсул 20 мг в разных средах подтверждали расчетом коэффициентов подобия f2, значения которых должны находиться в пределах 50–100 (таблица). Так, в среде 0,1 М HCl pH 1,2 подобными референтному препарату оказались все исследуемые ЛП рабепразола. Значения коэффициентов подобия в среде с pH 4,5 свидетельствуют об эквивалентности пяти препаратов (R1, R3, R4, R5 и R6) референтному ЛП, тогда как в среде с pH 6,8 подобие было установлено только для двух препаратов (R1 и R5).

При оценке биологической эквивалентности препаратов рабепразола по ТСКР in vitro

установлено подобие профилей растворения рабепразола натрия из препаратов R1 и R5, что позволяет предположить их биоэквивалентность референтному препарату Париет. Другие исследованные ЛП эквивалентны оригинальному препарату не во всех средах, поэтому нельзя с уверенностью говорить об их биоэквивалентности.

Обсуждение

Основной тенденцией российского фармацевтического рынка на протяжении последних лет является переключение потребителя на воспроизведенные ЛП. В соответствии с данными аналитического отчета DSM Group, по итогам первых девяти месяцев 2021 г. доля оригинальных препаратов снизилась на 1,1% в рублях и на 0,6% в упаковках по сравнению с аналогичным периодом прошлого года. При этом отмечается значительное преобладание группы генерических ЛП – 62,7% в стоимостном и 84,4% в натуральном выражении. Согласно прогнозам, цифры будут увеличиваться (рис. 4) [2].

Как уже отмечалось, стоимость воспроизведенных ЛП обычно ниже, чем оригинальных ЛП, что объясняется отсутствием затрат производителя на поиск и разработку АФС, лекарственных форм, проведение полномасштабных клинических исследований, а также на рекламу и продвижение [31].

Не все воспроизведенные лекарственные средства полностью соответствуют референтным препаратам. Исследование препаратов in vitro

по ТСКР может в сравнительно короткие сроки разрешить вопросы биоэквивалентности, по крайней мере сразу выявить препараты, свойства которых не соответствуют таковым оригинального лекарственного средства.

В приведенном исследовании различных аналогов рабепразола на соответствие характеристикам оригинального препарата продемонстрировано, что лишь два из шести воспроизведенных средств могут в полной мере служить альтернативой референтному препарату.

Быстрая растворимость большинства тестированных лекарственных средств в щелочной среде (pH 6,8) в отличие от оригинального рабепразола безусловно будет отражаться на клинической эффективности препаратов в условиях повышенных значений рН, что наблюдается, например, при щелочных рефлюксах.

Таким образом, остается вопрос выбора адекватной замены референтных препаратов по результатам исследования биоэквивалентности, первым этапом которого может быть ТСКР.

Авторы заявляют об отсутствии кофликта интересов.

Лекарственное взаимодействие

Действующее вещество рабепразол натрия не вступает во взаимодействие с антацидами, поэтому допускается вести совместный прием с такими препаратами, как «Ренни», «Алмагель», «Фосалюгель» и т.п.

При этом рабепразол может увеличить концентрацию в крови таких веществ, как дигоксин и кетоконазол. Это важно учитывать при приеме лекарств с этими действующими компонентами.

Допускается совместный прием «Рабепразола» с такими медикаментами, как «Теофиллин», «Фенитонин», «Варфарин» и «Диазепам». Возможно одновременное применение «Пантопразола».

Рабепразол-СЗ 10 мг

Регистрационный номер

ЛП-003466

Лекарственная форма

капсулы кишечнорастворимые

Состав

1 капсула содержит:

действующее вещество:

рабепразол пеллеты – 118 мг

в пересчете на рабепразол натрия – 10 мг

[ядро пеллет: Рабепразол натрия – 10,00 мг, сахарная крупка (сахароза, патока крахмальная) – 71,47 мг, натрия карбонат – 1,65 мг, тальк – 1,77 мг, титана диоксид – 0,83 мг, гипромеллоза (гидроксиметилцеллюлоза) – 14,75 мг;

оболочка пеллет: гипромеллозы фталат (гидроксипропилметилфталатцеллюлоза) – 15,93 мг, цетиловый спирт – 1,60 мг]

вспомогательные вещества:

Капсулы твердые желатиновые № 3

Корпус: титана диоксид – 2,0 %, желатин – до 100 %

Крышечка: краситель азорубин (краситель кармазин) – 0,6619 %, индигокармин – 0,0286 %, титана диоксид – 0,6666 %, желатин – до 100 %

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета с крышечкой темно-красного цвета. Содержимое капсул – сферические пеллеты от почти белого до белого с кремоватым или желтоватым оттенком цвета.

