Современные возможности применения тербинафина для лечения грибковых заболеваний

Фармакологическое действие

Противогрибковый препарат для наружного применения, обладающий широким спектром противогрибковой активности. В небольших концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов (Trychophyton rubrum, Trychophyton mentagrophytes, Trychophyton verrucosum, Trychophyton violaceum, Trychophyton tonsurans, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum), дрожжевых грибов (в основном Candida albicans) и определенных диморфных грибов (Pityrosporum orbiculare).

Активность в отношении дрожжеподобных грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных средств.

Минимальная подавляющая концентрация для Trychophyton rubrum — 0,001-0,06 мкг/мл. При онихомикозах кистей эффективность лечения составляет 95 %, при онихомикозах стоп — более 90 %. При хронических дерматофитиях гладкой кожи ремиссия достигается у 75-95 % больных. Субъективное улучшение при лечении прогрессирующего кандидоза гладкой кожи и поражения крупных и межпальцевых складок, паронихии, обусловленных Candida albicans и резистентных к терапии нистатином, леворином в сочетании с клотримазолом и миконазолом, наступает на 3-4 сутки, а полное разрешение процесса — через 3-5 недель.

Тербинафин мазь

Регистрационный номер: Р № ЛСР-008761/09

Торговое название препарата: Тербинафин-МФФ.

Международное непатентованное название: Тербинафин.

Лекарственная форма: Мазь для наружного применения.

Состав на 100 г мази: Активного вещества:

• Тербинафина гидрохлорида — 1,00 г
• Вспомогательных веществ: — до 100 г
• Метилпарагидроксибензоата (метилпарабена) — 0,10 г
• Карбомера (Редкосшитой полиакриловой кислоты мАРС- 06) — 1,50 г
• Полисорбата — 80 (твина — 80) — 1,00 г
• Масла вазелинового — 5,00 г
• Пропиленгликоля — 10,00 г
• Натрия гидроксида (натрия едкого) — 0,40 г
• Воды очищенной — 81,00 г

Описание: Мазь белого цвета с характерным запахом.

Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковое средство.

Код АТХ: D01AE15

Фармакологические свойства: Противогрибковый препарат для местного примене­ния, обладающий широким спектром противогрибковой активности. В небольших концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов (Trichophyton rubrum, T.mentagrophytes, T.verrucosum, T.violaceum, T.tonsu­rans, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum), плесневых (в основном Candida albicans и определенных диморфных грибов (Pityrosporum orbiculare). Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической. Тербинафин специфическим образом изменяет ранний этап биосинтеза стеролов, происходящего в грибах. Это ведет к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидаза, расположенно­го на клеточной мембране гриба. Тербинафин не оказывает влияния на систему цитохрома Р450 у человека и, соот­ветственно, на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

Фармакокинетика: При местном применении абсорбция — менее 5%, оказывает нез­начительное системное действие.

Показания к применению: Профилактика и лечение грибковых инфекций кожи, в том числе микозов стоп («грибок» стопы), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea corporis), вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (в том числе, Т.rubrum, Т.mentagrophytes, Т.verruco-sum, Т.violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum. Дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются родом Candida (например, Candida albicans), в частности опрелость. Разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

Противопоказания: Повышенная чувствительность к тербинафину или к любому из неактивных ингредиентов, входящих в состав препарата. Хронические или актив­ные заболевания печени, ХПН (КК 50 мл/мин), детский возраст до 12лет (отсутствие достаточного клинического опыта).

С осторожностью: Печеночная и/или почечная недостаточность, алкоголизм, угне­тение костномозгового кроветворения, опухоли, болезни обмена веществ, окклюзионные заболевания сосудов конечностей.

Беременность и лактация: В экспериментальных исследованиях тератогенных свойств тербинафина выявлено не было. Применение препарата при беременности возможно в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Тербинафин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения пре­парата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармлива­ния.

Способ применения и дозы: Наружно. Взрослые и дети с 12 лет: Перед нанесением мази необходимо очистить и подсушить пораженные участки. Мазь наносят один или два раза в сутки тонким слоем на пораженную кожу и при­легающие участки и слегка втирают. При инфекциях, сопровождающихся опрелос­тью (под молочными железами, в межпальцевых промежутках, между ягодицами, в паховой области), места нанесения мази можно прикрывать марлей, особенно на ночь.

Средняя продолжительность лечения:

• Дерматомикоз туловища, голеней: 1 неделя 1 раз в день
• Дерматомикоз стоп: 1 неделя 1 раз в день Кандидоз кожи: 1-2 недели 1 или 2 раза в день
• Разноцветный лишай: 2 недели 1 или 2 раза в день.

