Идебенон (нобен) - от теории к практике

Идебенон представляет собой синтетический аналог коэнзима Q10. Коэнзим Q10 (убихинон) — витаминоподобное соединение, которое вырабатывается в печени при условии поступления в необходимом количестве витаминов В2, В3, В6, С, фолиевой и пантотеновой кислот. В случае нехватки любого из этих витаминов синтез коэнзима Q10 подавляется. Убихинон стимулирует выработку главной энергетической молекулы — аденозинтрифосфата (АТФ). С возрастом содержание коэнзима в организме падает, и его целесообразно применять для замедления процессов старения и профилактики дегенеративных заболеваний [8].

Применение природного коэнзима Q10 имеет ряд ограничений. Молекула убихинона отличается большим размером (50 углеродных остатков в боковой цепи), а наличие высокой гидрофобности затрудняет ее прохождение через мембраны. Кроме того, при некоторых условиях вместо антиоксидантного эффекта могут проявляться прооксидантные свойства соединения [5, 6]. С целью преодоления этих недостатков предпринимались попытки синтезировать производные коэнзима Q10, сохраняющие все его положительные свойства природного аналога, но лишенные его недостатков. На сегодняшний день только одна из множества синтезированных молекул этого ряда получила одобрение в качестве лекарственного препарата.

Таким синтетическим производным убихинона является идебенон (торговое наименование — нобен), который по сравнению с коэнзимом Q10 обладает в 5 раз меньшим размером, меньшей гидрофобностью и большей антиоксидантной активностью [2]. Идебенон — (брутто-формула С19H30O5) представляет собой производное бензохинона, имеет молекулярную массу 338,4 а.е.м., хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и в значительных количествах распределяется в ткани головного мозга. Препарат обнаружил и некоторые новые свойства. Так, в экспериментах на животных установлено, что при длительном применении идебенон усиливает белково-нуклеиновый синтез в головном мозге, стимулирует синтез фактора роста нервов (NGF) и проявляет серотонинергическую активность [7, 32].

Идебенон замедляет перекисное окисление липидов, предохраняя мембраны нейронов и митохондрий от повреждений. Коэнзим Q10 является одним из компонентов электрон-транспортной цепи, расположенной в пределах внутренней митохондриальной мембраны. Он принимает электроны от комплексов I (НАДН-убихинон оксидоредуктаз) и II (сукцинатдегидрогеназы) для последующей передачи комплексу III (убихинон-цитохром с-редуктазы). Окислительное фосфорилирование, реализующееся путем производства АТФ, является важнейшим процессом, используемым в процессе производства энергии для поддержания функций таких органов, как головной мозг, сердце, мышцы [10]. Наряду с метаболическим и трофическим действием идебенон обладает и ноотропными свойствами. Повышая обменные процессы в головном мозге путем активации синтеза глюкозы, АТФ, улучшения кровоснабжения и питания ткани, он способствует также элиминации (выведению) лактатов.

В клинической практике идебенон повышает скорость сенсомоторных реакций, оказывает выраженное специфическое действие на когнитивные процессы, улучшая показатели краткосрочной и оперативной памяти, а также внимания [23]. Кроме этого, соединение обладает выраженным антиоксидантным действием. Таким образом, показаниями к назначению препарата являются: цереброваскулярные расстройства, астенические состояния, психоорганический синдром, эмоционально-лабильные расстройства. С первых дней приема идебенон проявляет антиастеническое, психостимулирующее и антидепрессивное действие; ноотропное действие проявляется через 3-4 нед приема [13]. Общая цитопротекторная эффективность препарата определяет его применение в геронтологии. Учитывая тот факт, что митохондриальная недостаточность выявляется при многих наследственно-дегенеративных болезнях центральной нервной системы, активно изучаются возможности использования идебенона при данных заболеваниях [21, 34]. Показана эффективность идебенона в комплексной терапии наследственных митохондриальных болезней (MELAS-синдром, атрофия зрительного нерва Лебера, болезнь Лея) и атаксии Фридрейха.

