Диениль (Климодиен) таблетки 21шт — Инструкция

Фармакологические свойства препарата Климодиен

Климодиен содержит эстрадиола валерат, который является пролекарством 17β-эстрадиола и синтетический прогестаген — диеногест. Включение в состав препарата эстрадиола обеспечивает заместительную гормональную терапию (ЗГТ) после начала менопаузального периода, а также эффективное лечение психовегетативных симптомов климакса: приливов жара, эпизодов усиленного потоотделения, нарушения сна, нервозности, раздражительности, головокружения, головной боли, дегенеративных изменений кожи и слизистых оболочек мочеполовой системы, а именно недержания мочи, сухости и раздражения слизистой оболочки влагалища, диспареунии. Включение диеногеста в схему непрерывной терапии предупреждает развитие гиперплазии эндометрия и приводит к его атрофии, а также уменьшению выраженности и во многих случаях — дальнейшему прекращению влагалищных кровотечений. После 3 мес терапии менструальные кровотечения прекращались приблизительно у 67% женщин, а через 12 мес — у 85%. Результаты клинических исследований показывают, что при применении препарата Климодиен общий уровень ХС и ЛПНП снижается, а уровень ЛПВП повышается, вследствие чего значительно увеличивается соотношение ЛПВП/ЛПНП. Считается, что эстрогены оказывают непосредственное влияние на сосудистую систему. Во время применения препарата Климодиен повышается уровень веществ-маркеров в моче, ассоциирующихся с вазодилатационным эффектом. Эстрадиол ингибирует потерю костной массы в постменопаузальный период, вызванную дефицитом эстрогенов. Доказано, что длительная ЗГТ снижает риск переломов дистальных костей у женщин в постменопаузальный период, главным образом вследствие ингибирования функции остеокластов, способствующих формированию новой костной ткани в процессе ремодуляции кости. Данный эффект препарата Климодиен был продемонстрирован путем измерения специфических костных маркеров, таких как ЩФ, а также соединений пиридинолина и дезоксипиридинолина. Результаты клинических исследований при участии женщин с нарушениями сна, обусловленными постменопаузальным синдромом доказывают, что при применении Климодена улучшается качество сна. Базируясь на данных наблюдений с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом предполагается, что уровень заболеваемости раком толстого кишечника у женщин, получающих ЗГТ, снижается. В исследовании при монотерапии конъюгированными эквинными эстрогенами снижения этого риска не отмечали; неизвестно, касаются ли эти выводы других препаратов для ЗГТ. Диеногест, считающийся единственным производным нортестостерона с антиандрогенными свойствами, имеет выраженное прогестагенное действие. Этот эффект диеногеста in vivo можно объяснить его высокой концентрацией в сыворотке крови после перорального приема; 10% вещества в крови присутствуют в виде несвязанного свободного стероида. Механизм действия диеногеста не включает ингибирование цитохрома Р450 i n vitro, поэтому на этом уровне не ожидается взаимодействия диеногеста с другими лекарственными веществами. Профиль токсичности эстрадиола и эстрадиола валерата хорошо изучен. Нет доклинических данных, дополняющих указанную в инструкции информацию относительно безопасности эстрадиола валерата. Данных доклинических исследований, основывающихся на результатах стандартных исследований безопасности, токсичности при одно- и многократном применении генотоксичности, репродуктивной токсичности и канцерогенности препарата, не выявили. Эстрадиола валерат Эстрадиола валерат быстро и полностью всасывается. Во время абсорбции и первого прохождения через печень эстер стероида расщепляется на эстрадиол и валерьяновую кислоту. Эстрадиол в дальнейшем метаболизируется в эстрон, эстриол и эстрона сульфат. После перорального приема эстрадиола валерата только около 3% эстрадиола являются биодоступными. Употребление пищи не влияет на биодоступность эстрадиола. В течение 60 мин после приема таблетки, концентрация эстрадиола в сыворотке быстро возрастает и достигает среднего значения (приблизительно 18 пкг/мл). После этого концентрация стероида в сыворотке крови медленно повышается до максимальной, что составляет около 30 пкг/мл, и достигается приблизительно через 8 ч после приема таблетки. Эстрадиол связывается с альбумином и глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Лишь 1–1,5% общей концентрации эстрадиола в сыворотке существует в несвязанном состоянии, а 30–40% соединяется с глобулином, связывающим половые стероиды. После разрыва эфирной связи экзогенно введенного эстрадиола валерата метаболизм вещества происходит тем же путем, что и эндогенного эстрадиола. Эстрадиол в основном метаболизируется в печени, а также и вне ее (например в кишечнике, почках, скелетных мышцах и органах-мишенях). В процессе метаболизма образуются эстрон, эстриол, катехолестрогены и конъюгаты этих соединений с серной и глюкуроновой кислотами. В течение 24 ч после однократного перорального приема эстрадиола валерата уровень эстрадиола в сыворотке снижается до 10 пкг/мл. Нельзя точно определить период полувыведения до конечной фазы. Метаболиты эстрадиола выводятся из организма в виде сульфатов и глюкуронидов с мочой. После многократного применения отмечают более чем в 3 раза выше (по сравнению с приемом одноразовой дозы) уровни эстрадиола в сыворотке крови. В среднем концентрация эстрадиола колеблется в диапазоне от 40 пг/мл (минимальная) до 90 пг/мл (максимальная). После окончания терапии препаратом Климодиен уровни эстрадиола и эстрона, отмечаемые в начале лечения, достигаются в течение следующих 2–3 дней. Диеногест После перорального приема диеногест быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке достигается в течение 1 ч после однократного перорального приема и составляет приблизительно 54 пкг/мл. Абсолютная биодоступность диеногеста после перорального приема превышает 90%. Диеногест связывается с альбумином и не связывается с ГСПС или глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). Лишь 10% общей концентрации диеногеста в сыворотке находятся в виде свободного стероида, а 90% — неспецифически связаны с альбумином. Диеногест полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования, а также путем гидрогенизации, конъюгации и образования ароматических соединений с образованием неактивных метаболитов. Клиренс метаболитов из сыворотки составляет около 0,85 мл/мин/кг. Уровень диеногеста в сыворотке снижается двуфазно. Конечная фаза характеризуется периодом полувыведения около 11 ч. Диеногест не выводится в неизменном виде. Метаболиты экскретируются в основном почками. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПС. При ежедневном приеме концентрация вещества в сыворотке возрастает в 1,3 раза, достигая равновесного состояния в течение первой половины цикла лечения.

