Клозапин: самый эффективный, но далеко не безопасный препарат против шизофрении

Причины употребления препарата у наркозависимых

Выраженное седативное, затормаживающее действие «Клозапина» давно известно в среде наркозависимых. Особенность препарата усиливать эффект от употребления других видов запрещенных средств (депрессантов) также применяется для получения эйфории. Это средство намного чаще, чем прочие нейролептики используется с рекреационными целями.

Способность «Клозапина» облегчать засыпание известно среди наркоманов. Они часто не могут полноценно отдыхать по ночам, и широко используют данный нейролептик для устранения бессонницы. Подпольные производители синтетических веществ в дополнении к смеси могут использовать «Азалептин» или другой вид нейролептика с целью потенцирования эффекта. Их мало заботит проблема здоровья потребителя, для них гораздо важнее получение прибыли.

По степени холинолитического воздействия на организм «Клозапин» часто сравнивают с «Тропикамидом». Последнее средство выпускается в виде капель и рассматривается многими как дешевый тип наркотика. С 2013 года в РФ «Азалептин» вошел в список сильнодействующих средств. Его продажа без специального рецептурного бланка запрещена законодательством.

Клозапин: самый эффективный, но далеко не безопасный препарат против шизофрении

Коротко

Проведенное в Новой Зеландии исследование, оценившее время толстокишечного транзита (CTT) с использованием рентгеноконтрастных меток, выявило, что у проходивших терапию клозапином пациентов медиана CTT составила 104,5 ч — против 23 ч у получавших другие нейролептики, такие как оланзапин (olanzapine), рисперидон (risperidone), палиперидон (paliperidone), арипипразол (aripiprazole), зуклопентиксол (zuclopenthixol), галоперидол (haloperidol). Клозапин привел к замедлению CTT более чем в четыре раза (p<0,0001), причем вне зависимости от пола, возраста, расы, длительности терапии или суммарной дозы препарата, однако с положительной корреляцией сообразно плазматическому уровню клозапина. У 80% испытуемых в группе клозапина отмечено аномально длительное CTT в восходящей и нисходящей ободочной кишке и ее ректосигмоидном участке, что свидетельствует о тотальной кишечной гипокинезии. Хуже того, пациенты зачастую не выказывали никаких субъективных симптомов, ассоциированных с запором.

Показано, что мониторинг функции кишечника и упреждающее использование слабительных препаратов пациентами, придерживающимися клозапиновой терапии, улучшает время толстокишечного транзита и снижает риск серьезных последствий.

Клозапин, положивший начало атипичным антипсихотикам как классу лекарственных средств, появился в 1972 году в Швейцарии и Австрии под названием «Лепонекс» (Leponex), а на рынок США поступил только в феврале 1990 года под брендом «Клозарил» (Clozaril). Клозапин давно перешел в разряд генерических препаратов и известен под следующими торговыми наименованиями:

• A: «Азалепрол» (Azaleprol), «Азалептин» (Azaleptin, Azaleptine), «Азалептол» (Azaleptol),«Айкра» (Iqra), «Айхоуп» (Ihope), «Алемоксан» (Alemoxan), «Анзапин» (Anzapine).

• В: «Версаклоз» (Versacloz).

• Г: «Глипин» (Glipin).

• Д: «Дензапин» (Denzapine), «Дикомекс» (Dicomex).

• З: «Закло» (Zaclo), «Запен» (Zapine), «Запения» (Zapenia), «Запин» (Zapine), «Запонекс» (Zaponex), «Запорил» (Zaporil), «Зипрок» (Ziproc), «Зопин» (Zopin).

• К: «Карапин» (Carapine), «Клозабрейн» (Clozabrain), «Клозамед» (Clozamed), «Клозапекс» (Clozapex), «Клозапина» (Clozapina), «Клозапинум» (Clozapinum), «Клозапол» (Klozapol), «Клозарем» (Clozarem), «Клозарил» (Clozaril), «Клозастен» (Clozasten), «Кломач» (Clomach), «Кломент» (Cloment), «Клонекс» (Clonex), «Клопаз» (Clopaz), «Клопизам» (Clopizam), «Клопин» (Clopin, Clopine), «Клопсин» (Clopsine), «Клоразем» (Clorazem), «Клорил» (Cloril), «Клорилекс» (Clorilex), «Клосин» (CloSyn), «Ксенопал» (Xenopal), «Ксенопалан» (Xenopalan).

