Силденафил: побочные действия, противопоказания

Описание и основные характеристики

«Силденафил» представляет собой лекарственный препарат, применяющийся мужчинами для увеличения потенции. Содержит одноименное действующее вещество, выпускается в виде гранул с разной дозировкой основного компонента – от 35 до 140,5 мг в 1 шт. Наиболее известная торговая марка препарата, в состав которого также входит силденафил – «Виагра».

Средство отпускается из аптек только при наличии рецепта. Срок годности составляет 3 года с даты производства. Хранить необходимо при стандартных условиях – темное место, температура до 25 градусов.

Индивидуальный подбор дозы силденафила в лечении эректильной дисфункции

Эректильная дисфункция (ЭД) – неспособность достижения и поддержания эрекции, достаточной для осуществления полового контакта. Это состояние не представляет опасности для жизни, однако существенно влияет на качество жизни пациента и его окружающих и затрагивает физическую и психическую составляющие здоровья [2]. Среди мужчин всех возрастов распространенность ЭД составляет 10%, и существует предположение, что к 2025 г. количество страдающих ЭД возрастет до 400 млн человек. Наибольший прирост ожидается в развитых странах [3].

Факторами риска развития ЭД могут быть сосудистые (≈20%), эндокринные (≈10%), неврологические заболевания (≈20%), злоупотребление алкоголем (≈20%), побочное действие лекарственных средств (≈10%), психологические причины (≈20%), сердечно-сосудистые и системные заболевания (хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет) и их сочетания. ЭД органического генеза у 50–80% мужчин обусловлена недостаточностью артериального кровоснабжения полового члена различного генеза [4–6]. Вероятность того, что у пациента, впервые отметившего ЭД, имеет место ишемическая болезнь сердца, оценивают в 40%, и многие такие пациенты лечатся нитратами [7–9]. В многоцентровом рандомизированном открытом исследовании сравнивали тучных мужчин с умеренной ЭД, которые занимались спортом на протяжении 2-х лет и снизили массу тела, с контрольной группой, в которой пациенты имели возможность изменить рацион или заняться физическими упражнениями [10]. Значительное улучшение эректильной функции в группе с изменением образа жизни сопровождалось оптимизацией индекса массы тела.

Развитие методов диагностики и лечения, фундаментальные исследования в физиологии, фармакологии и других дисциплинах позволили приблизиться к пониманию механизма эрекции и его нарушений. В момент адекватной сексуальной стимуляции происходит релаксация гладкой мускулатуры кавернозных тел. Одновременно из пресинаптических окончаний выделяется окись азота и происходит увеличение кровенаполнения кавернозных тел. За счет их увеличения вены прижимаются к белочной оболочке, что приводит к прекращению венозного оттока и достижению эрекции, достаточной для осуществления пенетрации [11–13].

В настоящее время считается, что окись азота, выделяемая нехолинергическими и неадренергическими нервными окончаниями, синтез которой происходит в результате действия нейрональной NO-синтазы, играет ключевую роль в «запуске» эрекции полового члена [14]. Физиологическим антагонистом NO является вазоконстриктор, дающий противовоспалительный, митогенный и профибротический эффекты, эндотелин-1 [13]. По-видимому, взаимодействие этих факторов является универсальным, общебиологическим процессом [15].

Современные представления о физиологии эрекции стали основой различных методов лечения ЭД [16–18]. Ранее применявшиеся реконструктивные сосудистые хирургические методы лечения не давали эффективных результатов [19, 20].

С целью объективизации многообразных симптомов ЭД широкое распространение получило анкетирование больных при помощи опросников. Этот метод позволяет оценить все составляющие сексуальной функции и определить эффективность применяемых методов лечения [21, 22].

Высказано предположение, что в основе артериогенной ЭД у части пациентов лежит не органическое, а функциональное, потенциально обратимое поражение артерий – эндотелиальная дисфункция, которую в настоящее время рассматривают в качестве функциональной стадии развития атеросклероза [11]. В настоящее время термин «эндотелиальная дисфункция» обычно применяют для обозначения снижения эндотелий-зависимой релаксации гладкомышечных клеток [23]. Предложена методика оценки постокклюзионных изменений диаметра кавернозных артерий. Выявленная при анализе результатов закономерность, заключающаяся в присутствии признаков эндотелиальной дисфункции у всех больных со значениями менее 50%, указывающая на артериогенную ЭД, является подтверждением наличия системных сосудистых заболеваний, что подчеркивает важность более активного выявления ЭД врачами различных специальностей [24, 25].

Интракавернозный инъекционный тест с вазоактивными препаратами не представляет полной информации о состоянии сосудов. Положительным результатом считается ригидная эрекция, возникшая через 10 мин после интракавернозной инъекции и продолжающаяся в течение 30 мин [26]. Такой ответ на интракавернозное введение вазоактивного препарата указывает на функциональную, но необязательно физиологичную эрекцию, поскольку последняя может возникнуть на фоне венозной недостаточности [27]. Положительный результат теста указывает на то, что метод интракавернозной инъекции эффективен для пациента. Данного теста недостаточно для установления диагноза, и необходимо провести дуплексное УЗИ артерий полового члена.

Если максимальная скорость кровотока более 30 см/с, а индекс резистентности – выше 0,8, то такие показатели считаются нормальными [28]. При нормальных результатах дуплексного исследования дальнейшего обследования сосудистой системы не требуется.

Первичная цель лечения ЭД – определить этиологию заболевания и при возможности вылечить его, а не лечить симптомы. Это могут быть рекомендации относительно образа жизни пациента и возможности их изменения. Значительный прогресс в понимании периферической физиологии эрекции полового члена привел к величайшим достижениям в фармакологическом лечении ЭД путем применения препаратов – ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5). Фермент ФДЭ-5 гидролизует циклический гуанозинмонофосфат в кавернозной ткани полового члена. Подавление ФДЭ-5 стимулирует кровоток в половом члене, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры, расширению кровеносных сосудов и эрекции [29].

В 1998 г. описано «идеальное» лекарство для лечения ЭД [30]. Такой препарат должен быть эффективным, безопасным, быстро проявлять свое действие и действовать длительно. На эффект препарата не должен действовать прием пищи, алкоголя и других препаратов, он должен подходить для периодического приема по требованию и обеспечивать спонтанную половую жизнь [31].