Климодиен® (Climodien)

Климодиен не применяется с целью контрацепции.

При необходимости контрацепции, следует применять негормональные методы (за исключением календарного и температурного методов).

При наличии или ухудшении какого-либо указанных ниже из состояний, заболеваний или факторов риска, перед началом или продлением ЗГТ следует оценивать соотношение риска и пользы от лечения индивидуально у каждой женщины.

Необходимо немедленно прекратить ЗГТ при появлении следующих нарушений:

— возникновение впервые мигрени или любых необычно частых или необычно выраженных головных болей, внезапного нарушения зрения или слуха, а также других симптомов, свидетельствующих о возможности цереброваскулярной окклюзии;

— развитии желтухи, в том числе при рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, которые впервые наблюдались во время беременности или предшествующем лечении половыми стероидными гормонами;

— появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение. При изменении состояния здоровья и/или появлении факторов риска (возникновение новых нарушений, ухудшение существующих) необходимо произвести повторную оценку соотношения риск/польза проводимой терапии для пациентки, не исключая возможности прекращения лечения.

Венозная тромбоэмболия

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне ЗГТ, т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Поэтому, при назначении ЗГТ женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при продолжительной иммобилизации, «больших» плановых и травматологических операциях или массивной травме.

В зависимости от причины или продолжительности иммобилизации следует решить вопрос о целесообразности временного прекращения ЗГТ.

Артериальная тромбоэмболия

В ходе крупномасштабных клинических исследований с применением конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и медроксипрогестерона ацетата (МПА) было выявлено небольшое возрастание риска ишемической болезни сердца (ИБС) в первый год применения с последующим отсутствием положительного эффекта в отношении ИБС.

В одном крупномасштабном клиническом исследовании при использовании только КЛЭ обнаружилось потенциальное уменьшение частоты случаев ИБС в подгруппе женщин в возрасте 50-59 лет — при отсутствии общего уменьшения частоты случаев ИБС среди всех женщин, принимавших участие в исследовании. В качестве вторичного результата в двух крупномасштабных клинических исследованиях с использованием КЛЭ как монотерапии или в сочетании с МПА было выявлено увеличение риска развития инсульта на 30-40%. Неизвестно, можно ли эти данные экстраполировать на другие препараты для ЗГТ, в том числе, не применяемые перорально.

Заболевания желчного пузыря

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Деменция

При проведении клинических исследований с содержащими конъюгированные лошадиные эстрогены препаратами получены ограниченные данные, указывающие на то, что гормональная терапия, впервые начатая у женщин в возрасте 65 лет или старше, может увеличивать риск вероятного развития деменции. В то же время риск развития деменции может быть снижен, если лечение начинается в ранней постменопаузе, как это наблюдалось в других исследованиях. Неизвестно, могут или эти данные распространяться и на другие препараты для ЗГТ.

Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов предотвращает увеличение риска гиперплазии и рака эндометрия.

Рак молочной железы

По данным клинических исследований и результатам наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, использующих ЗГТ в течение нескольких лет, по сравнению с женщинами того же возраста, которые никогда ее не получали. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2). В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с монотерапией конъюгированными лошадиными эстрогенами (КЛЭ) или при постоянном сочетании их с медроксипрогестерона ацетатом (МПА) были получены расчетные показатели риска, равные 0.77 (95% доверительный интервал; 0.59 – 1.01) или 1.24 (95% доверительный интервал: 1.01 – 1.54) после 6-летнего применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие препараты для ЗГТ.

Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности лечения, но может отсутствовать или быть сниженным при монотерапии эстрогенами.

Сопоставимое возрастание риска возникновения РМЖ отмечается также у женщин с каждым годом задержки наступления естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем.

Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких лет после прекращения ЗГТ.

По данным исследований рак молочной железы, выявленный у женщин, принимающих ЗГТ, обычно более дифференцированный, чем у женщин ее не принимающих.

Данные о распространении рака за пределы молочной железы остаются спорными.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Опухоль печени

На фоне применения половых стероидов, к которым относятся и средства для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При проведении дифференциальной диагностики в случае болей в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения следует исключить опухоль печени.

Другие состояния

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако, в отдельных случаях, при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии может быть рассмотрена отмена ЗГТ.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе при различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимо наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени и/или развития желтухи ЗГТ следует отменить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами с умеренно повышенным уровнем триглицеридов. В таких случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее увеличение уровня триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения у больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ обычно не возникает. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток при проведении ЗГТ могут развиться нежелательные эффекты воздействия эстрогенов, такие как патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для оценки состояния эндометрия.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В таких случаях лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.

При подозрении на наличие пролактиномы следует исключить это заболевание до начала проведения терапии.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время проведения ЗГТ женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Прием экзогенных эстрогенов может вызывать или обострять симптомы ангионевротического отека у женщин с наследственным ангионевротическим отеком.

Медицинское обследование и консультирование

Перед началом или возобновлением ЗГТ женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование, включая исследование молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, цитологическое исследование соскоба с шейки матки (тест по Папаниколау), измерение АД, исключить беременность. Кроме того, следует исключить нарушения системы свертывания крови. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально.

Влияние на способность к вождению автомашины и управлению сложными механизмами

Не наблюдалось.

