Фармакологические свойства препарата Тиболон
Средство для лечения климактерического синдрома, не вызывающее регулярных кровотечений отмены. Стабилизирует работу гипоталамо-гипофизарной системы в климактерический период, что достигается за счет эстрогенных, прогестагенных и слабых андрогенных свойств тиболона. Тиболон быстро метаболизируется с образованием трех соединений, которые обеспечивают его фармакотерапевтическое действие. Два метаболита, 3α-OH-тиболон и 3β-OH-тиболон, обладают преимущественно эстрогенной активностью, а третий — дельта-4-изомер — прогестагенной и слабой андрогенной активностью. После приема внутрь тиболон быстро и полностью всасывается. Вследствие быстрого метаболизма уровни тиболона в плазме крови очень низки. Максимальные концентрации в плазме крови метаболитов тиболона достигаются через 1–1,5 ч после приема. Выведение тиболона происходит главным образом в виде метаболитов. Небольшое количество выделяется с мочой, а большая часть — с желчью и калом. Период полувыведения метаболитов составляет приблизительно 7 ч без последующего накопления.
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) за последние десятилетия получила широкое распространение, особенно за рубежом. Например, в США в настоящее время ее получают около 6 млн. женщин [1]. Это обусловлено тем, что те или иные климактерические симптомы имеют место более чем у 75% женщин в постменопаузе, причем, примерно, у 25% из них они оцениваются как тяжелые [2]. Наряду с положительными эффектами, ЗГТ не лишена и ряда недостатков, поэтому поиск эффективных и безопасных альтернатив продолжается. В качестве одной из них рассматривается тиболон – синтетический стероид, обладающий андрогенными, гестагенными и эстрогенными свойствами [3]. Препарат находится на мировом фармацевтическом рынке более двух десятилетий и зарегистрирован примерно в 70 странах мира. Он был разработан специально для лечения остеопороза, однако, благодаря уникальным фармакологическим свойствам, вскоре был также зарегистрирован для лечения климактерического синдрома и профилактики остеопороза.
Фармакологические эффекты тиболона преимущественно обусловлены его метаболитами, воздействующими на разные органы и ткани [4]. Тиболон- синтетический стероид, при попадании внутрь метаболизируется с образованием трех метаболитов: 3альфа-OH-тиболон, 3бета-OH-тиболон и 4сигма-изомер, которые обладают различным сродством к стероидным рецепторам. Исследования in vitro
показали, что гидроксиметаболиты тиболона имеют высокое сродство к эстрогенным рецепторам (преимущественно к a-рецепторам), а 4сигма-изомер – обладает высоким аффинитетом к рецепторам прогестерона и слабым сродством к андрогенным рецепторам [5]. Концентрация различных метаболитов тиболона варьирует в разных органах и тканях [4], в связи с чем препарат проявляет тканеселективное действие [7]. На костную ткань и влагалище тиболон оказывает эстрогенный эффект. В эндометрии проявляется гестагенное действие 4сигма-изомера, а в головном мозге и печени этот изомер оказывает андрогенные эффекты. В молочной железе тиболон вызывает мощное угнетение сульфатазы и ингибирование 17бета-гидроксистероиддегидрогеназы (тип I), что приводит к блокаде превращения эстрона сульфата в эстрон и затем, в эстрадиол.
Оказывая селективное гормональное действие на разные органы-мишени, тиболон вызывает различные эффекты у женщин в постменопаузе, которые были изучены более чем в 20 рандомизированных контролируемых двойных слепых исследованиях [8].
В связи с уникальным механизмом действия, тиболон выделен в отдельный класс терапии – STEAR (selective tissue estrogenic activity regulator; тканеселективный регулятор эстрогенной активности). Официальное представление тиболона как нового класса терапии состоялось в мае 2003 года на шестом европейском конгрессе по менопаузе.
В настоящее время, с учетом нерандомизированных и открытых исследований, а также клинических испытаний и ретроспективных анализов, изучению тиболона у женщин посвящено более 400 работ [8].
Влияние тиболона на климактерические симптомы и качество жизни женщин в постменопаузе
Влияние тиболона на климактерические симптомы было изучено не менее чем в 8 рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях, 4 из которых были плацебо-контролируемыми [9-13]. В одном исследовании проводилось сравнение тиболона с эстрадиола валератом [13], еще в одном – с комбинацией конъюгированных эстрогенов и медрокспрогестерона ацетата [14], в двух – с комбинацией эстрадиола и норэтистерона ацетата [15,16].