Силденафила цитрат – первый препарат, который стал применяться для лечения ЭД. Действие силденафила проявляется спустя 30–60 мин после приема. Тяжелая жирная пища перед приемом препарата снижает его эффективность, замедляя всасывание. Эффект препарата может длиться до 12 ч [32]. Неблагоприятные явления (головная боль (12,8%), приливы крови (10,4%), диспепсия (4,6%), заложенность носа (1,1%), головокружение (1,2%), нарушение зрения (1,9%)), как правило, незначительны и купируются сами. Процент случаев отмены препарата из-за осложнений сопоставим с таковым плацебо [33]. Через 24 нед., по данным исследования, в ходе которого была выявлена эффективность применяемой дозы, наблюдалось улучшение эрекции у 56, 77 и 84% мужчин, принимавших соответственно 25, 50 и 100 мг силденафила, по сравнению с 25% в группе плацебо [16].

Распространенной, эффективной, доступной и удобной формой силденафила является препарат Торнетис®. Его применение статистически значимо улучшает показатели международного индекса эректильной функции (МИЭФ), профиль сексуальных контактов и удовлетворенность лечением.

Уникальность препарата Торнетис® не ограничивается способностью обеспечивать выраженный функциональный эффект в виде восстановления эрекции. Определенное значение имеют антистрессовые свойства препарата – как бы дополняется механизм естественного ограничения адренергического ответа в экстремальных ситуациях, что и составляет суть второго (защитного) действия [34]. Реабилитация сексуальной функции достигается уникальным механизмом индивидуального подбора дозы препарата.

Эффективность силденафила выявлена почти в каждой группе с ЭД. Среди пациентов с диабетом об улучшении эрекции сообщили 66%, 63% – об успешных попытках совершить половой акт (28,6 и 33% соответственно в группе плацебо) [35].

Больные выбирают дозу силденафила, находящуюся в препарате Торнетис®, в зависимости от своего динамического стереотипа, поскольку потребности мужчин и их партнерш стали намного больше, чем просто достижение эрекции [31]. Выбор дозировки и частота приема препарата зависят от частоты половых контактов и личного восприятия препарата пациентом. Пациентам необходимо планировать продолжительность эффекта. Данные объективного обследования позволяют иметь веские основания для подбора оптимальной дозы препарата.

Необходимым условием для выбора дозировки препарата Торнетис® является возможность индивидуального подбора дозы. Несмотря на эффективность ингибиторов ФДЭ-5, большинство пациентов желают уменьшить прием препаратов, улучшающих эрекцию. Врач, назначающий препарат, также должен иметь возможность титровать дозу в зависимости от его эффективности. Силденафил является препаратом с наибольшим опытом применения в клинической практике. Эффективность силденафила доказана у различных категорий пациентов. Наряду с этими свойствами у пациентов, принимающих Торнетис®, существует уникальная возможность самостоятельного подбора дозировки препарата. Одним нажатием пальца таблетка 100 мг может быть разделена на 4 части ровно по 25 мг. Это позволяет точно подобрать дозу и избежать неоправданного приема повышенной дозы.

Допплерографическое исследование кавернозных артерий основано на анатомических данных и современных представлениях о физиологии эрекции [36, 37]. В покое гладкая мускулатура кавернозных тел полового члена находится в состоянии полного сокращения, периферическое сопротивление высокое, и вследствие этого отмечается умеренный артериальный кровоток. В начале эрекции гладкая мускулатура пещеристых тел расслабляется вследствие нейромедиаторного ответа, сопротивление кавернозных тел снижается, питающие артерии расширяются. Это приводит к усилению артериального кровотока и увеличению объема полового члена (фаза набухания). Поскольку плотная белочная оболочка малорастяжима, вследствие увеличения объема крови сдавливаются венулы между наполненными синусоидами и оболочкой. Венозный отток прекращается, половой член становится твердым.

В клинике урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова обследованы 398 пациентов с жалобами на ЭД. Возраст исследуемых составил 43 (23–61) года1. Все пациенты ответили на вопросы шкалы МИЭФ-5. Из всех обратившихся у 25 (6,3%) сексуальная активность отсутствовала в течение минимум 4 нед. перед обращением. У 56 (14,1%) выявлена значительная ЭД, у 123 (30,9%) – умеренная, у 152 (38,2%) – легкая, а у 42 (10,6%) отклонений не было (табл. 1).

Данные анкетирования подтверждают общеизвестный факт, что основным фактором, влияющим на снижение эректильной функции, является возраст (р=0,006)2. Уже на основании анкетирования возможно объективизировать жалобы пациентов, степень ЭД и выбрать препарат, его дозировку и продолжительность применения. Логика подсказывает, что при наибольшей выраженности симптомов ЭД показано большее количество препарата.

В процессе сбора анамнеза у 281 (70,6%) пациента не выявлено факторов риска ЭД. У 62 (15,6%) пациентов выявлены васкулогенные факторы риска (атеросклероз), у 30 (7,5%) – нейрогенные факторы (диабетическая, алкогольная полинейропатия), у 25 (6,3%) – другие (прием блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, употребление наркотических средств). Распределение пациентов с наличием или отсутствием сексуальной активности в зависимости от наличия и вида факторов риска не было значимым (р=0,062)3. Степень тяжести ЭД была статистически связана с васкулогенными и нейрогенными факторами риска (р=0,001)4. Таким образом, анамнестические данные также могут служить основанием для выбора препарата и его дозировки.

Способ дифференциальной диагностики форм ЭД путем фармакодопплерографии с помощью перорального введения ингибитора ФДЭ-5 и оценки изменений показателей ультразвуковой допплерографии не позволяет определить степень венозной «утечки» как причины ЭД [38]. Инъекция сосудорасширяющего препарата в кавернозное тело является полезным, недорогим и минимально инвазивным диагностическим методом у пациентов с подозрением на васкулогенную ЭД [39].