Применение препарата Климодиен

Если женщина не принимает эстрогены или переходит на Климодиен после применения другого комбинированного препарата для непрерывного приема, то лечение можно начинать в любое время. Пациентки, начинающие прием Климодиена после применения циклического комбинированного препарата для ЗГТ, должны начинать прием после окончания текущего цикла терапии. Дозы Ежедневно принимают по одной таблетке. Способ применения Каждая упаковка рассчитана на 28 дней лечения. Лечение проводится беспрерывно, то есть следующую упаковку таблеток начинают сразу же после окончания предыдущей. Принимать таблетки нужно не разжевывая с небольшим количеством жидкости. Желательно придерживаться постоянного времени дня для приема. Пропущенные таблетки Пропущенную таблетку нужно принять как можно скорее. Если опоздание в приеме таблетки составляет больше 24 ч, дополнительную таблетку принимать не следует. При пропуске приема нескольких таблеток может начаться кровотечение. Характер кровотечения: Климодиен можно применять у женщин не ранее чем через год после наступления менопаузального периода, то есть не раньше чем через один год после последнего менструального кровотечения. При приеме препарата в период перименопаузы существует высокий риск возникновения нерегулярных прорывных кровотечений вследствие возможной циклической гормональной активности яичников. ЗГТ обеспечивает отсутствие циклических кровотечений, но они могут отмечаться на протяжении нескольких первых циклов применения препарата. Кровотечения могут быть непредвиденными по природе, но маловероятно, что их интенсивность будет чрезмерной. Следует предупредить пациенток об этом и объяснить, что кровотечения значительно уменьшаются, а со временем обычно совсем прекращаются. При продолжительном выраженном кровотечении или в случае, если кровотечение или кровянистые выделения становятся невыносимыми, необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности отмены терапии или перехода на циклическую ЗГТ.

Противопоказания к применению препарата Климодиен

ЗГТ не должна начинаться ни при одном из приведенных ниже состояний. Если любое из этих состояний возникает при проведении ЗГТ, применение препарата следует немедленно прекратить. Период беременности и кормления грудью. Вагинальное кровотечение неясной этиологии. Диагностированный рак молочной железы или подозрение на него. Диагностированные предопухолевые состояния или злокачественные опухоли, зависимые от половых стероидов, или подозрение на их наличие. Опухоли печени в данное время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные). Тяжелые заболевания печени. Артериальная тромбоэмболия в острой стадии (например инфаркт миокарда, инсульт). Обострение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболические нарушения в данное время или сведения о таких заболеваниях в анамнезе. Тяжелая форма гипертриглицеридемии. Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Побочные эффекты препарата Климодиен

В приведенной таблице данные о побочных эффектах распределены по органам и системам. Частота побочных реакций базируется на данных клинических исследований, установлена вероятная связь их с терапией препаратом Климодиен.

При применении препарата Климодиен могут отмечать следующие побочные эффекты, зарегистрированные как единичные реакции во время клинических исследований препаратов для ЗГТ: грибковые инфекции, повышение аппетита, угнетение активности печеночных ферментов, увеличение размеров фибромы матки. Очень редко у женщин, применяющих ЗГТ, отмечали узловатую эритему, экссудативную мультиформную эритему, хлоазму и геморрагический дерматит (сосудистая пурпура).

Диениль (Климодиен) таблетки 21шт — Инструкция

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые оболочкой, в упаковке 28 штук.

СОСТАВ

Действующие вещества: 1 таблетка содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста.

Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный кукурузный, повидон К25, магния стеарат, сахароза, глюкозный сироп, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), макрогол 35000, воск карнаубский.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Комбинированные препараты, содержащие гестагены и эстрогены.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика.

ЭтинилЭстрадиол.

Действующее вещество, синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эстрадиола, что содержится в организме человека. Он компенсирует уменьшенное выработки эстрогена у женщин в период менопаузы и ослабляет связанные с этим состоянием симптомы.

Диеногест.

Диеногест является производным нортестостерона, что in vitro проявляет в 10-30 раз меньше сродство к рецепторам прогестерона по сравнению с другими синтетическими прогестагенами. Данные исследований на животных, проведенных иn vivo , свидетельствуют о его значительную прогестагеновом действие. Иn vivo диеногест не проявляет выраженной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной действия.

Поскольку эстрогены способствуют росту эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск возникновения гиперплазии и карциномы эндометрия. Сопутствующий прием гестагена значительно уменьшает риск гиперплазии эндометрия, вызванный применением эстрогена, у женщин без гистерэктомии.

Информация по материалам клинических исследований:

• уменьшение симптомов дефицита эстрогенов и интенсивности кровотечений;
• уменьшение интенсивности менопаузальных симптомов достигается в течение нескольких первых недель лечения;
• после 10-12 месяцев лечения примерно в 83-86% женщин возникает аменорея. Прорывные кровотечения и / или кровянистые выделения наблюдались в 28-33% женщин в течение первых трех месяцев лечения и в 14-17% женщин в течение 10-12 месяцев лечения.

Фармакокинетика.

ЭтинилЭстрадиол.

ЭтинилЭстрадиол после перорального применения полностью абсорбируется. Распад происходит при абсорбции в слизистой оболочке кишечника или в течение первого прохождения через печень.

Это приводит к росту уровня природного эстрадиола и его метаболитов эстрона и эстриола. Валериановая кислота подлежит очень быстрому метаболизму. После перорального применения только 3-6% дозы имеют прямую биодоступность в виде эстрадиола.

После приема 30 мкг этинилэстрадиола высокие уровни в плазме крови достигается через 30-60 минут. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2-10 часов, с соотношением эстрон / эстрадиол 4: 1.

Период полувыведения из плазмы этинилэстрадиола составляет около 90 минут. Его метаболиты преимущественно выводятся с мочой, только около 10% выводится с калом.

После многократного применения препарата Диенил 1 раз в день средняя равновесная концентрация эстрадиола составляет около 61 пг / мл. C max составляет 105 пг / мл, минимальная концентрация — 51 пг / мл.

Диеногест.

Диеногест быстро и почти полностью всасывается. Биодоступность составляет более 90%. После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается после 1-2 часов.

После многократного применения препарата Климодиен 1 раз в день средняя равновесная концентрация диеногеста составляет около 26 нг / мл. C max составляет 66 нг / мл, минимальная концентрация — 11 нг / мл.

Около 90% диеногеста связывается с белками. Он не связывается со специфическими транспортными белками, такими как глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) и глобулин, связывающий ГКС (ГОК).

Период полувыведения диеногеста из плазмы крови составляет от 6,5 до 12:00. Диеногест аккумулируется очень постепенно после трех циклов лечения (коэффициент кумуляции по AUC (0-24 ч) = 1,3). Общий клиренс (Cl / F) диеногеста после перорального применения препарата Климодиен у женщин в постменопаузе составляет около 3,2 л / час.