Уменьшение выраженности клинических проявлений обычно отмечается в первые дни лечения. В случае нерегулярного лечения или преждевременного его прекраще­ния существует риск возобновления инфекции. В случае, если через одну -две недели лечения не отмечается признаков улучшения, следует провести верификацию диаг­ноза.

Режим дозирования тербинафина мази у лиц пожилого возраста не отличается от вы­шеописанного.

Применение препарата у детей: Не рекомендуется применение данного препарата у де­тей до 12 лет.

Побочные эффекты: В местах нанесения препарата может появиться покраснение, ощущение зуда или жжения. Аллергические реакции.

Передозировка: О случаях передозировки препарата не сообщалось. Если же слу­чайно тербинафин мазь будет принят внутрь, можно ожидать развития таких же побочных явлений, как и при передозировке таблеток тербинафина (головная боль, тошнота, боли в эпигастрии и головокружение).

Лечение: Активированный уголь, при необходимости -симптоматическая поддержи­вающая терапия.

Взаимодействия: Какие-либо лекарственные взаимодействия для тербинафина мази не известны.

Особые указания: Уменьшение выраженности клинических проявлений обычно от­мечается в первые дни лечения. В случае нерегулярного лечения или преждевремен­ного его прекращения имеется риск рецидива инфекции. Тербинафин мазь предназначен только для наружного применения. Следует избе­гать попадания его в глаза, так как он может вызвать раздражение. При случайном попадании препарата в глаза, их следует немедленно промыть проточной водой, а в случае развития стойких явлений раздражения необходимо проконсультироваться с врачом. При развитии аллергических реакций необходимо отменить препарат.

Форма выпуска: Мазь для наружного применения 1%. По 10 г или 15 г в алюминиевые тубы с бушонами из полимерных материалов. Туба с инструкцией по применению упакована в картонную пачку.

Срок годности: 2 года. Не использовать после истечения срока годности.

Условия хранения: Хранить при температуре не выше + 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек: Без рецепта врача.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тербинафину или к любому из неактивных ингредиентов, входящих в состав препарата.

С осторожностью

Почечная/печеночная недостаточность, алкоголизм, угнетение костномозгового кроветворения, опухоли, болезни обмена веществ, окклюзионные заболевания сосудов конечностей, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 12 лет (отсутствие достаточного клинического опыта применения).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

В экспериментальных исследованиях тератогенных свойств тербинафина выявлено не было. До настоящего времени не сообщалось о каких-либо пороках развития при применении Тербинафина крема. Однако, поскольку клинический опыт применения Тербинафина крема у беременных женщин очень ограничен, его следует применять только по строгим показаниям.

Тербинафин выделяется с грудным молоком. Однако, в случае применения кормящей матерью Тербинафина крема через кожу всасывается небольшое количество активного вещества, поэтому неблагоприятное воздействие на младенца маловероятно.

Крем нельзя наносить на молочные железы в период грудного вскармливания.

При беременности и в период грудного вскармливания применять только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Состав мази Тербинафин

В роли основного компонента выступает тербинафина гидрохлорид. В одном тюбике он содержится в количестве 1г на 100г состава. В качестве дополнительных веществ содержится редкосшитая полиакриловая кислота в количестве 1.5 г., а также 10г пропиленгликоля, 5г вазелинового масла, 0,4г гидроксида натрия. Большая доля объема приходится на очищенную воду — здесь ее 81г.

Тербинафин встречается как в виде мази, так и в форме геля или крема. Фасуют средство для местного применения в алюминиевые тубы, которые помещают в картонные упаковки, по 1 штуке.

Особые указания

Нерегулярное применение или досрочное окончание лечения повышает риск развития рецидива. Если через 2 недели лечения не отмечается улучшения состояния, необходимо повторно определить возбудителя заболевания и его чувствительность к препарату. В процессе лечения необходимо соблюдать общие правила гигиены для профилактики реинфицирования (через белье, обувь). Избегать попадания на слизистую оболочку глаз, носа, рта.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения препаратом возможно управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Современные возможности применения тербинафина для лечения грибковых заболеваний