С целью фармакодопплерографии кавернозных артерий мы применяли алпростадил, встречающуюся в естественных условиях форму простагландина Е1, который обладает широким спектром фармакологического действия. Среди наиболее значимых его эффектов отмечают расширение сосудов и подавление агрегации тромбоцитов. При интракавернозном введении алпростадил ингибирует α1-адренорецепторы в тканях, расслабляет мускулатуру кавернозных тел, увеличивает кровоток и улучшает микроциркуляцию. Алпростадил вызывает эрекцию путем релаксации трабекулярной гладкой мускулатуры пещеристых тел и дилатации кавернозных артерий, что ведет к расширению лакунарных пространств и перекрытию кровотока за счет прижатия венул к белочной оболочке (окклюзия вен полового члена).

Для исследования кровотока применяют линейный датчик частотой 7 Мгц. С его помощью оценивают состояние кавернозных артерий до и после интракавернозного введения простагландина Е1 при помощи иглы размером 27–30 G. Доза алпростадила составляла 5 мкг.

В России первый опыт применения простагландина Е1 в диагностике и лечении ЭД был доложен в 1995 г. [40]. Тогда прозвучало предложение с диагностической целью применять и даже выпускать простагландин Е1 в дозировке 5 мкг. В большинстве источников описана дозировка простагландина от 10 до 20 мкг [36, 41–44]. Однако имеются указания, что количество препарата необходимо дифференцировать: у пациентов младше 50 лет вводить 5 мкг препарата, а в возрасте старше 50 лет – 10 мкг [39]. Результат пробы оценивали через 15 мин после интракавернозного введения. Степень эрекции определяли в соответствии со степенью набухания и ригидности полового члена (табл. 1) [4, 43]. Клинический результат пробы с алпростадилом представлен в таблице 2.

Через 15 мин после введения 5 мкг алпростадила получены различные комбинации набухания и ригидности полового члена, при этом никакой сексуальной стимуляции в процессе выполнения исследования не было.

Нами отмечено, что клинический результат интракавернозного введения алпростадила значимо зависел от возраста (р=0,008)5. У более молодых пациентов степень набухания и ригидности была выше, чем у лиц старшего возраста. При этом наличие или отсутствие выявленных факторов риска не имело статистически значимого влияния на клинический результат интракавернозной пробы (р=0,29)6. Также результат пробы не зависел от вида факторов риска ЭД (р=0,064)7.

Выявлено статистически значимое распределение пациентов в зависимости от степени набухания и ригидности полового члена после интракавернозного введения алпростадила и результатов анкетирования по шкале МИЭФ-5 (р=0,011)8. У пациентов с сохраненной сексуальной активностью клинический результат интракавернозного введения препарата был значимо лучше (р=0,002)9. Таким образом, клиническая оценка интракавернозной пробы в сочетании с данными анамнеза и результатами анкетирования позволит уточнить причину и вид ЭД с достаточной степенью вероятности.

Вместе с оценкой эффективности введения алпростадила анализировали спектральные характеристики кровотока кавернозных артерий. Максимальную систолическую скорость измеряли в области проксимальной трети полового члена, т. к. на этом уровне скорости имеют наибольшие значения. Если измерение скорости кровотока проводится в дистальном отделе, то результаты оказываются заниженными.

Спектральную допплерографию кавернозных артерий начинали с 5-й мин после инъекции, а затем повторяли каждые 5 мин до 25-й мин. После введения препаратов, содержащих простагландины, скорость кровотока должна быть не менее 35–40 см/с [36, 45].

Патологический венозный отток подозревали в том случае, если имелся адекватный артериальный приток, развивалась эрекция, но ее продолжительность была невелика, и определялся постоянный антеградный диастолический кровоток на всем протяжении исследования. Постоянный диастолический кровоток – это сохранение скорости диастолического кровотока на протяжении всех стадий эрекции. Значение скорости определяют после коррекции на величину угла. Еще одним признаком венозного оттока является индекс резистентности. Это надежный метод диагностики кавернозного венозного оттока. Индекс резистентности менее 0,75 сопровождается венозным оттоком у 90% пациентов. Индекс резистентности более 0,9 отмечается у 90% здоровых субъектов.

При оценке результатов мы руководствовались рекомендациями Европейского общества урологов (пик систолического тока крови – выше 30 см/с, индекс резистентности – выше 0,8) [46].

Прежде всего мы уточнили симметричность показателей кровотока в правой и левой кавернозных артериях после введения простагландина Е1. Скорость кровотока (р=0,662) и индекс резистентности (р=0,297) не имели значимых различий. Поэтому для дальнейшей оценки приведены показатели одной артерии10. Результаты фармакодопплерографии кавернозных артерий представлены в таблице 3, из которой видно, что клинический результат указанного исследования кавернозных артерий зависит от максимальной скорости кровотока и блокирования венозного оттока после интракавернозного введения 5 мкг простагландина Е1.

Максимальная скорость кровотока в кавернозной артерии при контрольном измерении была выше у больных молодого возраста по сравнению со старшими группами (р=0,001). Также индекс резистентности был выше у пациентов молодого возраста (р=0,001)11. Таким образом, возраст оказывает влияние не только на клинические признаки и степень выраженности ЭД, но и на объективные параметры кровотока в кавернозных артериях.

Наличие или отсутствие интимной активности в течение минимум 4-х нед. перед исследованием не имело значимого влияния на максимальную скорость кровотока (р=0,291) и индекс резистентности (р=0,187)12.

Максимальная скорость кровотока была значимо ниже (р=0,002) у больных с выявленными факторами риска ЭД (васкулогенными, нейрогенными и др.). При этом индекс резистентности не зависел от факторов риска (р=0,255)13. Максимальная скорость кровотока в кавернозных артериях не зависела от степени нарушения эрекции, установленной по данным анкетирования по шкале МИЭФ-5 (р=0,901)14. Также не выявлено зависимости индекса резистентности (р=0,226)15.

Клинический результат интракавернозного введения алпростадила (степень наполнения и жесткость полового члена) наиболее выражен у пациентов молодого возраста. Наличие и вид факторов риска не оказывали значимого влияния на клинический результат пробы. У пациентов с сохраненной сексуальной активностью клинический результат интракавернозного введения препарата был значимо лучше. Данный аспект исследования позволяет представить влияние психологических или органических причин ЭД.