Около 86% принятой дозы выводится в течение 6 дней, около 60% выводится в течение первых 24 часов.

Фармакокинетика диеногеста пропорционально дозе в пределах диапазона доз 1-8 мг. После многократного применения препарата Климодиен с кратностью приема 1 раз в день состояние равновесия диеногеста достигается к 3-му приема со средней концентрацией около 26 нг / мл. Фармакокинетика диеногеста после многократного применения препарата Климодиен может быть спрогнозирована, исходя из данных фармакокинетики после приема однократной дозы.

Диеногест метаболизируется в основном путем гидроксилирования и конъюгации с формированием преимущественно эндокринно неактивных метаболитов. Эти метаболиты очень быстро выводятся из плазмы крови, таким образом в плазме крови человека не определяется значимых метаболитов, кроме неизменного диеногеста.

Данные фармакокинетики препарата Климодиен у пациенток с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют.

Данные доклинических исследований по безопасности

ЭтинилЭстрадиол. Профиль токсичности эстрадиола хорошо изучен. Нет никаких дополнительных доклинических данных, кроме информации, изложенной в других разделах инструкции для медицинского применения лекарственного средства.

Диеногест. Результаты традиционных фармакологических исследований по безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности многократных доз, генотоксичности, репродуктивной токсичности и канцерогенного потенциала, не свидетельствуют о наличии специфической опасности для человека.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин с сохраненной маткой в ​​период постменопаузы, что составляет более 1 года.

Опыт применения препарата в возрасте от 65 лет ограничен.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Для перорального приема.

Как начать применение препарата Климодиен

Если женщина не получает ЗГТ или переходит на Диенил с другого препарата для непрерывного ЗГТ, то она может начинать лечение в любое время.

Лечение для женщин, которые переходят на этот тип лечения с постоянно-последовательной ЗГТ, следует начинать в день после завершения цикла лечения предыдущего варианта терапии.

Лечение для женщин, которые переходят на этот тип лечения после циклической ЗГТ, должно начинаться в день после перерыва в приеме указанных препаратов.

Дозы.

Ежедневно принимать по 1 таблетке. Каждая упаковка рассчитана на 28 дней лечения.

Способ применения

Таблетки принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Лечение проводить непрерывно, то есть следующую упаковку таблеток начинать сразу же после окончания предыдущей. Таблетки желательно принимать в одно и то же время каждый день.

Пропущенную таблетку следует принять как можно скорее. Если опоздание в приеме таблетки составляет более 24 часов, дополнительную таблетку принимать не нужно. При пропуске нескольких таблеток может начаться кровотечение.

Для начала и продолжения лечения постменопаузальных симптомов следует употреблять минимальную эффективную дозу в течение менее длительного времени (см. Также раздел «Особенности применения»).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Имеющийся или перенесенный рак молочной железы или подозрение на него.
• Обнаружена эстрогензависимых злокачественная опухоль или подозрение на нее (например, рак эндометрия).
• Генитальная кровотечение неясной этиологии.
• Нелеченная гиперплазия эндометрия.
• Венозная тромбоэмболия, имеющаяся или перенесена (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).
• Имеет или перенесено артериальное тромбоэмболические заболевания (например, стенокардия, инфаркт миокарда).
• Состояния, характеризующиеся повышенной склонностью к образованию тромбозов (например дефицит протеина C, протеина S или антитромбина см. Раздел «Особенности применения»).
• Острые заболевания печени или заболевания печени в анамнезе (пока показатели функции не нормализуются).
• Порфирия.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ

Метаболизм эстрогена и диеногеста может увеличиваться при одновременном применении лекарственных средств, которые индуцируют ферменты, расщепляющие это лекарственное средство, а именно — фермента цитохрома P450. К таким средствам относятся противосудорожные средства (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антибиотики (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

При одновременном применении с нестероидными гормонами ритонавир и нельфинавир приобретают ферментостимулюючих свойств, хотя они известны как сильные ингибиторы ферментов.

Лекарственные средства растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и диеногеста.

В клинических условиях повышенный уровень метаболизма эстрогена и диеногеста может привести к снижению эффективности этих гормонов и изменений характера маточных кровотечений.

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

ЗГТ следует начинать с целью лечения только таких менопаузальных симптомов, ухудшающих качество жизни пациентки. Не менее 1 раз в год обязательно должна проводиться оценка соотношения пользы и риска. ЗГТ проводить только тогда, когда потенциальная польза превышает риски.

Нет достаточных данных относительно оценки риска ЗГТ в случае преждевременной менопаузы. Но потому, что абсолютный риск возникновения побочных реакций у молодых женщин вообще ниже, соотношение пользы и риска у молодых женщин может быть лучшим, чем у женщин старше по возрасту.

Медицинское обследование/консультация.

Перед началом или возобновлением ЗГТ следует подробно изучить индивидуальный и семейный анамнез пациентки. Учитывая данные анамнеза, противопоказания и особенности применения, необходимо провести клиническое обследование (в том числе органов малого таза и молочных желез). Во время лечения рекомендуется проводить регулярные медицинские осмотры, частоту и характер которых определяется индивидуально для каждой пациентки. Также женщинам следует объяснить, о каких изменениях в состоянии их молочных желез они должны информировать врача (см. «Рак молочной железы» ниже). Исследования, включая методы визуализации, такие как маммография, необходимо проводить с соблюдением действующих стандартов обследования, учитывая клинические потребности каждой женщины.

Ситуации, в которых пациенты нуждаются в присмотре.

Пациентки, у которых любое из указанных ниже заболеваний на данный момент или в анамнезе и / или в которых наблюдалось его осложнения во время беременности или предыдущей гормональной терапии, должны находиться под тщательным наблюдением. Это также касается случаев, когда какие-либо из перечисленных ниже состояний или болезней возникают или усиливаются во время лечения препаратом Климодиен:

• лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
• факторы риска возникновения тромбоэмболии (см. ниже);
• факторы риска появления эстрогензависимых опухолей, например рак молочной железы у родственников первой степени;
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени (например аденома печени);
• сахарный диабет с поражением сосудов или без него;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или (сильный) головная боль
• системная красная волчанка (СКВ)
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
• эпилепсия
• астма,
• отосклероз.