Эти исследования показали, что тиболон в дозе 2,5 мг по эффективности ослабления приливов не уступает стандартным режимам ЗГТ. Препарат также эффективен при лечении приливов, развивающихся при терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона [17].
Во многих исследованиях продемонстрированы благоприятные эффекты тиболона и в отношении других симптомов менопаузы, включая повышенную утомляемость, психологическую нестабильность, головные боли и бессонницу [9,12,14].
В работе Genazzani и соавт. показано, что ослабление приливов жара при лечении тиболоном ассоциируется с улучшением сна и настроения [11]. Исследователи высказали предположение, что последний эффект обусловлен бета-эндорфинами, концентрация которых под влиянием тиболона повышается. В небольшом исследовании, включавшем молодых женщин с удаленной маткой и яичниками, тиболон проявлял одинаковую эффективность в отношении ослабления приливов и улучшения настроения с эстрадиола валератом [13].
Благодаря наличию эстрогенного действия, тиболон нормализует созревание клеток влагалища, уменьшает его сухость и диспареунию у женщин в менопаузе [18,19]. По данным ряда исследований, он не уступает эстрогенам по эффективности устранения этих симптомов. Более того, в проспективных рандомизированных исследованиях показано, что сексуальность женщин при применении тиболона повышается в большей степени, чем при использовании эстрогенов или их комбинаций с прогестинами [15,20-24].
В плацебо-контролируемых исследованиях доказано, что тиболон увеличивает либидо и сексуальную активность [25]. Под влиянием препарата особенно усиливались сексуальные фантазии, половое возбуждение и оргазм. Открытое многоцентровое исследование с участием 184 женщин, впервые получавших тиболон в течение 4 месяцев, продемонстрировало значительное повышение степени их удовлетворенности разными аспектами половой жизни [25]. В основе этих эффектов лежат 2 механизма: прямое андрогенное действие 4сигма-изомера и увеличение циркуляции свободного тестостерона. Под влиянием тиболона количество циркулирующего гормоносвязывающего глобулина снижается примерно на 50% [26,27]. Вследствие этого уменьшается концентрация общего тестостерона, но значительно возрастает уровень его свободной активной фракции. Изменения уровня гормонов, вызываемые тиболоном, благоприятно отличаются от таковых, вызываемых эстрогеном (повышение уровня гормоносвязывающего глобулина и снижение уровней общего и свободного тестостерона). Слабое андрогенноподобное действие при приеме тиболона клинически обусловливает, главным образом, улучшение качества жизни, в виде благоприятного влияния на настроение и улучшение либидо. Некоторые авторы даже рекомендуют применение тиболона для усиления полового влечения у женщин с персистирующим, несмотря на адекватную комбинированную ЗГТ, снижением либидо [30]. При этом важно, что тиболон не вызывает андрогенных побочных эффектов, таких как акне и гирсутизм [3].
В отличие от эстрогенов тиболон не оказывает эстрогенного действия на миометрий, напротив, его 4сигма-изомер вызывает гестагенный эффект. В результате, при применении тиболона не происходит стимуляции эндометрия и, соответственно, нет необходимости в дополнительном назначении гестагена для защиты миометрия [7,28,29].
В сравнительных исследованиях с комбинацией эстрадиола и норэтистерона ацетата количество эпизодов вагинальных кровотечений у женщин, получавших тиболон, было примерно в 2 раза меньшим, чем у женщин, получавших комбинированную терапию [31,32]. По результатам двойного слепого многоцентрового европейского исследования, тиболон вызывал кровотечения существенно реже, чем при использовании комбинированной монофазной терапии (конъюгированные эстрогены с медроксипрогестероном ацетатом) [23]. Еще в одном рандомизированном исследовании пероральное применение тиболона (2,5 мг/сут) было сопряжено с меньшей частотой кровотечений, чем циклическая трансдермальная комбинированная терапия (пластырь 17бета-эстрадиола 50 мкг/сут в течение 14 дней, затем пластырь 17бета-эстрадиола 50 мкг/сут + норэтистерона ацетат 0,25 мг/сут в течение последующих 14 дней) [33]. Кровотечения, вызванные тиболоном, чаще наблюдаются в раннем постменопаузальном периоде, в связи с чем в настоящее время назначение препарата рекомендуют женщинам, которые находятся в менопаузе не менее 1 года [3].
В целом, ослабление климактерических и урогенитальных симптомов под влиянием тиболона ассоциируется с улучшением качества жизни женщин [36].