Рост заболеваемости значительно возрастает у пациентов в старших возрастных группах, независимо от пола. По данным зарубежных исследователей, онихомикозом страдает от 2 до18,5% от общего числа жителей планеты, а в возрастной группе 70 лет и старше этим недугом поражено 50% населения Земли [1,8]. По данным разных авторов, грибковое поражение стоп наблюдается у трети всех жителей Европы [18,20]. Как правило, развитию онихомикоза предшествует микоз стоп – по нашим данным, только у 30% больных встречался изолированный онихомикоз, у остальных 70% пациентов он сочетался с микозом, который начинался раньше грибкового поражения ногтей [2]. Таким образом, лечение микоза стоп является профилактикой развития онихомикоза. Очень часто дерматологи сталкиваются с недостаточной информированностью пациентов – последние не знают о наличии у них грибковой инфекции, даже видя на коже проявления в виде шелушения, интертриго, гиперкератоза, и списывают это на физиологические особенности или возрастные изменения. С другой стороны, некоторые пациенты, видя изменения ногтевых пластинок, расценивают это как онихомикоз и начинают лечить его самостоятельно всеми подручными средствами. При наличии микоза гладкой кожи без поражения ногтей и вовлечения в процесс волос можно добиться излечения, применяя только антимикотики местного действия. Одним из наиболее активных антимикотиков является тербинафин. Он относится к производным аллиламинов. По широте спектра противогрибкового действия данный препарат превосходит все остальные антимикотические препараты: полиеновые антибиотики, азолы (производные имидазола – клотримазол, кетоконазол и др., а также триазолы I поколения – итраконазол, флуконазол и др.) и эхинокандины. В последние годы проведено много исследований, подтверждающих высокую эффективность и безопасность тербинафина (Ламизил) при лечении грибковых инфекций. К безусловным достоинствам этого препарата можно отнести большое количество его форм для наружного применения – крем, дермгель, спрей и пленкообразующий раствор для лечения разновидностей микоза. Тербинафин в виде крема идеален для сквамозной и сквамозно–гиперкератотической форм. В первом случае достаточно наносить крем на очаг поражения 1 раз/сут. в течение 7 дней [15]. Для лечения гиперкератотической формы микоза применение препарата 2 раза/сут. в течение 2 нед. дает возможность добиться клинического и микологического излечения. В исследовании, проведенном Ю.Н. Перламутровым и К.Б. Ольховской, показано, что полное микологическое излечение при применении тербинафина 1 раз/сут. в течение 2 нед. наступило у 80% пациенток, а 2 раза/сут. – у 93%. При этом к концу курса лечения исчезновение шелушения, зуда и заживление глубоких и поверхностных трещин наблюдалось у пациенток в обеих группах, но при применении крема 2 раза/сут. указанные симптомы разрешались быстрее [4]. При интертригинозной и дисгидротических формах уместно назначать дермгель или спрей – они оказывают выраженное противозудное и подсушивающее действие. Также спрей удобно назначать при наличии очагов поражения на гладкой коже (разноцветный лишай, микроспория) в складках и на волосистой части головы. Так, по данным А.А. Халдина с соавт., при нанесении как спрея, так и дермгеля на очаги поражения в крупных складках наблюдалось этиологическое излечение в 100% случаев независимо от природы микоза (Tr. rubrum, Ер. floccosum, C. albicans). При анализе динамики регресса кожной симптоматики было выявлено, что при применении спрея регресс клинических симптомов несколько опережает таковой при использовании дермгеля, особенно это заметно при регрессе зуда и мацерации [7]. Отмечается высокая эффективность применения спрея и дермгеля для лечения больных отрубевидным лишаем. По данным Л.П. Котреховой с соавт., эффективность терапии дермгелем и спреем составила 94,8 и 93,8% соответственно. При этом пациенты отмечают удобство применения и хорошие органолептические свойства препарата, такие как отсутствие сальности и жирного блеска кожи. Гигроскопичные свойства препарата позволяли наносить его на складки кожи даже у больных с ожирением [3]. Новой, и, безусловно, перспективной формой является пленкообразующий раствор, который наносится на кожу стоп однократно. Н.