Код АТХ

[A02BC04]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования Н+/К+-АТФ-азы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Н+/К+-АТФ-аза представляет собой белковый комплекс, который функционирует, как протонная помпа, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протонной помпы в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции кислоты независимо от раздражителя.

Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.

Антисекреторное действие

После перорального приема 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 часа после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69 % и 82 % соответственно и продолжается до 48 часов. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по периоду полувыведения (примерно один час). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с Н+/К+-АТФ-азой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после трех дней приема рабепразола натрия. При прекращении приема, секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней.

Влияние на уровень гастрина в плазме

В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромафинно-подобные клетки

При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинно-подобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.

В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/день или 20 мг/день) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты

Системные эффекты рабепразола натрия в отношении центральной нервной системы, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приеме в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияние на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Фармакокинетика

Абсорбция

Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, и его пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 3,5 ч после приема дозы в 20 мг. Изменение пиковых концентраций в плазме (Сmax) и значений площади под кривой «концентрация-время» (AUC) рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приема 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет около 52 %. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола. У здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы составляет около 1 ч (варьируя от 0,7 до 1,5 ч), а суммарный клиренс составляет 3,8 мл/мин/кг. У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении метаболизма первого прохождения, а период полувыведения из плазмы увеличен в 2 — 3 раза. Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 часа и более, однако ни Сmax, ни степень абсорбции не изменяются.

Распределение

У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97 %.

Метаболизм и выведение

У здоровых людей

После приема однократной пероральной дозы 20 мг 14С-меченного рабепразола натрия неизмененного препарата в моче найдено не было. Около 90 % рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа.

Оставшаяся часть принятого рабепразола выводится с калом.

Суммарное выведение составляет 99,8 %. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (М1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после приема 80 мг рабепразола.

Терминальная стадия почечной недостаточности

У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (клиренс креатинина <5 мл/мин/1,73м2), выведение рабепразола схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и Сmах у этих пациентов были примерно на 35 % ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем период полувыведения рабепразола составлял 0,82 ч у здоровых добровольцев, 0,95 ч у пациентов во время гемодиализа и 3,6 ч после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в два раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Хронический компенсированный цирроз

Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и Сmах увеличена на 50 % по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола по 20 мг в сутки у пожилых пациентов AUC была примерно вдвое больше, а Сmах повышена на 60 % по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако, признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

CYP2C19 полиморфизм

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 1,9 раза, а период полувыведения в 1,6 раза по сравнению с теми же параметрами у «быстрых метаболизаторов», в то время как Сmах увеличивается на 40 %.

Показания к применению

Симптомы диспепсии, связанной с повышенной кислотностью желудочного сока, в т.ч. симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (изжога, кислая отрыжка).

Противопоказания

• гиперчувствительность к рабепразолу, замещенным бензимидазолам или к вспомогательным компонентам препарата;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Данных по безопасности применения рабепразола во время беременности нет.

Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер. Рабепразол-СЗ не следует применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком.

Соответствующие исследования по применению препарата в период грудного вскармливания не проводились.

Вместе с тем рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, и поэтому Рабепразол-СЗ нельзя применять женщинам в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Внутрь, в дозе 10 мг один раз в сутки.

Капсулы препарата Рабепразол-СЗ следует глотать целиком. Рекомендуется прием препарата утром, перед приемом пищи. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия, но рекомендуемое время приема капсул Рабепразол-СЗ способствует лучшему соблюдению пациентами схемы лечения.

При отсутствии эффекта в течение первых трех дней лечения необходим осмотр специалиста. Максимальный курс лечения без консультации врача – 14 дней.

Побочное действие

Исходя из опыта клинических исследований, можно сделать вывод, что препарат Рабепразол-СЗ обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты, в целом слабо выраженные или умеренные, носят преходящий характер.

В ходе клинических исследований отмечались следующие побочные реакции при приеме рабепразола: головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, головокружение, сыпь, периферический отек.

Нежелательные реакции систематизированы в соответствии с Классификацией ВОЗ:

Очень часто (≥ 1/10);

Часто (≥ 1/100, < 1/10);

Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100);

Редко (≥ 1/10000, < 1/1000);

Очень редко (< 1/10000), включая единичные случаи;

Частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения;

Нарушения со стороны иммунной системы: редко – острые системные аллергические реакции;

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко – гипомагниемия;

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов, редко – гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко – буллезные высыпания, крапивница; очень редко – мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона;

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко – миалгия, артралгия;

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – интерстициальный нефрит;

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – гинекомастия.