• Л: «Ланолепт» (Lanolept), «Лапенакс» (Lapenax), «Лепизор» (Lepizor), «Лепонекс» (Leponex), «Лодукс» (Lodux), «Лозапин» (Lozapin, Lozapine), «Лозатрик» (Lozatric), «Лозеп» (Lozep), «Люверина» (Luverina),«Люфтен» (Luften)

• М: «Медазепин» (Medazepine), «Мезапин» (Mezapin).

• Н: «Немея» (Nemea), «Нирва» (Nirva).

• О: «Озадеп» (Ozadep), «Озапим» (Ozapim).

• П: «Пиназан» (Pinazan).

• Р: «Рефраксол» (Refraxol), «Рефракт» (Refract).

• С: «Сайзопин» (Syzopin), «Сайклоп» (Syclop), «Саносен» (Sanosen), «Секвакс» (Sequax), «Сенсипин» (Sensipin), «Сизопин» (Sizopin), «Сизорил» (Sizoril), «Сикозапина» (Sicozapina), «Скизорил» (Skizoril).

• Т: «Танил» (Tanyl), «Толанз» (Tolanz).

• У: «Успен» (Uspen).

• Ф: «Фазакло» (FazaClo), «Фроидир» (Froidir).

• Х: «Хлорпромазин» (Chlorpromazine), «Хрозап» (Chrozap).

• Ш: «Шизонекс» (Schizonex).

• Э: «Эксклоза» (Excloza),«Элкрит» (Elcrit).

Синдром отмены

Препарат имеет свойство вызывать привыкание. По этой причине у больных его отменяют медленно, в течение нескольких недель постепенно снижая дозу. Если наркозависимый по определенной причине не может принять очередную порцию, это приводит к тому, что возникает сильный синдром отмены. Он сопровождается такими признаками:

• раздражительность и агрессия
• гиперподвижность
• тремор и судороги
• галлюцинации (чаще всего зрительные, но могут быть и слуховые)
• бред и помутнение сознания

Клозапин

В 1959 г. был синтезирован первый препарат нового поколения психотропных средств — клозапин (клозарин, лепонекс, азалептин), впоследствии открывший путь для синтеза атипичных антипсихотиков.

На фармацевтическом рынке клозапин появился в 1968 г. В 1975 г. в Финляндии восемь пациентов умерли из-за инфекционных осложнений, возникших вследствие вызванного клозапином агранулоцитоза. В конце 70-х годов данный медикамент был запрещен к применению в большинстве стран мира из-за опасности возникновения тяжелых побочных эффектов при его приеме. Однако в 1988 г. D. Kein et al. вновь высказали предположение о высокой эффективности клозапина при лечении шизофрении. После получения положительных результатов многоцентрового исследования клозапина в США в 1990 г. он вернулся на фармацевтический рынок.

Химическая группа: дибензодиазепин.

Форма выпуска: 12,5, 25 и 100 мг

Фармакокинетика: период полураспада от 5 до 15 часов, пик концентрации в 1-4 часа после приема, стабилизация концентрации-3-4 день терапии, биодоступность — 60%.

Правила дозирования: обычно терапию клозапином начинают с суточной дозы, равной 12,5 или 25 мг и затем постепенно в течение 10 дней дозу препарата повышают в среднем на 25 мг в день, контролируя безопасность его приема. После достижения дозы, равной 100 мг следует остановиться на несколько дней в наращивании дозы, ожидая эффекта. Средние дозы препарата соответствуют 300-600 мг, максимальная — 900 мг При назначении клозапина детям, первоначальная доза препарата-12,5 мг в день, увеличение дозы в дальнейшем не более 3-6 мг на кг веса. Диапазон доз для пожилых пациентов — 10-100 мг в день.

В большинстве руководств по фармакологии рекомендуется в процессе лечения контролировать уровень клозапина в плазме крови. Предпочтительным для терапии считается уровень равный 400 нг/мл.