Н. Потекаев с соавт. провели лечение 20 пациентов с различными формами микоза стоп препаратом Ламизил Уно. Клиническое и микологическое излечение наступило у 80% больных к 10–му дню наблюдения. Препарат оказался неэффективен при сквамозно–гиперкератотической форме. При стертой, сквамозной и интертригинозной формах эффективность составляет 100%. Особенно хочется отметить, что для пациентов очень удобно однократное применение препарата [5]. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности однократного нанесения 1% пленкообразующего раствора тербинафина у 324 больных с микозом стоп. Результат оценивался спустя 6 нед. после применения препарата. Как показало исследование, частота отрицательных посевов, микроскопии и микологического излечения составила, соответственно, 91, 81 и 78%, в то время как эффективность плацебо составила 17% [11]. Еще одним очень важным моментом является возможность излечения микоза за короткий срок – при сквамозной и интертригинозной формах поражения заболевание излечивается за 1 нед., в то время как азоловые препараты необходимо применять в течение 4 нед. [17,18]. Более длительный курс терапии зачастую приводит к тому, что не соблюдается режим лечения, пациенты прекращают использовать препарат при видимых улучшениях и не долечиваются, что приводит к рецидиву заболевания. В ряде случаев (при поражении ногтевых пластинок, распространенном кожном процессе, вовлечении волос) местная противогрибковая терапия оказывается недостаточно эффективной, и возникает необходимость в назначении системного препарата, наиболее эффективным и безопасным из которых является тербинафин [19]. На дерматофиты, плесневые и некоторые диморфные грибы тербинафин оказывает фунгицидное действие, на дрожжевые грибы в зависимости от их вида – фунгистатическое или фунгицидное [13,16]. Выраженное антимикотическое действие тербинафина проявляется и in vivo, чему способствует его фармакокинетика. После перорального приема максимальная концентрация тербинафина в крови достигается в течение 2 ч, препарат почти полностью связывается с белками плазмы. Благодаря липофильности тербинафин быстро диффундирует через дерму и накапливается в роговом слое и ногтевых пластинках, также выделяется с кожным жиром, в результате чего создаются высокие концентрации препарата в волосяных фолликулах и волосах. Стабильные концентрации тербинафина в тканях достигаются через 10–14 дней после начала приема внутрь, полупериод его выведения варьируется от 24 до 156 дней, вследствие чего препарат сохраняется в ногтевых пластинках в течение длительного времени после прекращения его приема [8,10]. Известно, что грибковое поражение волосистой части головы успешно поддается лечению тербинафином. Для подтверждения этого 3 группы детей в возрасте от 2 до 14 лет с подтвержденным диагнозом «трихофития» были пролечены гризеофульвином в течение месяца, тербинафином – в течение 2 нед. и 1 мес. Показано, что эффективность терапии была примерно одинаковой и составила 100% при лечении гризеофульвином, 95% – при 2–недельном курсе тербинафина и 94,1% – при его месячном приеме [12]. Было проведено исследование эффективности перорального приема тербинафина для лечения гиперкератотической формы микоза стоп с торпидным течением. Препарат в дозе 125 мг назначался ежедневно в течение 1 мес. Было установлено, что максимальная концентрация препарата (247,8 ng) в роговом слое эпидермиса определялась к концу 1 нед. лечения, что в 50 раз превышает минимальную подавляющую концентрацию для дерматофитов. Через 6 нед. концентрация препарата снизилась до 50,73 ng, а через 8 нед. тербинафин в коже уже не определялся. Эффективность терапии составила 95% [14]. Немаловажным является и низкий потенциал лекарственных взаимодействий с другими препаратами, т.