Изменений других лабораторных показателей в ходе приема рабепразола натрия не наблюдалось.

Согласно данным постмаркетинговых наблюдений при приеме ингибиторов протонной помпы (ИПП) возможно увеличение риска возникновения переломов, подострой кожной красной волчанки и железистых полипов дна желудка (см. раздел «Особые указания»). Редкие сообщения о печеночной энцефалопатии были получены у пациентов с циррозом.

Передозировка

Симптомы

Данные о намеренной или случайной передозировке минимальны. Случаев сильной передозировки рабепразолом не было отмечено.

Лечение

Специфический антидот для рабепразола неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы, и поэтому слабо выводится при диализе. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Система цитохрома 450

Рабепразол натрия, как и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП), метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2С19 и CYP3А4.

Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 – варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).

Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем перекрестном исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК – рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и Cmaxдля кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и Cmaх для рабепразола увеличились на 11 % и 34 %, соответственно, а для 14-гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и Cmaх увеличились на 42 % и 46 % соответственно для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия для рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.

Взаимодействия вследствие ингибирования секреции желудочного сока

Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от рН. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30 %, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22 %. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости корректировки дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственными препаратами, для которых абсорбция зависит от рН.

Атазанавир

При одновременном приеме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз в день) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз в день) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от рН. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для других ингибиторов протонного насоса. Таким образом, не рекомендуется одновременный прием атазанавира с ингибиторами протонного насоса, включая рабепразол.

Антацидные средства

В клинических исследованиях антацидные вещества применялись совместно с рабепразолом натрия. Клинически значимые взаимодействия рабепразола натрия с гелем гидроксида алюминия или с гидроксидом магния не наблюдались.

Прием пищи

В клиническом исследовании в ходе приема рабепразола натрия с обедненной жирами пищи клинически значимых взаимодействий не наблюдалось. Прием рабепразола натрия одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 часов и более, однако, Cmaх и AUC не изменяются.

Циклоспорин

Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC50 62 мкмоль, т.е. в концентрации, в 50 раз превышающей Cmaх для здоровых добровольцев после 14 дней приема 20 мг рабепразола. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола для эквивалентных концентраций.

Метотрексат

Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прием ИПП и метотрексата (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения. Тем не менее специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ИПП не проводилось.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение ИПП приводит к снижению кислотности желудочного сока, что может привести к увеличению содержания хромогранина А (CgA) в сыворотке крови. Повышенный уровень CgA может привести к ошибочной интерпретации результатов лабораторных исследований на наличие нейроэндокринной опухоли. Во избежание этого влияния применение препарата Рабепразол-СЗ должно быть временно прекращено, по крайней мере за 14 дней до оценки уровня CgA; повторение теста следует рассмотреть в случае, если исходный уровень CgA является высоким.

Особые указания

Ответ пациента на терапию рабепразолом не исключает наличие злокачественных новообразований в желудке.

Капсулы препарата Рабепразол-СЗ следует глотать целиком. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов рабепразола натрия от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата Рабепразол-СЗ пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. AUC рабепразола натрия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени примерно в два раза выше, чем у здоровых пациентов.

Пациентам с нарушениями функции почек или печени корректировка дозы препарата Рабепразол-СЗ не требуется.

Гипомагниемия

При лечении ИПП на протяжении по крайней мере 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающей замещение магния и отмены терапии ИПП. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ИПП с препаратами, такими как дигоксин или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники должны контролировать содержание магния до начала лечения ИПП и в период лечения.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Рабепразол-СЗ другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы Н2- рецепторов или ингибиторы протонной помпы.

Переломы костей

Согласно данным наблюдательных исследований можно предположить, что терапия ингибиторами протонной помпы (ИПП) может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов был увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ИПП длительно (год и более).

Одновременное применение рабепразола с метотрексатом

Согласно литературным данным, одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения, что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата, может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП.

Clostridiumdifficile.

Терапия ИПП может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как Clostridium difficile.

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ)

Имеются сообщения о случаях ПККВ при терапии ИПП. Если поражения кожи появляются, особенно на участках кожи, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей, и сопровождаются артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, медицинский работник должен принять решение о прекращении терапии рабепразолом. Возникновение ПККВ при предыдущей терапии ИПП может увеличить риск возникновения ПККВ при приеме других ИПП.