Показания: клозапин можно применять для лечения шизофрении, особенно для терапии ее резистентных вариантов течения, поскольку в этом случае в 30-50% случаев удается достигнуть отчетливого клинического улучшения (Bochner F. с соавт, 2000; Bridler R., Umbricht D., 2003). Причем отчетливый позитивный эффект клозапина может продолжаться даже после года терапии этим препаратом.

Клозапин почти в семь раз эффективнее хлорпромазина (аминазина) при лечении резистентных вариантов шизофрении. Синтезируемые впоследствии новые атипичные антипсихотики были более безопасны, чем клозапин, но, как правило, уступали ему в эффективности лечения шизофрении.

Показания к терапии шизофрении клозапином

• Резистентные варианты
• Стойкие суицидальные мысли
• Частые проявления агрессии и дисфории
• Коморбидная зависимость от психоактивных веществ
• Выраженные проявления когнитивного дефицита
• Поздняя дискинезия

Клозапин обладает определенным тимолептическим эффектом и вследствие этого способен редуцировать симптоматику коморбидной для шизофрении депрессии. Он оказался эффективным при профилактике суицида у больных шизофренией, особенно у пациентов, в течение продолжительного времени высказывавших мысли о самоубийстве (Purucker M., et.al., 2007).

Постоянная раздражительность и проявления агрессии, признаки поздней дискинезии также считаются сегодня показанием для лечения клозапином. При назначении клозапина больные реже прекращают лечение, чем при приеме традиционных препаратов.

Препарат доказал свою эффективность при лечении не только шизофрении, но и шизоаффективных расстройств.

Большинство пациентов отвечают на терапию клозапином в течение первого месяца его приема, однако некоторая часть больных реагирует на терапию даже после 3-4 месяцев лечения. Если в течение 4-6 месяцев терапия клозапином оказывается неэффективной, необходима смена препарата.

Механизм действия: клозапин модулирует активность целого ряда систем медиаторов, при этом значительно блокируя D1 и относительно слабо D2, D3, D4-рецепторы дофамина (D1/ D4 > D2/ D3).

Как отмечалось выше, клозапин считается достаточно сильным антагонистом D4-рецепторов дофамина и в этом отношении превосходит традиционные нейролептики.

Препарат также блокирует деполяризацию А10-дофаминовых нейронов. Это согласуется с данными, полученными при оценке вызванного клозапином усиления экспрессии белка с-fos (нового маркера клеточной активности) в прилежащем ядре, вентральной части стриатума, передней поясной и медиальной префронтальной зонах коры. Галоперидол в отличие от клозапина активирует экспрессию белка с-fos в структурах, иннервируемых дофаминергическими нейронами, относящимися к группе А9, расположенными в дорсальном стриатуме.

Он обладает сродством ко многим рецепторам, включая серотониновые (блокада 5НТ2А, 5НТ2С более выражена, чем 5НТ3, 5НТ6, 5НТ7-рецепторов), гистаминовые (Н1), ацетилхолиновые, альфа1 и альфа2-адренорецепторы и холинорецепторы (мускариновые М1 и никотиновые). При использовании клозапина 80-90% рецепторов серотонина 5HT2A блокируется той дозой препарата, которая одновременно блокирует лишь 20% рецепторов дофамина D2.

В эксперименте клозапин не вызывает каталепсию, не блокирует спровоцированные апоморфином или амфетамином стереотипии, не повышает уровень пролактина в сыворотке крови.

Побочные эффекты: по сравнению с традиционными нейролептиками клозапин крайне редко вызывает ранние и поздние экстрапирамидные расстройства. Отсутствие симптомов паркинсонизма, акатизии, острых дистонических реакций, поздних дискинезий объясняется низким аффинитетом клозапина к D2-рецепторам (блокада рецепторов дофамина более выражена в лимбической системе, чем в стриарной). Более того, препарат можно даже использовать для лечения поздней дискинезии и выраженной акатизии.

Из наиболее опасных побочных эффектов препарата следует отметить нейтропению, которая развивается в течение первых 4-18 недель терапии (описаны случаи агранулоцитоза спустя год после начала приема клозапина).