к. онихомикозами чаще страдают пожилые люди, которые вынуждены принимать большое количество различных препаратов по поводу других заболеваний [13]. Таким образом, на основе анализа литературных данных можно сделать вывод о том, что тербинафин (Ламизил) является высокоэффективным препаратом для лечения грибковых инфекций, обладает большим количеством разнообразных форм, которые значительно расширяют возможности противогрибковой терапии. Литература 1. Мальколм Б. Эпидермофития стоп // Лечащий врач. 1998. № 6. 2. Васенова В.Ю. Иммунопатогенез, морфофункциональная характеристика, клиника, комплексная терапия и профилактика онихомикозов: Автореферат дис. … докт. мед. наук. М., 2008. 3. Котрехова Л.П., Васильева Н.В., Разнатовский К.И., Пиотровская И.В. Клиническая эффективность и безопасность тербинафина (ламизил спрей, ламизил дермгель) в лечении отрубевидного лишая // Клиническая дерматология и венерология. 2007. № 3. С. 35–38. 4. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Оптимизация терапии микозов стоп у женщин с применением 1% крема Ламизил // Клиническая дерматология и венерология. 2006. № 2. С. 78–80. 5. Потекаев Н.Н., Серов Д.Г., Дворянкова Е.В., Жуковский Р.О. Эффективная терапия микозов стоп однократным применением новой наружной формы тербинафина – пленкообразующего раствора Ламизил Уно // Клиническая дерматология и венерология. 2008. № 4. С. 85–88. 6. Сергеев А.Ю., Иванов О.Л., Сергеев А.Ю. и др. Исследование современной зпидемиологии онихомикоза // Вестник дерматологии и венерологии. 2002. № 3. С. 31–35. 7. Халдин А.А., Цыкин А.А., Изюмова И.М. Клинико–этиологическая эффективность 1% спрея Ламизил® при лечении грибковых поражений крупных складок кожи // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2007. № 1. С. 56. 8. Baran R. Onychomycosis:the current approach to diagnosis and therapy. London: Malden MA, 1999. 9. Chen S.C.A., Sorrell T.C. New Drugs, Old Drugs. Antifungal agents // Med. J. Austral. 2007. Vol. 187. № 7. Р. 404–409. 10. Cribier B. J., Bakshi R. Terbinafin in treatment of onychomycosis: a review of its efficacy in high–risk populations and in patients with nondermatophyte infections // B. J. Dermatol. 2004. Vol.150. Р. 414–420. 11. De Chauvin M.F., Viguie–Vallanet C., Kienzler J.L., Larnier C. Novel, single–dose, topical treatment of tinea pedis using terbinafine: results of a dose–finding clinical trial // Mycoses. 2008 Jan. Vol. 51 (1). Р. 1–6. 12. Deng S., Hu H., Abliz P., Wan Z., Wang A., Cheng W., Li R. A random comparative study of terbinafine versus griseofulvin in patients with tinea capitis in Western China // Mycopathologia. 2011 Nov. Vol. 172 (5). Р. 365–372. 13. Gianni C. Update on antifungal therapy with terbinafine // G Ital Dermatol Venereol. 2010 Jun. Vol. 145 (3). Р. 415–424. 14. Kikuchi I., Tanuma H., Morimoto K., Kawana S. Usefulness and pharmacokinetic study of oral terbinafine for hyperkeratotic–type tinea pedis // Mycoses. 2008 Nov. Vol. 51 (6). Р. 523–531. 15. Korting H.C., Kiencke P., Nelles S., Rychlik R. Comparable efficacy and safety of various topical formulations of terbinafine in tinea pedis irrespective of the treatment regimen: results of a meta–analysis // Am J Clin Dermatol. 2007. Vol. 8 (6). Р. 357–364. 16. Revankar S.G., Nailor M.D., Sobel J.D. Use of terbinafine in rare and refractory mycoses // Future Microbiol. 2008 Feb. Vol. 3 (1). Р. 9–17. 17. Schafer–Korting M., Schoellmann C., Korting H.C. Fungicidal activity plus reservoir effect allow short treatment courses with terbinafine in tinea pedis // Skin Pharmacol Physiol. 2008. Vol. 21 (4). Р. 203–210. 18. Schmid–Wendtner M.H., Korting H. Topical terbinafine. Reduction of duration of therapy for tinea pedis // Hautarzt. 2008 Dec. Vol. 59 (12). Р. 986–991. 19. Singal A., Khanna D. Onychomycosis: Diagnosis and management // Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2011 Nov–Dec. Vol. 77 (6). Р. 659–672. 20. Stock I. Antimycotic therapy of Tinea pedis and other foot mycoses // Med Monatsschr Pharm. 2008 Jul. Vol. 31 (7). Р. 247–258.Van Duyn Graham L., Elewski BE. Recent updates in oral terbinafine: its use in onychomycosis and tinea capitis in the US // Mycoses. 2011 Nov. Vol. 54 (6). Р. 679–685.