Причины для немедленного прекращения терапии.

Лечение препаратом следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний:

• желтуха или нарушение функции печени;
• значительное повышение артериального давления;
• появление мигренеподобных головных болей;
• беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия.

У женщин со здоровой маткой во время монотерапии эстрогенами повышается риск возникновения гиперплазии или карциномы эндометрия. Сообщалось о повышении риска возникновения карциномы эндометрия у женщин, которые проходят монотерапии эстрогенами, в 2-12 раз по сравнению с женщинами, которые не проходят ЗГТ, зависит от длительности применения и дозы эстрогена (см. Раздел «Побочные реакции»). После окончания лечения риск остается повышенным в течение не менее 10 лет.

Компенсировать дополнительный риск, который возникает в результате монотерапии эстрогенами, у женщин с сохраненной маткой может дополнительный циклический прием прогестагена в течение не менее 12 дней в 28-дневный цикл или же длительное комбинированное лечение эстрогеном и прогестагена.

Прорывные кровотечения или кровянистые выделения могут возникать в течение первого месяца лечения. При возникновении таких кровотечений позже в течение терапии или после ее окончания следует определить причину и, в случае необходимости, провести биопсию эндометрия, чтобы исключить возможность злокачественного заболевания эндометрия.

Рак молочной железы.

Доступные на данный момент данные свидетельствуют о повышении риска развития рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагенов ЗГТ, зависит от продолжительности указанной терапии. Это также может касаться и ЗГТ с использованием препаратов, содержащих только эстрогены.

Комбинированная терапия эстрогенами и гестагенов.

По данным рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women\’s Health Initiative Study (Инициатива в пользу здоровья женщины) (WHI), а также эпидемиологических исследований установлено, что риск возникновения рака молочной железы у женщин, которые в течение ЗГТ использовали комбинацию эстрогена и гестагена, повышается. Повышенный риск наблюдался примерно через три года применения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Монотерапия эстрогенами.

Исследование WHI установило, что риск возникновения рака молочной железы у женщин с гистерэктомией, которые проходят монотерапии эстрогенами, не повышается. В обсервационных исследованиях преимущественно сообщали о незначительном повышении риска развития рака молочной железы, который был значительно меньше, чем у женщин, получавших комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами (см. Раздел «Побочные реакции»).

Риск остается повышенным в течение нескольких лет применения, однако через несколько (максимум 5) лет он возвращается к уровню, который соответствует обычному возраста женщины.

ЗГТ, особенно комбинированное лечение эстрогенами и гестагеном, приводит к повышению плотности тканей молочной железы, что может усложнить процесс радиологической диагностики рака молочной железы с помощью маммографии.

Рак яичников.

Рак яичников встречается значительно реже рак молочной железы. Длительное применение (не менее 5-10 лет) эстрогенных монопрепаратов для гормональной заместительной терапии ассоциируется с незначительным повышением риска возникновения рака яичников (см. Раздел «Побочные реакции»). Результаты некоторых исследований, включая исследования WHI, указывают на то, что уровень риска при длительной комбинированной ЗГТ такой же или ниже (см. Раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия.

ЗГТ связана с повышенным (в 1,3-3 раза) риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (прежде тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии). В течение первого года ЗГТ вероятность возникновения ВТЭ выше, чем при дальнейшем применении (см. Раздел «Побочные реакции»).

У пациенток с известными тромбофилических состояниями наблюдается повышенный риск возникновения ВТЭ. ЗГТ может повысить такой риск, и поэтому она противопоказана для таких пациенток (см. Раздел «Противопоказания»).

К общеизвестным факторам риска ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, большие оперативные вмешательства, длительная иммобилизация, избыточная масса тела (индекс массы тела> 30 кг / м 2 ), беременность / период после родов, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует принимать превентивные меры для избежания ВТЭ после операции, как и у всех пациентов в послеоперационном периоде. Если после запланированного оперативного вмешательства ожидается длительная иммобилизация, в таком случае ЗГТ следует завершить за 4-6 недель до оперативного вмешательства. Лечение следует продолжать только тогда, когда пациентка полностью восстановит двигательную активность.

Для женщин без ВТЭ в анамнезе, но при наличии родственников первой степени со случаем в них ВТЭ в молодом возрасте может быть целесообразным проведение скринингового исследования для определения склонности к образованию венозных тромбозов. Перед этим пациентку следует проинформировать об ограниченной информативность такого исследования (определяется только часть дефектов, которые приводят к образованию тромбов).

Применение ЗГТ противопоказано при обнаружении тромбофилических расстройства, в семейном анамнезе пациентки имеются случаи тромбоза или если такие нарушения являются тяжкими (например дефицит антитромбина, протеина S или протеина С).

У пациенток, проходящих длительное лечение антикоагулянтами, перед началом ЗГТ следует тщательно оценить соотношение польза / риск.

В случае развития ВТЭ после начала ЗГТ применения препарата необходимо прекратить. Пациенток следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться к врачу при обнаружении в себя симптомов возможной тромбоэмболии (например мучительного отека нижней конечности, внезапной боли в грудной клетке, одышка).

Ишемическая болезнь сердца.

На данный момент не существует данных рандомизированных контролируемых исследований, которые бы свидетельствовали о том, что комбинированная ЗГТ (с эстрогеном и гестагеном) или монотерапия эстрогенами предотвращает инфаркта миокарда у женщин, независимо от наличия в них ишемической болезни сердца.

Комбинированная терапия эстрогенами и гестагенов.

Относительный риск возникновения ишемической болезни сердца незначительно повышается при применении комбинированной ЗГТ с эстрогеном и гестагенов. Поскольку начальный риск развития ишемической болезни сердца значительно зависит от возраста женщины, количество дополнительных случаев, которые возникают из ЗГТ с эстрогеном и гестагеном, среди здоровых женщин в пременопаузальном периоде низкая. Это количество увеличивается с возрастом.

Монотерапия эстрогенами.

В рандомизированных контролируемых исследованиях не было установлено признаков повышенного риска возникновения ишемической болезни сердца у женщин с гистерэктомией, которые проходят курс монотерапии эстрогенами.

Ишемический инсульт.