После приема внутрь идебенон достаточно быстро и полно всасывается из желудочно-кишечного тракта, однако его биодоступность при таком пути введения очень низка из-за пресистемного метаболизма («эффект первого прохождения»). Сопутствующий прием пищи оказывает влияние на биодоступность препарата, при этом концентрация нативного идебенона в плазме увеличивается примерно в 5 раз, в связи с чем рекомендуется прием препарата внутрь после еды. Фармакокинетика нативного идебенона и его метаболитов имеет линейный характер как после однократного, так и многократного применения [22]. В организме идебенон метаболизируется путем окисления и последовательного укорочения боковой цепи с образованием фармакологически неактивных метаболитов: QS10, QS8, QS6 и QS4. Нативный идебенон и его метаболиты присутствуют в биологических жидкостях либо в свободной, либо в конъюгированной (глюкуроноконъюгаты и сульфоконъюгаты) форме. Препарат выводится преимущественно почками, в меньшей степени через желудочно-кишечный тракт. У идебенона отсутствует кумуляция (в том числе и активных метаболитов) даже при длительном его применении [27].

Идебенон (нобен) назначается внутрь, после еды, по 2-3 раза в сутки. Результаты клинических исследований демонстрируют хорошую переносимость идебенона в суточной дозе до 3000 мг [12]. Редко наблюдаются «мягкие» нежелательные явления, такие как головная боль, изжога и другие желудочно-кишечные расстройства (диспепсия). Среди других нежелательных реакций отмечены астения, непроизвольные движения, бессимптомное повышение печеночных ферментов и аллергические реакции.

Противопоказанием к приему идебенона является хроническая почечная недостаточность. Следует учитывать возможность лекарственного взаимодействия идебенона у пациентов, страдающих сопутствующими соматическими заболеваниями: препарат оказывает положительное инотропное действие и способствует понижению артериального давления; обладает синергизмом в отношении сахарснижающих средств (риск развития гипогликемии). Идебенон in vitro

способен ингибировать агрегацию тромбоцитов, что следует учитывать при одновременном назначении антикоагулянтов и указании на геморрагические осложнения в анамнезе.

Применение идебенона (нобена) в клинической практике

В настоящее время получены убедительные доказательства роли окислительного стресса и дефектов энергетического обмена в патогенезе многих нейродегенеративных расстройств, таких как атаксия Фридрейха, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и болезнь Альцгеймера [9, 17, 19]. Таким образом, получают обоснование испытания идебенона в качестве потенциального нейропротективного средства [5, 31]. Уровни коэнзима Q10 в головном мозге и других тканях организма человека и животных снижаются с возрастом. Кроме того, в черной субстанции, гибель клеток которой приводит к развитию симптомов болезни Паркинсона, обнаружен самый низкий уровень содержания коэнзима Q10 [24]. В последние годы был проведен ряд клинических исследований [10, 11, 15, 20, 25, 28] с целью изучения эффективности коэнзима Q10 при нейродегенеративных заболеваниях.

Т. Meier и G. Buyse [24] обобщили результаты 11 рандомизированных плацебо-контролируемых открытых клинических исследований идебенона при болезни Фридрейха (БФ) за 1999 — 2008 гг. Авторы отметили хорошую переносимость препарата на различных стадиях заболевания в дозах до 60 мг/кг в сутки. Результаты обследования 200 пациентов показали положительное влияние идебенона как на миокардиальную гипертрофию, так и на неврологическую симптоматику при БФ.

Применение идебенона (нобена) при БФ активно изучается и в нашей стране. С.Н. Иллариошкин и М.В. Ершова [3] обследовали 34 пациента в возрасте от 7 до 59 лет с диагнозом БФ. Все пациенты получали нобен в качестве базового препарата в дозе 5 мг/кг в сутки на протяжении 3 мес. У большинства пациентов авторами отмечена положительная динамика состояния по таким клиническим критериям, как мышечная сила в конечностях, толерантность к физическим нагрузкам, общая утомляемость, двигательная активность, речевые и координаторные функции.