Способ применения и дозы

Наружно.

Взрослым и детям старше 12 лет: крем наносят на пораженные участки кожи и прилежащие области тонким слоем, слегка втирая, 1 или 2 раза в день. Длительность проводимого лечения зависит от показания и тяжести течения заболевания. Курс лечения — в среднем 2-4 недели. Продолжительность и кратность применения: дерматомикоз туловища, голеней, стоп — 1 раз в сутки в течение 1 недели; кандидоз кожи — 1-2 раза в сутки в течение 1-2 недель; разноцветный лишай — 1-2 раза в сутки в течение 2 недель.

Тербинафин крем — инструкция

В отличие от мази, крем проникает не так глубоко в кожу. Часть нанесенного слоя нередко стирается об одежду и поверхности, с которыми контактирует пораженный участок тела. Поэтому, использование крема может быть увеличено до 3 раз в сутки.

Плюсом крема является его эффективность даже на умеренно мокнущих поверхностях, что особенно актуально при грибковых поражениях кожи. Если высушить поверхность не удается из-за постоянно выделяющейся жидкости, лучше купить крем, так как мазь в этом случае будет малоэффективна.

Тербинафин – опыт 20-летнего использования

Тербинафина гидрохлорид (далее тербинафин), 1% крем, выпускается под торговым названием Ламизил®.

Впервые препарат был зарегистрирован в ЕС в Великобритании в октябре 1990 г. и поступил в продажу в 1992 г. как рецептурный препарат. В настоящее время крем Ламизил® зарегистрирован в 101 стране и имеется на рынке 92 стран, включая все европейские страны. В 44 странах (Австралия, Дания, Финляндия, Франция, Германия, Норвегия, Швеция, США, Великобритания, в некоторых странах Восточной Европы, Азии и Латинской Америки) он имеет статус безрецептурного.

Тербинафин в форме крема (Ламизил®) используется для лечения различных грибковых болезней кожи, вызываемых дерматофитами (дерматомикозы гладкой кожи, паховая эпидермофития, эпидермофития стоп), грибковых инфекций (кандидоз кожи) и разноцветного лишая.

Дерматофития — в основном поверхностная инфекция кожи, волос и ногтей. При данных инфекциях поражения могут возникать на любом участке тела и характеризуются эритемой, мелкими папулами, везикулами, трещинами и шелушением. Протекают обычно в легкой или среднетяжелой форме, но многие больные жалуются на боль, опухание, зуд и жжение. Помимо дискомфорта больные могут испытывать дистресс.

Кандидоз кожи вызывается дрожжами вида Candida, наиболее распространенным из которых является Candida albicans. Заболевание напоминает дерматофитии с покраснением кожи, зудом и шелушением, в более тяжелых случаях появляются пустулы и экссудация. Данное заболевание может развиваться на фоне других кожных инфекций, включая дерматофитии. Специфическая диагностика состоит в выявлении возбудителя в специфической культуре.

Разноцветный лишай вызывается дрожжами Pityrosporum orbiculare (их сапрофитная форма в коже человека называется Malassezia furfur). Это рецидивирующее заболевание кожи с участками депигментации, шелушения и покраснения. После того как врач впервые поставил диагноз (дифференцировать следует от других депигментаций и/или заболеваний кожи, сопровождающихся шелушением, т. е. витилиго и экземы), больной в дальнейшем легко определяет рецидив.

В данной статье представлены результаты исследований по клинической фармакологии, эффективности и безопасности препарата тербинафин.

Тербинафина гидрохлорид — новый класс противогрибковых средств, аллиламинов. Фунгицидный эффект тербинафина состоит в угнетении скваленэпоксидазы, фермента биосинтеза эргостерола, что в свою очередь нарушает биосинтез в мембране клеток грибов и вызывает их гибель. Для сравнения, скваленэпоксидаза печени крыс почти в 2000 раз менее чувствительна к тербинафину по сравнению с ферментом грибов. Эта избирательность и специфичность действия дает основание полагать, что у людей не будут возникать нежелательные явления, обусловленные механизмом действия активного вещества.

Способность крема Ламизил® вызывать местное раздражение и сенситизацию в достаточной степени была изучена у здоровых добровольцев. Результаты представлены в таблице.

Полученные данные показывают, что крем Ламизил® при нанесении на интактную или скарифицированную кожу чрезвычайно редко вызывает нежелательные реакции за счет раздражения, контактной сенситизации, фототоксичности или фотосенситизации. Препарат не отличается от плацебо или других известных противогрибковых средств для местного применения.

Эффективность крема Ламизил® хорошо изучена при клинических исследованиях, на основании чего препарат разрешен для лечения грибковых инфекций кожи, вызываемых дерматофитами (эпидермофитии стоп, паховой эпидермофитии и дерматомикозов гладкой кожи), грибковых инфекций, вызываемых видом Candida (C. albicans), и разноцветного лишая.

Здесь представлены только основные результаты клинических исследований.

Эффективность при эпидермофитии стоп (применение 1 раз в день в течение одной недели)

У 135 пациентов с эпидермофитией стоп (стопа атлета) показано, что крем Ламизил® при данном режиме применения давал микологическое излечение в 90% случаев и эффективность лечения (микологический + клинический эффект по устранению всех малых признаков и симптомов) составила 74–92%. Эти показатели значительно выше, чем в группе с плацебо (растворитель). Они соответствуют показателям при более частом или длительном использовании препарата, т. е. нет необходимости увеличения длительности терапии [1].