Комбинированное лечение эстрогеном и гестагеном, а также монотерапия эстрогенами, связанные с повышением риска возникновения ишемического инсульта в 1,5 раза. Этот относительный риск не зависит от возраста и времени, прошедшего с момента наступления менопаузы. Так что риск возникновения инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск его развития у женщин, применяющих ЗГТ, с возрастом повышается (см. Раздел «« Побочные реакции »).

Другие заболевания.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме, поэтому следует тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациенток с нарушениями работы сердца или почек. Из-за возможности повышения уровня циркулирующих действующих веществ препарата Климодиен следует обеспечить тщательный мониторинг состояния пациенток с терминальной стадией почечной недостаточности.

Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время заместительной терапии эстрогенами или другими препаратами для ЗГТ, поскольку в редких случаях при терапии эстрогенами сообщалось о значительном повышении уровня триглицеридов плазмы крови с последующим развитием панкреатита.

Эстрогены повышают концентрацию тироксинзвьязувального глобулина (ТСГ), что приводит к повышению общего количества циркулирующего гормона щитовидной железы, который измеряется по уровням протеинзвьязувального йода (ПЗЙ), уровнем Т 4 (измеряется путем анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или Т 3 (измеряется с помощью радиоиммунного анализа). Уровень связанного T 3 снижается, что ассоциируется с ростом уровня ТСГ. Концентрации свободных T 4 и T 3 не изменяются. Уровни других связующих белков в сыворотке крови — ГОК и ГСПГ — могут расти, что приводит к соответствующему повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов.

Концентрации свободных или биологически активных гормонов остаются без изменений. Могут повышаться и уровни других белков плазмы крови (ангиотензиногена / субстрата ренина, α-1-антитрипсина, церулоплазмина).

Когнитивные свойства не улучшаются в течение проведения ЗГТ. Есть отдельные свидетельства о повышенном риске развития деменции, если ЗГТ или монотерапия эстрогенами начата у женщин в возрасте от 65 лет.

У женщин с наследственным ангионевротический отек экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать его симптомы.

Вспомогательные вещества.

Препарат Климодиен содержит сахарозу, лактоза и глюкозу.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы или дефицитом сахараз-изомальтазы не должны применять этот препарат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны применять этот препарат.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ ИЛИ КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ

Беременность.

Препарат противопоказан в период беременности. В случае наступления беременности во время лечения Диенилом его применения следует немедленно прекратить.

Клинические данные о влиянии диеногеста в период беременности отсутствуют. Исследования на животных не выявили репродуктивной токсичности, которая могла быть связана с прогестагеновом действием диеногеста (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. В большинстве имеющихся на данный момент эпидемиологических исследований, предметом которых было влияние комбинации эстрогенов с другими прогестагенами на плод, не было установлено, что эта комбинация имеет тератогенное или фетотоксического действие.

Кормления грудью.

Препарат Диенил не применяется в период кормления грудью.

СПОСОБНОСТЬ ВЛИЯТЬ НА СКОРОСТЬ РЕАКЦИИ ПРИ УПРАВЛЕНИИ АВТОТРАНСПОРТОМ ИЛИ ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

Исследований по способности препарата Диенил влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось.

ДЕТИ

Не применять детям.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Результаты исследований острой токсичности препарата не указывают на существование риска острых побочных эффектов даже при случайном употреблении дозы в несколько раз превышает терапевтическую. Передозировка может вызвать тошноту и рвоту, а также кровотечение отмены в некоторых женщин. Специфических антидотов не существует.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными в ходе клинических исследований с участием 1834 женщин при применении препарата Диенил (Климодиен) в течение по крайней мере шести циклов, были прорывное кровотечение (24%) и боль / нагрубание молочных желез (13%).

Риск развития рака молочной железы.

Риск возникновения рака молочной железы повышался почти вдвое у женщин, проходивших комбинированную терапию эстроген-прогестаген содержащими препаратами в течение более 5 лет.

Риск у пациенток, проходивших курс монотерапии эстрогенами, значительно ниже, чем у тех женщин, которые принимали комбинированные препараты с эстрогеном и прогестагена.

Риск зависит от длительности применения препарата (см. Раздел «Особенности применения»). Риск развития рака молочной железы оценивался по данным крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (исследование WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS).

«Исследование одного миллиона женщин» (MWS) — рассчитано увеличение риска развития рака молочной железы через 5 лет терапии

Исследование WHI в США — увеличение риска развития рака молочной железы через 5 лет терапии

Риск развития рака эндометрия.

Женщины после менопаузы с неудаленной маткой

Примерно у 5 из 1000 женщин с неудаленной матки, которые не проходили ЗГТ, развивается рак эндометрия. Женщинам с неудаленной маткой ЗГТ только эстрогенами не рекомендуется, так как она повышает риск возникновения рака эндометрия (см. Раздел «Особенности применения»).

В ходе эпидемиологических исследований риск возникновения рака эндометрия повышался на 5-55 дополнительных случаев на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет в зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и величины дозы, которая применялась.

Добавление прогестагена к монотерапии эстрогеном в течение не менее 12 дней в течение одного цикла снижает риск. По данным исследования MWS, риск возникновения рака эндометрия НЕ повысился после 5-летнего ЗГТ (последовательной или непрерывной) (ВР 1 (95% ДИ 0,8-1,2)).

Рак яичников.

Длительное применение монопрепаратов с эстрогеном и комбинированных препаратов с эстрогеном и прогестагена при ЗГТ связано с незначительным повышением риска возникновения рака яичников. В исследовании MWS установлен один дополнительный случай на 2500 женщин после 5 лет ЗГТ.

Риск развития венозной тромбоэмболии.

Относительный риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), например тромбоза глубоких вен ног или тромбоэмболии легочной артерии повышается в 1,3-3 раза при применении ЗГТ. Возникновение такого состояния является наиболее вероятным в течение первого года гормональной терапии (см. Раздел «Особенности применения»). Ниже приведены данные, полученные по результатам исследований WHI.

Исследование WHI — повышение риска ВТЭ за 5 лет применения терапии

* Исследование у женщин с удаленной маткой.

Риск развития ишемической болезни сердца.