С.В. Котов и О.П. Сидорова [4] исследовали применение идебенона в лечении хореи Гентингтона. Обследованы 18 больных с хореей Гентингтона в возрасте от 38 до 68 лет. Тяжесть состояния оценивали по унифицированной шкале (максимальное количество баллов — 28), когнитивные функции определяли с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE, максимальное число баллов — 30). Нобен назначали по 90 мг в сутки (2 капсулы по 30 мг утром и 1 капсула днем). Неврологический статус и когнитивные функции оценивали до начала лечения и через 1, 3 и 6 мес терапии. До приема нобена в большинстве случаев отмечались нетяжелые двигательные нарушения, тяжесть хореического гиперкинеза составляла 10-11 баллов. У всех больных отмечалось снижение когнитивных функций, средний балл по MMSE до лечения составлял 21,2. Через 1 мес приема препарата суммарный балл по MMSE увеличился до 24, через 3 мес составил 25,1 балла, через 6 мес несколько уменьшился до 22,4 балла (у 10 больных данный показатель до лечения составлял 20,6 балла). При исследовании отдельных показателей шкалы MMSE отмечено улучшение ориентации, памяти, счета. У ряда больных уменьшился гиперкинез. Авторы заключили, что у пациентов с хореей Гентингтона нобен оказывает положительное влияние на когнитивные функции.

С. Shults и соавт. [29, 30] в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали безопасность и эффективность аналога идебенона (коэнзима Q10) при болезни Паркинсона. Исследование включало 80 пациентов, разделенных на 3 группы, принимавших препарат в дозе 300, 600 и 1200 мг в сутки до 16 мес, а также 1200 ME витамина Е в сутки. Статистически значимое улучшение симптоматики по ADLS (часть II шкалы UPDRS) получено в группе пациентов, принимающих идебенон в дозе 1200 мг в сутки, однако время до начала терапии дофаминергическими препаратами не увеличивалось.

Т. Muller и соавт. [26] выполнили двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включившее 28 пациентов с болезнью Паркинсона, получавших коэнзим Q10 в дозе 360 мг в сутки в течение 4 нед. Было получено статистически значимое улучшение по шкале UPDRS в целом, а также цветового восприятия, однако на моторные симптомы достоверного влияния терапия не оказала. При этом в открытом исследовании М. Horstink и В. van Engelen [16], включившем 12 пациентов, принимавших идебенон в дозе 1000 мг в сутки в течение 3 мес, а затем 3 мес в дозе 1500 мг в сутки, показано достоверное улучшение моторных функций при болезни Паркинсона.

В систематическом обзоре Агентства по исследованиям медицинской помощи и качества жизни (AHRQ) и Центра доказательной медицинской практики университета МакМастера [22] обобщены результаты применения идебенона у 1153 пациентов со смешанной деменцией легкой и умеренной выраженности. Доза препарата варьировала от 30 до 360 мг в сутки, интервал лечения составил от 90 дней до 60 нед. Получены доказательства положительного влияния препарата на когнитивные функции и глобальную клиническую оценку больных. Качественный показатель зарегистрированных побочных явлений составил от 1 до 5. Уровень отмены терапии вследствие побочных эффектов в группе плацебо был 0-5%, в группе лечения — также 0-5%.

H. Gutzmann и соавт. [13, 14] сравнивали эффективность и безопасность идебенона с холинергическим препаратом такрином. В исследовании приняли участие 203 пациента от 40 до 90 лет, разделенных на 2 группы, одна из которых получала идебенон в дозе 360 мг в сутки (104 больных), другая — такрин в дозе 160 мг в сутки (99). Лечение проводилось в течение 60 нед. Для оценки эффективности терапии использовали шкалу Efficacy Index Score (EIS), включающую состояние когнитивных функций, дневную активность и другие параметры.