Проведено пять клинических исследований у 248 больных для оценки эффективности и переносимости крема Ламизил® при данном режиме лечения. Установлено, что препарат давал микологическое излечение в 84–100% случаев и эффективность лечения (микологический + клинический эффект) составила также 96–100%. Эти показатели значительно выше, чем в группе плацебо [2–6]. Они соответствуют показателям при более частом или длительном использовании препарата, а также результатам лечения тербинафином в других лекарственных формах.

Рецидивы после режима лечения 1 раз в день в течение одной недели

Проведено два исследования, в которых больные с эпидермофитиями стоп получали крем Ламизил® в данном режиме или в течение 1–5 дней. Частота рецидивов или реинфекции при оценке через 8 и 12 недель составила 3% (3 человека из 98) [7]. В двух других исследованиях у 63 больных с дерматомикозами гладкой кожи/паховой эпидермофитией частота рецидивов или реинфекций была 3,2% (2 больных). В данных случаях правильнее говорить о реинфекциях, а не о рецидивах.

При других режимах лечения частота рецидивов/реинфекции составляла 2/46 через 8 недель после применения препарата 2 раза в сутки в течение 4 недель и 5/42 через 12 недель после лечения в течение одной недели также по 2 раза в сутки. Таким образом, режим лечения по 1 разу в сутки в течение одной недели вполне адекватен для эффективного лечения эпидермофитий стоп или дерматомикозах гладкой кожи/паховой эпидермофитии [8].

В целом режим лечения с аппликацией крема Ламизил® 1 раз в сутки в течение одной недели столь же эффективен, как и режимы с более частым или более длительным использованием препарата.

Эффективность и безопасность крема Ламизил® у взрослых прекрасно документирована, о чем свидетельствует его регистрация почти в 100 странах, в трети из которых он имеет статус безрецептурного средства. У детей препарат изучен в меньшей степени.

Крем Ламизил® оценивали в 12 клинических исследованиях у детей младше 15 лет с эпидермофитиями стоп, при дерматомикозах гладкой кожи/паховой эпидермофитии, головы, кандидозе кожи, наружного слухового прохода. Наименьший возраст — 2 года. Всего оценено 223 больных. Показано, что препарат был эффективен и хорошо переносился в большинстве случаев. Так, в одном исследовании у 97 детей нежелательные явления возникали только у 5 человек, были легкими и быстро исчезали после отмены препарата. Каких либо различий в сравнении со взрослыми пациентами не обнаружили [11–14].

Всего проведено 19 исследований при сравнении с другими средствами (клотримазол, эконазол, кетоконазол и бифоназол), в которых всего участвовало 2095 больных, причем 1054 получали крем Ламизил. Зарегистрировано 33 нежелательных явления (3,13%). Их частота оказалась очень низкой. За исключением одного случая раздражения глаза и одного случая металлического привкуса во рту, все остальные проявления ограничивались местом аппликации и проявлялись зудом, сухостью, раздражением и чувством жжения. При сравнении результатов лечения тербинафином и другими лекарственными средствами, характер и частота нежелательных явлений практически не отличалась. Таким образом, безопасность тербинафина не отличается от безопасности других различных препаратов для местного применения, используемых в различных странах для лечения грибковых инфекций [16].

В ряде исследований крем применяли более одной недели, иногда до четырех недель [15, 17]. Однако это не сопровождалось увеличением частоты побочных эффектов. Поэтому в случаях, когда больные сами применяют крем свыше рекомендованного срока, нет опасности возрастания нежелательных явлений.

Таким образом, крем Ламизил® — широко известное противогрибковое средство с фунгицидной активностью и доказанной эффективностью. Его безопасность изучена и в клинических исследованиях, и в результате длительного постмаркетингового наблюдения.

Безусловно, клиническая эффективность и безопасность при лечении им дерматомикозов гладкой кожи, паховой области и стоп, кандидоза кожи и разноцветного лишая превосходит минимальный риск возникновения побочных эффектов.