Риск возникновения ишемической болезни сердца несколько повышен для женщин в возрасте от 60 лет, которые проходят комбинированную ЗГТ эстрогенами и прогестагена (см. Раздел «Особенности применения»).

Риск развития ишемического инсульта.

Монотерапия эстрогенами или комбинированная терапия эстрогенами и прогестагена связана с повышением риска развития ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не повышается во время ЗГТ.

Данный относительный риск не зависит от возраста и длительности применения. Однако из-за того, что первоначальный риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск повышается с увеличением возраста женщины, применяющей ЗГТ (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинированные исследования WHI — повышение риска ишемического инсульта * за 5 лет применения терапии

* Дифференциация между ишемическим и геморрагическим инсультом не проводилась.

Во время лечения женщин эстрогенами и прогестагенами сообщалось о других побочных реакциях:

• заболевания желчного пузыря;
• нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки (хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура);
• деменция у женщин в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

У женщин с наследственным ангионевротический отек экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека (см. Раздел «Особенности применения»).

СРОК ГОДНОСТИ

3 года.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.

КАТЕГОРИЯ ОТПУСКА

По рецепту.

Особые указания по применению препарата Климодиен

Климодиен не является контрацептивным средством или средством восстановления фертильности. В случае необходимости следует применять негормональные методы контрацепции, исключая календарный и температурный методы. Перед началом ЗГТ при оценке риска/пользы лечения с учетом индивидуальных особенностей пациентки следует принимать во внимание указанные состояния/факторы риска. Применение ЗГТ следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний и заболеваний:

• мигренеподобная или частая и непривычно сильная головная боль, появившаяся впервые, или другие симптомы, являющиеся вероятными продромальными признаками окклюзии сосудов головного мозга;
• рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, впервые отмечаемые во время беременности или предыдущего применения половых стероидов;
• симптомы тромботических нарушений или подозрение на их возникновение.

В случае возникновения рецидива или обострения любого из указанных ниже заболеваний или факторов риска рекомендуется повторно провести индивидуальный анализ соотношения пользы и риска терапии, принимая во внимание возможную необходимость прекращения лечения. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) Результаты эпидемиологических и рандомизованно-контролируемых исследований дают основания предположить вероятность роста риска развития ВТЭ, то есть тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Поэтому при назначении ЗГТ женщинам с фактором риска развития ВТЭ следует тщательно взвесить соотношение риска и пользы лечения. К общепризнанным факторам риска развития ВТЭ принадлежат личный и семейный анамнез (случай ВТЭ у близкого родственника в относительно раннем возрасте может свидетельствовать о генетической склонности) и ожирении тяжелой степени. Риск возникновения ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным. Риск возникновения ВТЭ может временно возрастать при продолжительной иммобилизации, после серьезной плановой или объемной операции или тяжелой травмы. Вопрос о временном прекращении ЗГТ следует решать в зависимости от характера оперативного вмешательства и продолжительности иммобилизации. Артериальная тромбоэмболия Результаты двух больших клинических исследований с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата (МПА) в непрерывном режиме указывают на возможный рост риска развития ИБС в течение первого года применения, при продолжении лечения степень риска оставалась стабильной. Другим отрицательным последствием, выявленным в процессе терапии, является рост риска инсульта на 30–40% при монотерапии эстрогенами или применении их в комбинации с МПА. Желчнокаменная болезнь Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. У некоторых женщин отмечается склонность к заболеваниям желчного пузыря во время лечения эстрогенами. Деменция На основании клинических исследований с применением препаратов, содержащих конъюгированные эквинные эстрогены, не доказано, что прием гормонов может повышать риск развития деменции, если лечение начато у женщин в возрасте 65 лет и старше. Риск может быть снижен, если начать лечение в ранний менопаузальный период. Опухоли Рак молочной железы На основании клинических исследований и наблюдений был показан рост риска развития рака молочной железы у женщин, применяющих ЗГТ в течение нескольких лет. Эти факты могут быть связаны с более ранней диагностикой, стимулирующим действием ЗГТ на предварительно существующие опухоли и совместным влиянием этих факторов. Общий относительный риск диагностики рака молочной железы в более чем 50 проведенных эпидемиологических исследованиях в большинстве случаев составлял от 1 до 2. Относительный риск повышается с увеличением продолжительности лечения и может быть ниже или, вероятнее, неизменным при монотерапии эстрогенами. Подобное повышение частоты рака молочной железы отмечают, например у женщин с задержкой начала естественного менопаузального периода или при употреблении алкогольных напитков или ожирении. Через несколько лет после начала терапии ЗГТ повышение риска нивелируется. Отмечают, что опухоли, выявленные у женщин, применяющих или недавно применявших ЗГТ, характеризуются более высокой степенью дифференциации, чем опухоли, выявленные у женщин, не применяющих ЗГТ. При использовании ЗГТ повышается плотность снимков при маммографических исследованиях, что в некоторых случаях может усложнить диагностику заболеваний молочной железы. Рак эндометрия Продолжительная монотерапия эстрогенами повышает риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. На основании результатов исследований считается, что надлежащее включение прогестагенов в схему лечения исключает этот повышенный риск. Опухоли печени После применения гормональных препаратов, в том числе ЗГТ, в единичных случаях отмечали доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени. В единичных случаях эти опухоли служили причиной внутрибрюшных кровотечений, представляющих угрозу жизни. При боли в верхней части живота, увеличении размеров печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференционной диагностике нужно учитывать вероятность наличия опухоли печени. Прочие состояния Общей связи между применением ЗГТ и развитием клинической гипертензии установлено не было. Сообщалось о незначительном повышении АД у женщин, получающих ЗГТ, клинически значимое повышение давления отмечали редко. Однако, если в отдельных случаях во время ЗГТ развивается стойкая клинически значимая гипертензия, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отказа от ЗГТ. При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе при разных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина — Джонсона или синдром Ротора, пациентки должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с периодическим определением функции печени. При ухудшении показателей функции печени применения ЗГТ следует прекратить. Женщины с умеренно повышенным уровнем ТГ нуждаются в особом наблюдении. В подобных случаях применения ЗГТ может стать причиной дальнейшего роста уровня ТГ, что угрожает риском развития острого панкреатита. Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, как правило, нет потребности менять терапевтический режим для больных сахарным диабетом, применяющих ЗГТ. Тем не менее женщины с сахарным диабетом во время ЗГТ должны находиться под тщательным наблюдением врача. У некоторых пациенток во время ЗГТ могут развиться нежелательные проявления эстрогенной стимуляции, такие как патологическое маточное кровотечение. Частые или постоянные кровянистые выделения на протяжении лечения являются показанием для обследования состояния эндометрия. Под влиянием эстрогенов может увеличиваться размеры миомы матки. В таком случае лечение следует прекратить. Рекомендуется прекратить лечение, если во время терапии наблюдался рецидив эндометриоза. При подозрении на наличие пролактиномы перед началом ЗГТ следует исключить вероятность этого заболевания. В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, предрасположенным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения. Было установлено, что при применении ЗГТ могут возникать или обостряться перечисленные ниже состояния и заболевания. Хотя нельзя уверенно утверждать, что эти изменения связаны с ЗГТ, следует внимательно следить за пациентками, принимающими ЗГТ, и у которых выявлены следующие заболевания: эпилепсия; доброкачественные заболевания молочных желез; БА; мигрень; порфирия; отосклероз; системная красная волчанка; малая хорея. Медицинское обследование/консультация Перед началом или возобновлением ЗГТ нужно подробно изучить анамнез пациентки и провести физикальное обследование, принимая во внимание противопоказания (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и предостережения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей пациентки. Обследованию подлежат, как правило, тазовые органы, включая стандартный цитологический анализ шейки матки, обследование брюшной полости, молочных желез, измерение АД. Период беременности и кормления грудью. ЗГТ не назначается в период беременности и кормления грудью. В случае наступления беременности во время лечения препаратом Климодиен его применение следует немедленно прекратить. По результатам проведенных исследований терапия стероидами с целью контрацепции и ЗГТ или при случайном употреблении их во время раннего срока беременности не выявлено существования повышенного риска появления врожденных уродств у новорожденных. Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком. Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами: не отмечали.