Побочные эффекты клозапина

• Нарушение процесса кроветворения (нейтропения, агранулоцитоз)
• Неврологические расстройства (эпилептиформные припадки — 1-2%, миоклонические тики, атонические пароксизмы)
• Сонливость, особенно у пожилых пациентов
• Гастроэнтерологические расстройства (запоры, усиленное слюноотделение, особенно в ночное время)
• Сердечно-сосудистые расстройства (ортостатическая гипотензия на начальном и гипертензия на позднем этапах терапии, тахикардия, миокардит, эмболия легочных артерий) Нарушение аккомодации (циклоплегия)
• Метаболические нарушения (нарушение углеводного и жирового обмена, последнего за счет антагонизма к Н1 и 5НТ2С-рецепторам)
• Ночной энурез

При лечении клозапином нейтропения регистрируется у 1-3% больных, обычно проявляясь в первые 18 недель терапии, причем с большей вероятностью возникает у пожилых пациентов и может развиваться медленно или возникнуть внезапно.

С возрастом риск появления нейтропении при приеме клозапина, по данным некоторых авторов, падает, ежегодно снижаясь в среднем на 17% в десятилетие, напротив, риск появления агранулоцитоза возрастает. В среднем развитие агранулоцитоза отмечается у 0,38-1% больных, причем у лиц женского пола он появляется с большей вероятностью чем у мужчин.

Предполагают, что агранулоцитоз возникает вследствие прямого токсического влияния препарата на кроветворную (метаболит клозапина норклозапин оказывает токсическое воздействие на клетки костного мозга) и иммунную системы организма. Вследствие вышесказанного, опасно назначать больным шизофренией препараты, так же как и клозапин, влияющие на процесс кроветворения, например, карбамазепин.

Особенно опасно назначение клозапина тем больным, у которых еще до начала лечения отмечалась нейтропения.

Отмечено, что среди африканцев и жителей Афро-Карибского региона вероятность развития нейтропении при лечении клозапином выше, чем у других людей.

Факторы риска развития агранулоцитоза отличаются от факторов риска появления нейропении, в связи с чем высказывается мысль, что нейтропения не всегда переходит в агранулоцитоз.

Агранулоцитоз с большей вероятностью обусловлен предрасположенностью к этому состоянию и чаще фиксируется у лиц азиатского происхождения, получавших терапию клозапином.

В процессе лечения клозапином и в течение нескольких недель после его отмены обязателен еженедельный контроль количества лейкоцитов в крови больного. При снижении лейкоцитов ниже 3000 или на 50% от исходного уровня необходима немедленная отмена препарата.

В случае возникновения агранулоцитоза, пациента необходимо поместить в изолятор, для устранения возможной опасности возникновения инфекции. Для усиления регенерации лейкоцитов больным назначают филгастрим — колониестимулирующий фактор гранулоцитов (Энн С., Койл Дж., 2007).

При отмене препарата могут кратковременно наблюдаться проявления синдрома отмены: тошнота, рвота, диарея, повышенная саливация; в редких случая возможно возникновение психоза (холинергический эффект).

При дозе клозапина свыше 600 мг в сутки зарегистрированы судорожные припадки (следует избегать назначение карбамазепина в случае возникновения судорожных приступов). Риск возникновения судорожных припадков относительно высок, составляет 3- 10% и особенно увеличивается при высокой дозировке препарата. Кроме того, препарат может вызвать миоклонические (миоклонические подергивания обычно предшествуют развернутому судорожному приступу) и атонические пароксизмы. Для исключения развития подобных осложнений рекомендуется начинать терапию с небольших доз и в дальнейшем, медленно наращивать дозу медикамента. В некоторых руководствах также рекомендуется проводить терапию клозапином в сочетании с вальпроатами.

К побочным эффектам клозапина относится чрезмерная сонливость. Она особенно заметна у пожилых людей, на начальных этапах терапии и в процессе увеличения дозы препарата. Несколько реже отмечается повышенное слюноотделение, прибавка в весе и запоры.

Препарат негативно влияет на сердечно-сосудистую систему, способствуя ортостатической гипотензии (в позднем периоде — гипертензии) и тахикардии. Отмечен токсический эффект клозапина на сердечную мышцу. В первые недели лечения возможно возникновение миокардита.