Максимальная скорость кровотока и индекс резистентности в кавернозной артерии после введения алпростадила были выше у больных молодого возраста. Наличие или отсутствие интимной активности не имело значимого влияния на спектральные характеристики кровотока. Отмечено влияние установленных факторов риска на максимальную скорость кровотока в кавернозных артериях.

Таким образом, применение 5 мкг алпростадила – эффективный и безопасный метод обследования пациентов с ЭД различного генеза и степени тяжести. Это позволило уточнить гемодинамические причины жалоб на ЭД (табл. 4).

Отсутствие гемодинамических изменений выявлено у 244 (61,3%) пациентов, недостаточный артериальный приток – у 67 (16,8%), венозная утечка при достаточном артериальном притоке – у 51 (12,8%), сочетание недостаточного притока и венозной утечки – у 36(9,0%) пациентов.

Данные фармакодопплерографии полового члена позволяют также выбрать дозировку силденафила в зависимости от наличия и сочетания гемодинамических причин ЭД. Торнетис® обладает наиболее приемлемой формой применения. Уникальная сплит-технология таблетки Торнетис® позволяет подобрать дозу пациенту. Одним нажатием таблетка точно делится на равные части по 25 мг. Пациентам старших возрастных групп с наличием факторов риска и сочетанием гемодинамических причин показана максимальная дозировка препарата Торнетис® (100 мг). Пациентам молодого возраста с отсутствием гемодинамических изменений по данным фармакодопплерографии показаны минимальные дозы препарата Торнетис® (25 мг). Это позволяет получить максимальную эффективность и уменьшить вероятность побочных эффектов.

Таким образом, Торнетис® – это уникальная система дозирования, возможность индивидуального подбора дозы в соответствии с потребностями пациента, адекватная эффективность после каждого приема.

RU1407227686

[1] Указана медиана, а также 5 и 95 перцентиль

[2–4] Применен критерий хи-квадрат

[5–9] Применен критерий хи-квадрат

[10] Применен тест Уилкоксона

[11–15] Применен тест Крускалла–Уоллиса

Противопоказания

Применение «Силенафила» имеет довольно широкий перечень противопоказаний:

повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам препарата;
тяжелые нарушения в работе печени;
пониженное давление (менее 90/50);
недавно перенесенные патологии, связанные с нарушением кровообращения головного мозга;
недавно перенесенный инфаркт миокарда;
фенилкенотурия;
утрата зрения на один глаз;
наследственная ретинальная дистрофия;
одновременный прием с «Амилнитритом», нитратами и другими донаторами оксида азота NO;
одновременное применение с препаратом «Ритонавир»;
дети до 18 лет.

Есть и другие противопоказания. Например, препарат не рекомендован к применению мужчинами, которые не должны вести активную сексуальную жизнь по причине тяжелой сердечной недостаточности.

С осторожностью средств принимают гипертоники с давлением выше 170/100, а также при наличии:

сильной аритмии, которая угрожает жизни;
обструкции левого желудочка;
состояний, которые предрасполагают к приализму;
ишемической нейропатии зрительного нерва;
анатомические отклонения полового члена (деформация, болезнь Пейрони и другие).

Современный взгляд на применение силденафила цитрата

Журнал «Экспериментальная и клиническая урология» Выпуск №1 за 2015 год

Ефремов Е.А., Касатонова Е.В., Мельник Я.И.

Эректильная дисфункция (ЭД) характеризуются стойкой неспособностью к достижению или поддержанию эрекции, достаточной для успешного полового акта. Это расстройство эрекции широко распространено и по данным K.K. Chew и соавт. к 2025 году по приблизительным оценкам затронет 322 миллиона мужчин во всем мире [1].

Данные последнего отдельного исследования о распространенности ЭД в 6 регионах Российской Федерации были получены в 2012 г. на основе анализа данных анкетирования 1225 респондентов. При анализе опросника МИЭФ–5 было выявлено, что лишь у 10,1% опрошенных мужчин отсутствуют признаки ЭД, в то время как легкая степень ЭД отмечена у 71,3%, средняя степень – у 6,6% и тяжелая степень – у 12% респондентов. Таким образом, из 1225 опрошенных мужчин симптомы ЭД присутствовали у 1101 (89,9%) респондента [2].

На протяжении многих десятилетий лечение ЭД осуществлялось специалистами, которые не имели достаточных знаний о патофизиологии и механизмах эрекции. Так, в 1668 г. были впервые выполнены интракавернозные инъекции растворов солей, затем применялись многочисленные варианты пероральной терапии различными настойками (например, из тестикул животных), в 19 веке предложены подкожные инъекции эякулята, в 1936 г. была выполнена первая имплантации полового члена [3].

В настоящее время при лечении ЭД учитывается полиэтиологичная природа заболевания, однако первой линией терапии, несмотря на все многообразие причин ЭД, являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (иФДЭ-5). Неинвазивность терапии иФДЭ-5 увеличили доступность лечения по сравнению с другими лечебными методиками, к которым относятся интракавернозные инъекции вазоактивных препаратов, вакуумные устройства, пенильные протезы и оперативные сосудистые реконструкции [3].

История применения иФДЭ-5 началась в марте 1998 года, когда препарат силденафил был разрешен к применению организацией Food and Drug Administration (FDA) в Соединенных Штатах Америки. С появлением на рынке этого первого эффективного таблетированного препарата для лечения ЭД, силденафил по праву стал флагманом и золотым стандартом первой линии терапии ЭД. Варденафил и тадалафил, которые были введены несколько позднее, также известны как селективные ингибиторы иФДЭ-5. Таким образом, силденафил является самым изученным в плане безопасности и эффективности препаратом среди иФДЭ-5.

Силденафила цитрат обеспечивает повышение концентрации циклического гуазин-монофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках кавернозного тела полового члена, что, в свою очередь, приводит к росту уровня оксида азота (NO) в этих клетках и, как следствие, к расслаблению данных клеток и усилению кровотока в половом члене. При активации цепи NO-цГМФ, наблюдающейся при сексуальном возбуждении, угнетение ФДЭ5 приводит к увеличению цГМФ в кавернозном теле. Фармакологический эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции [4].