Климодиен

Перед началом и во время лечения каждые 6 мес следует проводить гинекологический контроль, включая анализ цитологического мазка шейки матки и исследование молочных желез. Необходимо осуществлять регулярный контроль функции печени, АД, состава мочи, липидного обмена.

При подозрении на аденому передней доли гипофиза диагноз должен быть исключен или подтвержден до начала лечения.

Препарат не является контрацептивом! Не оказывает влияния на способность к зачатию. Если пациентка принимала пероральные или др. гормональные контрацептивы, до начала приема препарата необходимо заменить их негормональными контрацептивными средствами.

Риск тромбоза глубоких вен может временно повышаться в результате хирургической операции, серьезных травм или иммобилизации, поэтому в случае предстоящей госпитализации или операции необходимо сообщить врачу о приеме препарата.

Риск развития рака эндометрия повышается в случае длительного использования только одних эстрогенов. Гестаген, содержащийся в препарате, уменьшает этот риск.

В исследованиях было установлено, что рак молочной железы несколько чаще выявляется у женщин, получающих заместительную гормональную терапию в течение более 5 лет, по сравнению с женщинами того же возраста, которые никогда ее не получали. При прекращении заместительной гормональной терапии риск постепенно снижается и через 5 лет становится таким же, как у пациенток, которые никогда ее не получали. Рак молочной железы, выявленный у женщин, принимающих заместительную гормональную терапию, менее склонен к метастазированию, чем у женщин, ее не получавших (причинно-следственная связь не установлена). Риск развития рака молочной железы повышается с увеличением периода лечения, но это повышение сравнимо с увеличением риска рака молочной железы, наблюдаемого у женщин с каждым годом задержки естественной менопаузы.

В редких случаях при применении половых гормонов наблюдалось развитие опухолей печени. В отдельных случаях кровотечения из таких опухолей в брюшную полость могут быть опасными для жизни. Связь с проводимой заместительной гормональной терапией не доказана.

В случае возникновения приступа мигрени (пульсирующая головная боль и рвота, которым предшествует нарушение зрения), обострения имеющейся мигрени, любых необычно частых или необычно выраженных головных болей, внезапного нарушения зрения или слуха, флебита, тромбоза необходимо немедленно прекратить прием препарата. К признакам возможного тромбоза относятся: кашель с кровью, необычная боль или отек конечностей, внезапная одышка, обморочные состояния.

Прием препарата следует также немедленно прекратить в случае беременности или развития желтухи.

Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических ЛС.

В период лечения следует воздерживаться от чрезмерного употребления этанола.

Может оказывать влияние на результаты лабораторных исследований.

Взаимодействия препарата Климодиен

Применение гормональных контрацептивов следует прекратить к началу ЗГТ, при необходимости рекомендовать негормональные методы контрацепции. Лечение препаратами, влияющими на активность ферментов печени (например некоторые противосудорожные и противомикробные средства), в течение длительного времени может повысить клиренс половых гормонов и снизить их клиническую эффективность. Такие свойства индуцировать ферменты печени были выявлены у гидантоинов, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина, наличие этих особенностей также можно ожидать у окскарбазепина, топирамата, фельбамата и гризеофульвина. Максимальная индукция ферментов, как правило, отмечается не ранее чем через 2–3 нед от начала применения и сохраняется на протяжении 4 нед после прекращения приема препарата. В единичных случаях во время сопутствующего приема некоторых видов антибиотиков (например пенициллиновой и тетрациклиновой групп) отмечали снижение уровня эстрадиола. Вещества, образующие конъюгаты (например парацетамол), могут повышать биодоступность эстрадиола путем конкурентного ингибирования систем конъюгации во время адсорбции. В отдельных случаях может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или инсулине вследствие влияния Климодиена на толерантность к глюкозе. Результаты исследований in vitro показали, что диеногест в стандартной концентрации не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Учитывая это, взаимодействие с лекарственными веществами на этом уровне маловероятно. Взаимодействие с алкоголем Чрезмерное употребление алкоголя во время ЗГТ может привести к повышению уровня эстрадиола в плазме крови. Влияние на результаты лабораторных исследований. Прием половых стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, в том числе на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровень транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, а также параметры коагуляции и фибринолиза.