Влияние тиболона на нервно-психическое состояние и когнитивные функции
Тиболон оказывает умеренный положительный эффект на настроение [27,31]. В небольшом открытом исследовании длительное применение тиболона (10 лет) приводило к уменьшению нервозности в ответ на небольшой стресс [35]. Эти данные были подтверждены в другом рандомизированном исследовании [36].
Эффекты препарата на когнитивные функции изучены недостаточно, что обусловлено сложностью проведения подобных исследований, требующих соответствия основной и контрольной групп по множеству параметров (уровень интеллекта, возраст, образование, занимаемая должность, психический статус и др.), и отсутствием стандартизованных определений ряда понятий и стандартизованных методов их измерения. Результаты небольшого исследования позволяют предположить, что при кратковременном применении (3-6 месяцев) тиболон может способствовать сохранению когнитивной функции у женщин в постменопаузе [37]. Однако все эти данные требуют подтверждения в хорошо спланированных больших исследованиях.
Влияние тиболона на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
Под влиянием тиболона происходят отличные от традиционной ЗГТ (чистые эстрогены и комбинированные эстроген-гестагенные комбинации) изменения концентраций липидов в крови. Изучению влияния тиболона на липидный профиль и факторы свертывания крови было посвящено 7 плацебо-контролируемых, двойных слепых исследований и 2 сравнительных двойных слепых исследования с комбинацией эстрадиола и норэтистерона ацетата. В краткосрочных исследованиях тиболон в дозе 2,5 мг/сут снижал уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) примерно на 20%, общего холестерина – на 10% и триглицеридов – на 20%. Он также вызывал небольшое снижение концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) или не влиял на него [25,26,32,38]. В других плацебо-контролируемых исследованиях снижение уровней холестерина ЛПВП и триглицеридов под влиянием препарата было более выраженным, однако концентрации холестерина ЛПНП и липопротеина (альфа) не изменялись [11,28,29]. В некоторых исследованиях снижение уровня ЛПВП под влиянием тиболона имело недостоверный характер [40,41].
Снижение уровня холестерина ЛПВП при применении тиболона ассоциировалось с повышением активности липазы в печени (андрогенный эффект), однако в исследовании показано, что при этом способность плазмы пациенток высвобождать холестерин из артериальных стенок оставалась неизменной [42]. В исследовании на обезьянах значительное снижение уровня холестерина ЛПВП не сопровождалось обострением атеросклероза подвздошной артерии, что связывают с благоприятным влиянием препарата на функцию сосудов или печеночный метаболизм [43].
В рандомизированном клиническом исследовании показано, что существенное снижение уровня ЛПВП (в среднем на 27%) при лечении тиболоном было обусловлено его влиянием лишь на один подкласс ЛПВП, в связи с чем антиатерогенные функции (обратный транспорт холестерина и угнетение окисления ЛПНП) оставались неизмененными [43]. Недостатком данного исследования является его небольшая продолжительность (12 недель), однако полученные результаты полностью совпадают с данными 2-летних экспериментальных исследований на обезьянах. Они были подтверждены еще в одном рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании, продолжавшемся 3 месяца [44].
Потенциально неблагоприятные эффекты, связанные со снижением уровня холестерина ЛПВП, уравновешиваются влиянием тиболона на эндотелин и липопротеин (альфа), антиишемическими эффектами, обнаруженными у женщин со стенокардией, и повышением чувствительности к инсулину [45-49]. В длительных исследованиях уровень холестерина ЛПВП возвращался к исходному через 3 года лечения этим препаратом [46-49]. Недавно была показана способность тиболона снижать концентрации тромбоксана B2, что может приводить к улучшению метаболизма простагландинов и снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний [50].
В отличие от эстрогенов тиболон не оказывает выраженного действия на повышение свертываемости крови, но стимулирует фибринолитическую активность. В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что длительное применение тиболона приводит к повышению уровней гемоглобина, антитромбина III, плазминогена и числа тромбоцитов [51,52]. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании не удалось выявить существенного влияния препарата на свертываемость крови [32].
По мнению исследователей, клиническое значение эффектов тиболона на метаболизм липидов и гемостаз остается неясным и требует дальнейшего изучения.
При лечении тиболоном наблюдалось 3-4-кратное увеличение уровня С-реактивного белка, что сопоставимо с таковым при применении стандартной ЗГТ [53]. Однако, значение изменений уровня С-реактивного белка для клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в менопаузе остается не до конца ясным [8]. Тиболон не влияет на уровень гомоцистеина – другого вещества, с которым связывают риск коронарной болезни [54].