ПРИМЕНЕНИЕ СИЛДЕНАФИЛА У БОЛЬНЫХ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

В американском исследовании Massachusetts Male Aging Study частота встречаемости ЭД у мужчин в возрасте 40-70 лет составила 52%. В немецком исследовании Cologne Male Survey при анализе популяции частота ЭД составляла 10% у мужчин в возрасте 40-49 лет, 16% – в возрасте 50-59 лет, 34% – в возрасте 60-69 лет и более 50% – в возрасте от 70 до 80 лет [5-7]. Таким образом, основную группу пациентов с эректильной дисфункцией составляют мужчины старше 50 лет, в этом возрасте возрастает частота сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе инфаркта миокарда и инсульта. Сексуальная дисфункция у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями является распространенным явлением. Многие больные прекращают половую жизнь из-за опасения, что физические усилия при сексуальной активности будут осложнены повторным инфарктом миокарда. Однако существует ряд исследований, доказывающих безопасность и эффективность применения силденафила цитрата у группы пациентов с ЭД и сердечно-сосудистыми заболеваниями [8-9].

Во II/III фазах двойного слепого открытого исследования, проведенного FDA, более 3700 пациентов по поводу ЭД получали силденафил и почти 2000 получали плацебо. Примерно 25% пациентов страдали артериальной гипертонией и принимали антигипертензивные препараты, у 17% был диабет. В этих исследованиях, частота серьезных сердечно-сосудистых осложнений была одинаковой в группе силденафила и плацебо. Зарегистрировано 28 пациентов, перенесших инфаркт миокарда за время исследования. Частота инфаркта миокарда составила 1,7% в группе силденафила и 1,4% – в группе плацебо. Не было выявлено никаких различий в скорости возникновения сердечно-сосудистых заболеваний между двумя группами, ни один случай смерти не был связан с лечением. Гистоморфологические исследования не обнаружили каких-либо следов иФДЭ-5 в зоне некроза и ткани желудочков сердца, но в предсердиях следы иФДЭ-5 были обнаружены [10].

В исследованиях M. Guazzi и соавт. выявлено, что силденафил улучшает состояние эндотелия. Авторами отмечена зависимая потокопосредованная дилатация плечевой артерии у больных с сердечной недостаточностью и при сахарном диабете 2 типа [11].

У больных с сердечной недостаточностью вследствие ишемической или неишемических болезней сердца без заболевания легких однократный прием 50 мг силденафила вызывал достоверное повышение сердечного индекса и снижение легочной сосудистой резистентности как в покое, так и при нагрузке. У пациентов с заболеваниями коронарных артерий установлено положительное влияние силденафила на кожную микроциркуляцию [12].

Сосудорасширяющее действие силденафила влияет как на артерии, так и на вены, поэтому наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль и гиперемия лица. Силденафил вызывает небольшое снижение систолического и диастолического артериального давления, но клинически значимая гипотензия наблюдается редко, в то же время совместный прием силденафила и нитратов вызывает более значимое падение артериального давления. По этой причине силденафил противопоказан для использования у пациентов в течение суток после приема нитратов короткого действия. Между тем, около 5,5 миллионов мужчин нуждаются в постоянном приеме нитратов, что оставляет вопрос дальнейших исследований по совместному приему этих веществ открытым [9].

ПРИМЕНЕНИЕ СИЛДЕНАФИЛА У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

В практике терапевта актуальным вопросом является применение силденафила при сахарном диабете, поскольку у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1-го и 2-го типов, расстройства эрекции встречается в три раза чаще, нежели в общей популяции пациентов. Более того, эректильная дисфункция может быть рассмотрена как ранний маркер сахарного диабета. Так, у 12% мужчин, страдающих эректильной дисфункцией, при обследовании был впервые диагностирован сахарный диабет. Еще у 50% ожидаемо разовьется ЭД в течение 5-10 лет после установления диагноза [13]. Механизм ЭД у мужчин с сахарным диабетом преимущественно вызван органическими факторами: васкулогенными и неврологическими. Goldstein и соавт. при исследовании применения силденафила цитрата в дозировке 50 мг у пациентов с сахарным диабетом сообщают о 52% улучшении эректильной функции по сравнению с группой плацебо [14]. Сходные данные получены M.S. Rendell и соавт., улучшение эректильной функции они отметили у 56% пациентов, принимающих силденафил в дозировке 100 мг против 10% – в группе плацебо. Таким образом, силденафил эффективен и хорошо переносится при лечении органической ЭД у мужчин с сахарным диабетом [15].

ПРИМЕНЕНИЕ СИЛДЕНАФИЛА В ПСИХОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Эректильная дисфункция является полиэтиологичным заболеванием и в ряде случаев может быть обусловлена различными психогенными факторами, которые требуют специализированной терапии. ЭД может как вызвать депрессию, так и быть ее следствием.

Отмечено, что при монотерапии антидепрессантами в 37% случаев возникает антидепрессант-индуцированная ЭД, проявляющаяся снижением либидо, затрудненной эякуляцией и аноргазмией. В 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на базе 20 урологических клиник, был оценен эффект силденафила при эректильной дисфункции у мужчин с легкой и умеренной степенью депрессивных расстройств. Силденафил не только показал себя эффективным препаратом для лечения эректильной дисфункции, но и вызывал заметное уменьшение симптомов депрессии и улучшение качества жизни: 60 (90,9%) из 66 мужчин, принимавших силденафил, сообщили, что лечение улучшило эрекцию и 59 (89,4%) отметили улучшение способности к проведению полового акта, по сравнению с 8 (11,4%) и 9 (12,9%) из 70 мужчин, получавших плацебо соответственно [16-17].

Проведен метаанализ 9 рандомизированных исследований с участием 398 мужчин с ЭД смешанной этиологии, которым проведено различное лечение: у 141 пациента применили только психотерапию, у 109 – только силденафил, у 68 – психотерапию совместно с приемом силденафила, 20 человек использовали вакуумные устройства и 59 человек вошли в контрольную группу. Наилучшие показатели успешного лечения получены для группы пациентов, в которой психотерапевтическое лечение сочеталось с приемом силденафила [18].