Препарат оказывает незначительное влияние на уровень пролактина в крови. Клозапин может нарушать гомеостаз глюкозы через опосредованную секрецию инсулина и гормон роста, это действие связано с блокадой рецепторов серотонина и гистамина (Melkersson U. et al., 1999). Нарушение жирового и углеводного обмена в настоящее время связывают с влиянием препарата на рецепторы серотонинергической системы.

Необходимо учитывать антихолинергический эффект клозапина, при его длительном приеме может появиться циклоплегия-нарушение аккомодации.

В настоящее время из-за большого количества серьезных побочных эффектов, клозапин назначается достаточно редко.

Взаимодействие с медикаментами: совместное назначение клозапина с другими медикаментами требует особого внимания (таблица 29).

Таблица 29. Эффекты взаимодействия клозапина с другими препаратами

В литературе можно встретить рекомендации о пользе сочетанного применения клозапина и лития, поскольку последний повышает количество лейкоцитов, однако, по мнению большинства исследователей, результаты подобных работ нерепрезентативны.

Вернуться к Содержанию

АЗАЛЕПТИН (таблетки)

рушениях сна, если другие препараты не помогают. Конечно, как всегда масса побочных явлений. Отзывы о препарате большей частью негативные. Они написаны пациентами, принимавшими препарат длительное время и попавшими в зависимость от «»Азалептина»». Отзывы просто жуткие. Так что покупать препарат не торопилась. Проконсультировалась с еще несколькими специалистами, которые убедили меня в том, что надо хотя бы попробовать.
Дело в том, что при постоянной бессоннице организм не отдыхает и потому находится в состоянии постоянного стресса. Задача «»Азалептина»» помочь организму расслабиться и отдохнуть. Как объяснил мне психолог, препарат способствует мышечному расслаблению. Кроме того, он обладает сильным седативным, то есть снотворным эффектом. Плюс ко всему, это антипсихотическое средство способно расслабляющим образом действовать на клетки мозга и помогать организму выходить из депрессии или не допускать ее. В общем, я решилась купить. В баночке 50 таблеток по 25 мг стоимостью 270 рублей. Мне назначили 1/2 таблетки. Таблетки бледно желтого цвета. Легко ломаются пополам.

Врачом было сказано, что после приема таблетки, сразу лечь в постель. Но мне, конечно, было интересно, как отреагирует мой организм. Поэтому спать я не легла. Часа два прислушивалась к своим ощущениям. Через некоторое время почувствовала мышечную слабость, но особо это не напрягало. В сон не тянуло. Но все же легла. Утром пришла в себя, осознав, что не помню, как уснула и дрыхла 7 часов. Даже не помню, спала ли я так когда-нибудь. Долго не могла встать. Вот теперь я, действительно, ощущала приличную мышечную слабость. Благо проводила эксперимент в ночь на выходной. На следующий день приняла препарат в 8 часов вечера, чтобы к утру прошли все побочные явления. Как правило, действие подобных препаратов длится около 12 часов. К сожалению, второй прием препарата такого снотворного эффекта не дал. Спала 4 часа. Но это тоже было неплохо. Утром мышечной слабости практически не было. На третий день «»Азалиптин»», к сожалению, мне уснуть не помог. Вряд ли за три дня возможно привыкание организма к препарату, но тем не менее, снотворного результата не получилось. Да и мышечной слабости уже не наблюдалось. То же самое наблюдалось еще через неделю.

Можно, конечно, увеличивать дозу и эксперементировать дальше, но препарат очень серьезный и я, как все боюсь развития зависимости к нему. Тем более, чем больше доза, тем больше вероятности развития побочных явлений. Так что дозу увеличивать не стала. Решили с врачом, что буду принимать препарат раз в неделю, чтобы спать хотя бы по выходным. Однако, вожделенный прием препарата на выходной желаемого результата не дал. Но все же выбрасывать его не тороплюсь. Срок годности позволяет долго хранить препарат, значит со временем можно попробовать лечение им еще раз. Безусловно, думая о том, рекомендовать этот препарат или нет, прихожу к выводу, что поставлю «»да»», исходя из тех соображений, что кому-то он может, действительно, помочь.