Тиболон снижает уровень свободных жирных кислот в плазме крови, что приводит к нормализации соотношения симпатических и парасимпатических влияний на сердце и, по мнению исследователей, может способствовать предупреждению инфаркта миокарда и сердечной недостаточности [55]. Еще одним благоприятным эффектом тиболона на сердечно-сосудистую систему является прямое влияние на эндотелиальные клетки, обусловливающее снижение адгезии лейкоцитов к эндотелию [56].
Тромбоэмболических осложнений в клинических исследованиях препарата не наблюдалось [57]. Повышенного риска венозной тромбоэмболии не удалось выявить и по результатам широкого медицинского применения тиболона в течение более 15 лет во многих странах мира [3]. Данные, полученные на 4537 женщинах, участвовавших в III и IV фазах клинических испытаний тиболона, показали, что относительный риск для всех сердечно-сосудистых заболеваний, составил: RR=0,58 (0,31-1,10).
Данные экспериментальных исследований у обезьян дают основание предполагать, что тиболон не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую систему, по-видимому, вследствие того, что его негативные эффекты уравновешиваются позитивными. Длительное (в среднем 7,5 лет) наблюдение за женщинами, получавшими тиболон, также не позволило выявить повышение толщины интимы сонной артерии и увеличение числа атеросклеротических бляшек [58]. Однако, окончательно вопрос о безопасности тиболона в отношении сердечно-сосудистой системы может быть решен только в хорошо спланированных крупномасштабных клинических исследованиях.
Влияние тиболона на костную ткань
Влияние тиболона на костную ткань является следствием его эстрогенной активности [8]. Оно было изучено в 8 рандомизированных двойных слепых исследованиях, 7 из которых были плацебо-контролируемыми и одно – сравнительным с эстрогенами [59-66]. Во всех исследованиях было продемонстрировано значительное повышение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра под влиянием тиболона по сравнению с плацебо [67]. Наиболее выраженным благоприятное влияние тиболона на костную ткань было у женщин с остеопорозом. Оно проявлялось уже при кратковременном приеме препарата (3 месяца) [65] и сохранялось при длительном применении (10 лет) [68].
По эффективности предотвращения потери костной ткани у женщин в постменопаузе тиболон в клинических исследованиях не уступал эстрогенам и комбинированной ЗГТ [41,59,69,70]. Сходная эффективность тиболона и эстрогенов подтверждена результатами мета-анализа, включавшего 39 рандомизированных контролируемых 2-летних исследований [71]. Преимуществом тиболона перед стандартной ЗГТ является и лучшая переносимость, которая позволяет применять его на протяжении длительного времени (10 лет и более) [68,72]. Препарат также предотвращает потерю костной ткани, вызванную агонистами гонадотропин-рилизинг гормона [73].
Результаты измерения минеральной плотности кости при лечении тиболоном позволяют предположить наличие у него протективного эффекта в отношении переломов, обусловленных остеопорозом, однако это предположение должно быть подтверждено в целенаправленных клинических исследованиях.
Влияние тиболона на эндометрий
Несмотря на отдельные сообщения о пролиферации эндометрия у женщин, получавших тиболон [74,75], в длительных (до 8 лет) исследованиях показано наличие у препарата протективного эффекта в отношении эндометрия [29,76-78]. Он обусловлен тем, что преобладающим (если не единственным) метаболитом тиболона в эндометрии является 4сигма-изомер, связывающийся с рецептором прогестерона и, таким образом, защищающий его от агонистических эффектов двух метаболитов с эстрогенной активностью [79]. Данные, полученные в III и IV фазах клинических испытаний тиболона, показали, что относительный риск рака эндометрия составил RR=0,37 (0,03-0,59).
В открытом проспективном многоцентровом исследовании не было отмечено стимулирующего влияния тиболона на эндометрий через 12 и 24 месяцев лечения соответственно у 98,2% и 91,9% обследованных женщин [81].
Частота прорывных кровотечений при применении тиболона значительно ниже, чем при применении комбинированной ЗГТ [20,26,31,81]. Аменорея при приеме тиболона достигается быстрее: у 90% женщин она наступает в течение 6 месяцев лечения [31,74,75]. Кровотечения реже отмечаются у женщин более старшего возраста [82]. Наблюдение в течение 3 лет за женщинами с фибромами матки, получавшими тиболон, не позволило выявить роста миом [83].