Железистые полипы дна желудка

Длительное использование ИПП, включая рабепразол, по всей видимости, связано с повышенным риском возникновения железистых полипов дна желудка. Большинство железистых полипов дна желудка бессимптомны. Пациенты с крупными или изъязвленными полипами могут подвергаться риску желудочно-кишечных кровотечений или тонкокишечной непроходимости. Дозировка и продолжительность терапии ИПП для таких пациентов должны быть минимальными.

Пациентам, принимающим препарат Рабепразол-СЗ для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги) без рецепта, следует обратиться к врачу в следующих случаях:

• применение средств для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения в течение 4 недель и более,
• появление новых симптомов или изменение ранее наблюдавшихся симптомов у пациентов в возрасте более 55 лет,
• случаи ненамеренного уменьшения массы тела, анемии, кровотечений в желудочно-кишечном тракте, дисфагии, боли при глотании, постоянной рвоты или рвоты с кровью и содержимым эпигастрия, случаи язвы желудка или операций на желудке в анамнезе, желтухи и т.д. (в т.ч. нарушение функции печени и почек).

Пациенты, длительное время страдающие от повторяющихся симптомов нарушения пищеварения или изжоги, должны регулярно наблюдаться у врача. Пациенты в возрасте более 55 лет, ежедневно принимающие безрецептурные препараты для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения, должны проинформировать об этом своего лечащего врача.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Рабепразол-СЗ другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы Н2-рецепторов или ингибиторы протонной помпы.

При применении других препаратов пациентам следует проконсультироваться с фармацевтом или лечащим врачом перед началом терапии препаратом Рабепразол-СЗ, отпускаемым без рецепта.

Пациенты должны сообщить врачу перед началом применения препарата Рабепразол-СЗ без рецепта, если им назначено эндоскопическое исследование.

Следует избегать прием препарата Рабепразол-СЗ перед проведением мочевинного дыхательного теста.

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени должны обратиться к врачу перед началом терапии препаратом Рабепразол-СЗ, отпускаемым без рецепта, для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола натрия и его профиля нежелательных эффектов, маловероятно, что Рабепразол-СЗ оказывает влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако в случае появления сонливости следует избегать этих видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы кишечнорастворимые по 10 мг.

По 10 или 14 капсул в контурную ячейковую упаковку.

По 30, 60 или 100 капсул в банку полимерную или во флакон полимерный.

Каждую банку или флакон, 2, 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 капсул, 1, 2, 4 контурные ячейковые упаковки по 14 капсул вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Условия отпуска

Отпускают без рецепта.

Рецептурный препарат

Безрецептурный препарат

Особые указания

Курс лечения «Рабепразолом» стоит начинать с проверки органов ЖКТ. Если обнаружатся злокачественные образования, принимать средство не стоит, поскольку лекарство маскирует некоторые симптомы онкологических болезней. Это может затруднить их диагностик и лечение, поскольку время будет упущено.

С осторожностью средство принимают в случае диагностированных болезней печени. Если прием ведется одновременно с «Дигоксином» и «Кетоназолом», дозировку этих средств необходимо скорректировать.

Один из возможных побочных эффектов «Рабепразола» – повышенная утомляемость, сонливость. Поэтому водителям и операторам движущихся механизмов принимать средство нужно с осторожностью. Возможно, во время терапии придется временно отказаться от работы, которая требует повышенную концентрацию внимания.

Рабепразол, 20 мг, таблетки кишечнорастворимые, 14 шт.

До и после лечения обязателен эндоскопический контроль для исключения злокачествен­ного новообразования, т.к. лечение может замаскировать симптоматику и отсрочить постановку правильного диагноза.

Таблетки рабепразола нельзя разжевывать или измельчать. Таблетки следует глотать целиком. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола.

В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов рабепразола от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациентам с нарушениями функции почек или печени корректировка дозы препарата рабепразол не требуется. AUC рабепразола натрия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени примерно в два раза выше, чем у здоровых пациентов.

Гипомагниемия

При лечении ИПП на протяжении по крайней мере 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большин­стве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требо­валось лечение гипомагниемии, включающей замещение магния и отмены ИПП. У паци­ентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ИПП с пре­паратами, такими как дигоксин или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники должны контролировать концентрацию магния до начала лечения ИПП и в период лечения.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом рабепразол другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингиби­торы протонного насоса.

Переломы костей

Терапия ИПП может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ИПП длительно (год и более).

Одновременное применение рабепразола с метотрексатом

Согласно литературным данным, одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения. что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высо­ких доз метотрексата, может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП.

Инфекции, вызванные Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile

Терапия ИПП может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола и его профиля нежелательных эффектов, маловероятно, что рабепразол оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Однако в случае появления сонливости следует избегать этих видов деятельности.