К концу 60-й недели терапии 28,8%; пациентов, получавших идебенон, и лишь 9,1% пациентов из группы такрина продолжали принимать назначенные препараты; 50,0% больных, принимавших идебенон, и 39,4% принимавших такрин показали улучшение показателей по EIS и хотя бы по одной из шкал вторичной оценки. Таким образом, авторы отметили лучшую переносимость и эффективность идебенона по сравнению с такрином. Кроме того, получен более благоприятный профиль «польза-риск» для идебенона в сравнении с такрином, что было выявлено также при сравнении идебенона с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы.

В экспериментальных исследованиях показано, что помимо благоприятного воздействия идебенона на окислительные внутриклеточные процессы, стимуляции образования нейротрофических факторов препарат также нормализует уровень ацетилхолина в различных областях головного мозга [18] и обладает свойствами дезагреганта [33], что оказывает дополнительное положительное влияние при когнитивных нарушениях на фоне хронической сосудистой недостаточности.

Отечественные исследователи К.В. Воронкова и М.Н. Мелешков [1] при изучении эффективности нобена при деменции и умеренных когнитивных нарушениях показали эффективность препарата. Под наблюдением находились 35 пациентов в возрасте от 60 до 86 лет. При деменции альцгеймеровского типа, смешанной деменции и умеренных когнитивных нарушениях нобен применялся в дозе 120 мг в сутки (в 2 приема) в течение 6 мес. По шкале общего клинического впечатления положительный эффект терапии был достигнут у 13 (37%) больных, из которых у 5 — минимальное улучшение, у 5 — умеренное, а у 3 — выраженное. При детальной нейропсихологической оценке эффекты идебенона обнаружены в улучшении как слухоречевой, так и зрительно-пространственной, кратковременной и отсроченной памяти, а также в улучшении речи, включая письменную, и отдельных видов гнозиса. В некоторых случаях отмечалось улучшение настроения.

Таким образом, идебенон (нобен) является лекарственным препаратом с хорошо изученной фармакокинетикой, доказанным профилем эффективности и безопасности, что позволяет рекомендовать его применение при различных заболеваниях центральной нервной системы.

Нобен

Нобен капс 30 мг x30 Код ATX: N06BX13 (Idebenone)

Активное вещество: идебенон (idebenone) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Лекарственная форма НОБЕН® капс. 30 мг: 30 шт.

рег. №: ЛСР-005240/09 от 30.06.09 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы желтого цвета, размер №1, содержимое капсул — гранулят, содержащий гранулы и порошок желтого или желто-оранжевого цвета с оранжевыми и белыми вкраплениями.

1 капс. идебенон 30 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, повидон низкомолекулярный, магния стеарат.

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные. 10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные. 10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные. 10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные. 10 шт. — упаковки ячейковые контурные (12) — пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Ноотропный препарат

Фармако-терапевтическая группа: Ноотропное средство

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

— психоорганический синдром, обусловленный нарушениями мозгового кровообращения и возрастными инволюционными изменениями головного мозга,

— цереброастенические расстройства сосудистой, травматической, психогенной (неврастения) и сочетанной этиологии, проявляющиеся в форме нарушений памяти и/или внимания, снижения интеллектуальной продуктивности и общей активности, эмоциональной неустойчивости, астенических, астено-депрессивных и умеренно выраженных депрессивных состояний, головной боли, головокружений, шума в ушах.

Коды МКБ-10

Режим дозирования

Назначают внутрь по 30 мг (1 капсула) 2-3 раза/сут. Длительность курса лечения — 1.5-2 мес. В зависимости от выраженности симптомов курсы повторяют 2-3 раза в год.

Капсулы принимают после еды, последний прием — до 17 ч.

Побочное действие

Со стороны ЦНС: нарушение засыпания, психическое возбуждение, головная боль.

Прочие: аллергические реакции, диспепсия.

Противопоказания к применению

— хроническая почечная недостаточность,

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

С осторожностью применяют препарат при беременности и в период лактации.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при хронической почечной недостаточности.

Особые указания