В другом исследовании было оценено влияние силденафила на психическое здоровье супружеской пары с помощью опросника самооценки и взаимоотношений (Self-Esteem And Relationship, SEAR). По результатам анкетирования через год приема препарата значительно увеличились такие показатели, как: общее благополучие, самообладание, удовлетворенность в отношениях. Авторы рекомендуют прием препарата для улучшения общего психического здоровья не только мужчины, но и пары в целом [19].

ОТДЕЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПРИМЕНЕНИЯ СИЛДЕНАФИЛА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ УРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

В настоящее время в мире имеется большой опыт применения силданафила при различных урологических заболеваниях, осложненных ЭД.

Нарушение функции нижних мочевыводящих путей и ЭД

Существуют несколько клинических исследований, доказывающих эффективность иФДЭ-5 в лечении нарушения функции нижних мочевыводящих путей (СНМП). J.P. Mulhall и соавт. изучали влияние силденафила на СНМПу мужчин, обратившихся по поводу сексуальной дисфункции. После назначения силденафила у 60% улучшились показатели вопросника IPSS. Среднее уменьшение баллов по шкале IPSS в неделю было 2±0,6. Авторы пришли к выводу, что силденафил способствует улучшению мочеиспускания у мужчин с легкой и умеренными формами СНМП и ЭД [20].

Много работ посвящено изучению роли иФДЭ-5 в сочетании с α-адреноблокаторами в повышении сексуальной функции. S.A.Kaplan с соавт. сообщили о результатах своей экспериментальной работы, демонстрирующей безопасность и эффективность комбинированного лечения с применением адреноблокатора альфузозина и силденафила в сравнении с группами монотерапии в лечении СНМП и ЭД. Через 12 недель терапии у больных всех групп отмечено улучшение показателей IPSS, Qmax и по шкале МИЭФ, но наилучшие результаты получены в группе комбинированной терапии. Исследователи пришли к выводу, что лечение силденафилом в комбинации с адреноблокатором было безопасным и эффективным при лечении как СНМП, так и ЭД [21]. В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, выполненном K. McVary с соавт. были отмечены сходные результаты. В этом 12-недельном исследовании 366 мужчин старше 45 лет с баллами по шкале МИЭФ-5 менее 25 и IPSS – более 12 баллов, получали силденафил в дозировке 50 и 100 мг или плацебо. Результаты показали снижение среднего балла IPSS на 6,32 баллов в группе силденафила по сравнению с 1,93 – в группе плацебо. По шкале МИЭФ-5 выявлено улучшение среднего балла на 9,17 по сравнению с 1,86 баллами при приеме плацебо (p< 0,0001) [22].

Таким образом, применение силденафила как самостоятельно, так и в комбинации с альфа-адреноблокаторами, продемонстрировало эффективность и безопасность при лечении СНМП, вызванных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и эректильной дисфункцией.

Рак предстательной железы и ЭД

Лечение эректильной дисфункции силденафилом у пациентов, перенесших лучевую терапию по поводу рака предстательной железы (РПЖ) первоначально показали свою эффективность в неконтролируемых исследованиях, а затем подтверждены в контролируемом исследовании. 50 пациентов с ЭД после лучевой терапии локализованного рака предстательной железы, принимали 50 мг силденафила. При этом значительное улучшение эрекции отметили 66-74% пациента [23, 24].

Наиболее значимыми прогностическими факторами восстановления эректильной функции после радикальной простатэктомии является билатеральное сохранение сосудисто-нервных пучков и отсутствие эректильных расстройств до проведения оперативного лечения. По данным M.Tutolo и соавт. эффективность силденафила для лечения ЭД у 170 мужчин после радикальной нервосберегающей простатэктомии составила 80% [25]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании H. Padma-Nathan с соавт. сообщают, что раннее назначение иФДЭ-5 увеличивает восстановление спонтанных эрекций, причем эффективность силденафила возрастает со временем, и лучшие результаты наблюдаются через 12-24 месяцев после операции [26].

Травма таза и ЭД

Травмы таза и промежности могут служить причиной эректильной дисфункции. P.J. Harwood и соавт. отметили, что в результате перелома костей таза и повреждения уретры 30% и 42% пациентов соответственно имели эректильную дисфункцию [25]. O.Z. Shenfield и соавт. сообщили, что после уретропластики назначение силденафила в дозировке 100 мг позволило значительно уменьшить проявление ЭД у 47% больных. Отмечено, что препарат наиболее эффективен при травмах мочеполовых органов с сохраненной иннервацией и кровоснабжением [27-28].

Фертильность и ЭД

Не менее важным является оценка влияния силденафила на фертильность мужчин. После выхода силденафила на фармацевтический рынок многие научные работы были посвящены изучению влияния препарата на характеристики сперматозоидов in vitro. Исследование А.О. Куликова и соавт., проведенное в ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России в 2013 году, показало, что в условиях in vitro выявляется резкое увеличение общей подвижности сперматозоидов (А+В) при экспозиции с силденафилом в концентрации 25 нг/мл (p< 0,001) и тенденцию к угнетению общей подвижности (А+В) при концентрации препарата свыше 250 нг/мл (p=0,09). Это может свидетельствовать о наличии стимулирующего влияния на сперматогенез и созревание сперматозоидов при низкой дозе препарата. Согласно полученным данным автором рекомендуется избегать максимальных терапевтических дозировок силденафила у пациентов, планирующих беременность [29].

В настоящее время на российском рынке помимо оригинального препарата силденафила появился дженерик «Эрексезил», производимый , Венгрия. Результаты проведенных исследований показывают, что эффективность и безопасность препарата Эрексезил сравнима с таковой у оригинального препарата [30]. В исследованиях было отмечено существенное положительное влияние Эрексезила на эректильную функцию. Отмечено улучшение качества жизни пациентов, принимавших этот препарат [31]. Доступные формы выпуска 50 мг и 100 мг №1 и №4 позволяют эффективно дозировать препарат, что обеспечивает индивидуальный подход в лечении каждого пациента.