Тиболон и рак молочной железы
Влияние тиболона на клетки молочной железы изучалось особенно тщательно. В ткани молочной железы тиболон и его метаболиты оказывают ингибирующее влияние на ферменты, способствующие локальному синтезу эстрадиола (сульфатаза и 17сигма-гидроксистероид дегидрогеназа (тип I)) и напротив, активирует ферменты (сульфотрансфераза и 17сигма-гидроксистероид дегидрогеназа (тип II)), преобразующие активный эстрадиол в менее активный эстрон и неактивные сульфатированные формы, которые выводятся из организма с мочой. Таким образом, тиболон отличается уникальным механизмом действия, который обусловливает не только отсутствие стимуляции эстрогенных рецепторов в молочной железе эстрогенными метаболитами тиболона, но и благодаря специфической «ферментной регуляции», способствует снижению локальной концентрации активного эстрадиола [84]. Помимо этого в исследованиях in vitro у тиболона была выявлена антипролиферативная активность, способность усиливать клеточную дифференциацию и вызывать апоптоз раковых клеток молочной железы [85].
В клинических исследованиях доказано, что тиболон значительно реже приводит к увеличению плотности молочной железы при маммографии и реже вызывает масталгию, чем эстрогены и комбинированная ЗГТ [31,85-87]. Положительные эффекты тиболона связывают с его влиянием на ферменты, принимающие участие в локальной продукции эстрогенов в тканях молочной железы. В III и IV фазах клинических испытаний препарата с участием 4537 женщин, задокументированная частота рака молочной железы составила 1,59 на 1000 человеко-лет в основной группе против 3,15 в группе плацебо. Относительный риск рака молочной железы при приеме тиболона составил: RR=0,50 (0,11-2,54) [80].
Вышеизложенное позволило высказать предположение о том, что тиболон обладает протективным действием в отношении рака молочной железы [3].
Тиболон и сахарный диабет
У пожилых женщин с сахарным диабетом 2 типа при применении тиболона в дозе 2,5 мг/сут не было выявлено значительных изменений липидного профиля [88]. Препарат повышал чувствительность к инсулину в случае резистентности к гормону [88]. Он не оказывал отрицательного влияния на артериальное давление у женщин с сахарным диабетом и гипертензией [38]. Вышеприведенные эффекты позволяют рекомендовать тиболон для применения больным диабетом в постменопаузе [38,89].
Заключение
На сегодняшний день тиболон может рассматриваться в качестве достойной альтернативы стандартной ЗГТ для большинства женщин в постменопаузе [89]. Тиболон проявляет сходную клиническую эффективность с эстрогенами при симптомах менопаузы, как приливы и различные урогенитальные нарушения, но превосходит последние по влиянию на сексуальность. Его безопасность в отношении эндометрия и способность предотвращать потерю костной ткани сопоставимы с таковыми комбинированной ЗГТ, однако тиболон реже вызывает прорывные кровотечения. Суммарный эффект тиболона и его метаболитов на сердечно-сосудистую систему в настоящее время рассматривают как нейтральное действие. Дальнейшие рандомизированные исследования позволят сделать окончательные выводы. Подтверждения требует и наличие у тиболона протективного эффекта в отношении рака молочной железы.
Такого рода исследования уже начаты. Это крупные многоцентровые рандомизированные слепые плацебо-контролируемые исследования:
- исследование LIFT (Long-term Interventional Fracture study in osteoporotic patients), направленное на выявление частоты переломов;
- исследование OPAL (Osteoporosis Prevention and Antiatherosclerosis effects of TiboLone), оценивающее влияние препарата на костную ткань и сердечно-сосудистую систему;
- исследование LIBERATE (Livial Intervention following Breast Cancer; Efficacy, Recurrence, and Tolerability Endpoints), посвященное безопасности тиболона в отношении молочной железы;
- исследование THEBES (Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study), оценивающее ответ эндометрия на лечение [21].
Результаты этих исследований позволят окончательно определить место тиболона в терапии и профилактике постменопаузальных нарушений.
Особые указания по применению препарата Тиболон
Тиболон не является контрацептивом. Тиболон следует назначать сразу же после наступления хирургической менопаузы и не ранее чем через 1 год после естественной менопаузы (последней менструации). Не рекомендуется превышать рекомендуемую суточную дозу из-за возможности возникновения кровянистых выделений из влагалища. Во время приема тиболона необходимо осуществлять врачебный контроль за состоянием пациенток с мигренью, эпилепсией, сахарным диабетом, нарушениями функции почек и гиперхолестеринемией, а также при наличии указанных заболеваний в анамнезе.