ЛИТЕРАТУРА

Chew KK, Earle CM, Stuckey BGA, Jamrozik K, Keogh EJ. Erectile dysfunction in general medicine practice: prevalence and clinical correlates. // Int J Impot Res. 2000. Vol. 12. P. 41–45.
Пушкарь Д.Ю., Камалов А.А., Аль-Шукри С.Х., Еркович А.А., Коган М.И., Павлов В.Н., Журавлев В.Н., Берников А.Н. Анализ результатов эпидемиологического исследования распространенности эректильной дисфункции в Российской Федерации // Урология. 2012. N 6. C. 5–9.
Jonas U. The history of erectile dysfunction management. // Int J Impot Res. 2001. Vol. 3. P. 3-7.
Boswell-Smith V, Spina D, Page CP. Phosphodiesterase inhibitors. //Br J Pharmacol. 2006 . Vol . 147. P. 252–257.
Stolk EA, Busschbach JJ. Are patients and the general public likeminded about the effect of erectile dysfunction on quality of life? // Urology. 2003. Vol. 61, N 4. P. 810-815.
Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. // J Urol. 1994. Vol. 151, N 1. P. 54-61.
Braun M, Wassmer G, Klotz T, Reifenrath B, Mathers M, Engelmann U. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the «Cologne Male Survey». // Int J Impot Res. 2000. Vol. 12, N 6. P. 305-311.
Cakir O. The frequencies and characteristics of men receiving medical intervention for erectile dysfunction: Analysis of 6.2 million patients. // 28-th Annual EAU congress, 15-19 March, 2013. Milan. Italy, abst. N 126.
American Heart Association. 1998 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Tx: American Heart Association; 1997.
Zusman RM. Cardiovascular data on sildenafil citrate. // Am J Cardiol. 1999. Vol. 83 (1). P. 44.
Guazzi M, Tumminello G, Di Marco F, Guazzi MD. Influences of Sildenafil on lung function and hemodynamics in patients with chronic heart failure. //Clin Pharmacol Ther. 2004. Vol. 76. P. 371–8.
Lewis GD, Lachmann J, Camuso J, Lepore JJ, Shin J, Martinovic ME, Systrom DM, Bloch KD, Semigran MJ. Sildenafil improves exercise hemodynamics and oxygen uptake in patients wth systolic heart failure. // Circulation. 2007. Vol. 115. P. 59-66.
Shabsigh R, Perelman M, Lue TF, Broderick GA, Lockhardt D. Men’s health issues: prevalence and correlates of erectile dysfunction. //J Urol. 2005. Vol. 174. P. 662–667.
Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD, Wicker PA. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. //N Engl J Med. 1998. Vol. 338. P.1397-1404.
Rendell MS, Rajfer J, Wicker PA, Smith MD. Sildenafil for treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: a randomized controlled trial. // JAMA. 1999. Vol. 281, N 5. P. 421-426.
Seidman SN, Roose SP, Menza MA, Shabsigh R, Rosen RC. Treatment of erectile dysfunction in men with depressive symptoms: results of a placebo-controlled trial with sildenafil citrate. //Am J Psychiatry. 2001. Vol. 158. P. 1623–1630.
Zajecka J, Mitchell S, Fawcett J. Treatment-emergent changes in sexual function with selective serotonin reuptake inhibitors as measured with the Rush Sexual Inventory. //Psychopharmacol Bull. 1997.Vol. 33. P. 755-760.
Melnik T, Soares B, Nasello AG. Psychosocial interventions for erectile dysfunction. //Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007. Vol 3.
O’Leary MP, Althof SE, Cappelleri JC, Crowley A, Sherman N, Duttagupta S. Selfesteem, confidence and relationship satisfaction of men with erectile dysfunction treated with sildenafil citrate: a multicentre, randomized, parallel group, double-blind, placebo controlled study in the United Sates. // J Urol. 2006. Vol. 175. P. 1058–1062.
Mulhall JP, Guhring P, Parker M, Hopps C. Assessment of the impact of sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction. //J Sex Med. 2006. Vol. 3, N 4. P. 662-667.
Kaplan SA, Gonzalez RR, Ogiste J, et al. Combination of an alpha-blocker, alfuzosin SR, and a PDE-5 inhibitor, sildenafil citrate, is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms (LUTS) and sexual dysfunction. //J Urol. 2006. Vol.175, Suppl. 4 P. 528. Abstract 1638
McVary K, Camps J, Henry G, Camps JL, Jr, Young JM, Tseng LJ, van den Ende G. Sildenafil improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and concomitant lower urinary tract symptoms. // J Urol. 2006. Vol. 175, Suppl. 4. P. 527–528. Abstract 1637
Zelefsky MJ, Mckee AB, Lee H, Leibel SA. Efficacy of oral sildenafil in patients with erectile dysfunction after radiotherapy for carcinoma of the prostate. //Urology. 1999. Vol. 53. P. 775–778.
Merrick GS, Butler WM, Lief JH, Stipetich RL, Abel LJ, Dorsey AT. Efficacy of sildenafil citrate in prostate brachytherapy patients with erectile dysfunction. //Urology. 1999. Vol. 53. P. 1112–1116.
Tutolo M, Briganti A, Suardi N, Gallina A, Abdollah F, Capitanio U, Bianchi M, Passoni N, Nini A, Fossati N, Rigatti P, Montorsi F. Optimizing postoperative sexual function after radical prostatectomy. // Ther Adv Urol. 2012. Vol. 4, N 6. P. 347-365.
Padma-Nathan H, McCullough AR, Levine LA, Lipshultz LI, Siegel R, Montorsi F, Giuliano F, Brock G; Study Group. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of postoperative nightly sildenafil citrate for the prevention of erectile dysfunction after bilateral nervesparing radical prostatectomy. // Int J Impot Res. 2008. Vol. 20, N 5. P. 479-86.
Harwood PJ, Grotz M, Eardley I, Giannoudis PV. Erectile dysfunction after fracture of the pelvis. // J Bone Joint Surg Br. 2005. Vol. 87, N 3. P. 281-90.
Shenfield OZ, Gofrit OD, Gdor Y, Landau I, Katz R, Pode D. The role of sildenafil in the treatment of erectile dysfunction with pelvic fracture urethral disruption. // J Urol. 2004. Vol. 172. P. 2350–2352
Куликов А.О. Влияние ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа на сперматогенез: Дисс. канд. мед. наук. Москва. 2013. 178 c.
Randomized, openlabel, 2-way crossover, bioequivalence study of sildenafil 100 mg tablet and Viagra (reference) following a 100 mg dose in healthy subjects under fasting conditions. // Final integrated clinical and statistical report. Version Date: 2007-02-26.
Инструкция по медицинскому применению препарата Эрексезил. // URL: https://www.egis.ru/images/science/ bioequivalencestudy_2007.pdf

Журнал

Журнал «Экспериментальная и клиническая урология» Выпуск №1 за 2015 год

Побочные действия

В некоторых случаях (часто на фоне передозировки) возможны незначительные побочные эффекты:

диспепсия;
головокружение;
боль в голове;
ощущение заложенности носа;
приливы крови;
временные проблемы со зрением;
шум в ушах;
реакции гиперчувствительности.

В редких случаях наблюдались:

временная глухота;
учащенное сердцебиение;
носовые кровотечения;
сыпь на коже;
тошнота;
миалгия;
боли в груди;
быстрая утомляемость;
слишком длительная эрекция.

«Силденафил»: инструкция по применению

Препарат принимают внутрь и запивают небольшим объемом воды. Стандартная разовая дозировка – 50 мг за час до сексуального контакта. При недостаточном эффекте дозировку моно увеличить в 2 раза (при условии нормальной переносимости и отсутствия противопоказаний). Максимальное количество в сутки составляет 100 мг, частота применения – 1 раз в сутки.

Для людей пожилого возраста установлены те же дозировки. При этом суточная норма приема может быть скорректирована при наличии отдельных заболеваний:

Нарушения функций почек – 25 мг.
Нарушения функций печени – 25 мг.
Одновременный прием с другими средствами ряда «Кетоконазол», «Циметидин» (кроме «Ритонавира»), «Эриторомицин» – до 25 мг.

Указанные ограничения не являются «жесткими». При недостаточном эффекте суточная дозировка может быть постепенно повышена до 50 мг, затем до 100 мг.

Описание препарата СИЛДЕНАФИЛ (SILDENAFILUM)

После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40% (25-63%). После однократного приема внутрь в дозе 100 мг Cmax составляет 18 нг/мл и достигается при приеме натощак в течение 30-120 мин. При приеме силденафила в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается; Тmax увеличивается на 60 мин, а Cmax снижается в среднем на 29%. Vd силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметильный метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации силденафила. Менее 0.0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаруживали в сперме через 90 мин после приема силденафила.

Силденафил метаболизируется, главным образом под действием микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9.

Основной циркулирующий метаболит, который образуется в результате N-десметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет примерно 50% активности самого силденафила. Концентрация метаболита в плазме составляет примерно 40% от таковой силденафила. N-десметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму; его терминальный T1/2 равен около 4 ч.

Общий клиренс силденафила из организма равен 41 л/ч, а T1/2 в терминальную фазу – 3-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов в основном с калом (примерно 80% дозы) и в меньшей степени — с мочой (примерно 13% дозы).

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного активного вещества в плазме примерно на 40% превышает его концентрацию у молодых (18-45 лет) пациентов.

При почечной недостаточности легкой (КК 50-80 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести фармакокинетические параметры силденафила после приема внутрь однократно (50 мг) не изменяются. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК≤30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению AUC (100%) и Cmax (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.

У пациентов с циррозом печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и Cmax (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы.

Особые указания

Разовые применения допускаются без консультации с врачом за исключением случаев, связанных с тяжелыми патологиями сердечно-сосудистой системы, почек или печени. При длительном применении показана предварительная консультация специалиста.

В крайне редких случаях возможны проявления сердечной нестабильности. При передозировке не исключен инфаркт миокарда, в том числе с летальным исходом. Осложнения могут развиваться во время сексуального контакта, после и даже в отсутствие него.

«Силденафил» приводит к расширению кровеносных сосудов, что влечет незначительное, обратимое снижение артериального давления. Поэтому накануне приема врач должен оценить возможные риски, связанные со снижением давления.

Силденафил Вертекс, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 шт.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила

Метаболизм силденафила происходит в основном в печени под действием изоферментов цитохрома CYP3А4 (основной путь) и CYP2С9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила. Отмечено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента цитохрома CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, циметидин). Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56%.

Однократный прием 100 мг силденафила совместно с эритромицином (по 500 мг/сутки 2 раза в день в течение 5 дней), специфическим ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови, приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.

При совместном приеме силденафила (однократно 100 мг) и саквинавира (1200 мг/день 3 раза в день), ингибитора ВИЧ-протеазы и изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови Cmax силденафила повышалась на 140 %, а AUC увеличивалась на 210 %. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила.

Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и сильного ингибитора цитохрома Р450, на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови приводит к увеличению Сmах силденафила на 300 % (в 4 раза), а AUC − на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила − 5 нг/мл).

Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор CYP3А4, может умеренно повышать плазменные концентрации силденафила.

Если силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, получающие одновременно сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, то Сmах свободного силденафила не превышает 200 нМ, и препарат хорошо переносится.

Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP2C9 (такие как толбутамид, варфарин), изофермента цитохрома CYP2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) и антагонисты кальция не оказывают влияния на фармакокинетические параметры силденафила.

Азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости выведения и Т1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Никорандил представляет собой гибрид нитрата и активатора калиевых каналов. Из-за наличия нитратного компонента он может вступать в серьезные взаимодействия с силденафилом.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 − 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ИК50>150 мкмоль). При приеме силденафила в рекомендуемых дозах его Сmax составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов как при длительном применении последних, так и при их назначении по острым показаниям. В связи с этим применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.

При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст. соответственно, а в положении стоя − 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст. соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.

Признаков значительного взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP2C9, не выявлено.

Силденафил (100 мг) не оказывает влияния на фармакокинетику ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, являющихся субстратами изофермента цитохрома CYP3А4, при их постоянном уровне в крови.

Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальной концентрации этанола в крови в среднем 0,08% (80 мг/дл).

У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет 8 мм рт. ст. (систолического) и 7 мм рт. ст. (диастолического).

Применение силденафила в сочетании с гипотензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.