Литература

1. Alexander B. D., Perfect J. R. Antifungal resistance trends towards the year 2000, Implications for therapy and new approaches // Drugs. 1997; 54: 657–678.
2. Balfour J. A., Faulds D. Terbinafine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in superficial mycoses // Drugs. 1992; 43 (2): 259–284.
3. Evans E. G. V. The clinical efficacy of terbinafine in the treatment of fungal infections of the skin // Rev Contemp Pharmacother. 1997; 8: 325–341.
4. Favre B., Leidich S. D., Ghannoum M. A., Ryder N. S. Biochemical mechanism of resistance to terbinafine in clinical isolates of the dermatophyte Trichophyton rubrum (abstract). 41 st Interscience Conference on Antimicrob Agents and Chemother, Chicago, American Society for Microbiology, Washington DC, 2001.
5. Hofbauer B., Leitner I., Ryder N. S. In vitro susceptibility of Microsporum canis and other dermatophyte isolates from veterinary infections during therapy with terbinafine or griseofulvin // Med Mycol. 2002; 40: 1–5.
6. Jungnickel P. W., Hunnicutt D. M. Alcohol Abuse. In: Young L. Y., Koda-Kimble M. A. (eds). Applied Therapeutics — The Clinical Use of Drugs (6 th Edition). Applied Therapeutic Inc Vancouver, 1995, p. 82–91.
7. Leidich S. D., Isham N., Leitner I., Ryder N. S., Ghannoum M. A. Primary resistance to terbinafine in a clinical isolate of the dermatophyte Trichophyton rubrum (abstract). 41 st Interscience Conference on Antimicrob Agents and Chemother, Chicago, American Society for Microbiology, Washington DC, 2001.
8. Osborne C. S., Favre B. Identification of Amino Acid Substitution (s) in the Squalene Epoxidase Sequence from Trichophyton rubrum Isolates Resistant to Terbinafine (abstract). 42 nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, American Society for Microbiology, Washington DC, 2002.
9. Osborne C. S., Favre B., Ryder N. S. Investigation of Terbinafine Resistance Frequency and Development in Trichophyton rubrum [abstract]. 42 nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, American Society for Microbiology, Washington DC, 2002.
10. Reed B. R. Dermatologic drugs, Pregnancy and Lactation // Arch Dermatol. 1997; 133: 894–98.
11. Rex J. H., Rinaldi M. G., Pfaller M. A. Resistance of Candida species to fluconazole // Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39: 1–8.
12. Ryder N. S., Favre B. Antifungal activity and mechanism of action of terbinafine // Rev Contemp Pharmacother. 1997; 8: 275–287.
13. Ryder N. S., Leitner I. In vitro activity of terbinafine (Lamisil): an update // Journal of Dermatological Treatment. 1998; 9 (Suppl), 23 S-28 S.
14. Suhonen R., Neuvonen P. J. The tolerability profile of terbinafine // Rev Comtemp Pharmacother. 1997; 8: 373–386.
15. Waller P., Coulson R. A., Wood S. Regulatory pharmacovigilance in the United Kingdom: Current principles and practice // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 1996; 5: 363–375.
16. Watson A., Marley J., Ellis D. et al. Terbinafine in onychomycosis of the toenail: A novel treatment protocol // J Am Acad Dermatol. 1995; 33: 775–779.
17. White T. C., Marr K. A., Bowden R. A. Clinical, cellular and molecular factors that contribute to antifungal drug resistance // Clin Microbiol Rev. 1998; 11 (2): 382–402.

Др. Томас Джонс

Госпиталь Антверпена, Бельгия

Контактная информация об авторе для переписки

Сравнительная фармакоэкономическая оценка применения антимикотиков группы тербинафина

Известно, что большая часть продаваемых в РФ лекарств являются не оригинальными препаратами, а их воспроизведенными аналогами. Увеличение доли воспроизведенных препаратов – отчетливая тенденция развития фармацевтических рынков всех развитых стран. Это направление поддерживает ВОЗ в рамках программы «Основные лекарственные средства». По истечении срока патента любая фармацевтическая компания может приобрести право производить свою версию оригинального препарата – воспроизведенный препарат, или генерик (от англ. generic – общий, групповой, родовой). Преимуществом генериков является сравнительно невысокая стоимость, которая объясняется тем, что создание и регистрация генерика не требуют таких затрат, каких требуют создание и испытания оригинального средства. Прежде всего, не проводятся длительные клинические испытания, а близость свойств и терапевтических эффектов генерического и оригинального препаратов определяют в исследованиях фармацевтической и биологической эквивалентности.

Препараты являются эквивалентными с фармацевтической точки зрения, если они содержат равное количество активного вещества и соответствуют действующим международным стандартам производства, что определяется специальными фармакопейными тестами. Требования для производства генериков и оригинальных препаратов одинаковы и соответствуют правилам «Качественной производственной практики» (GMP – Good Manufacturing Practice). Биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) определяется как идентичность двух фармацевтически эквивалентных лекарственных средств по основным фармакокинетическим параметрам (степени и скорости всасывания лекарства, времени достижения и значению максимальной концентрации в крови, характеру распределения в тканях и жидкостях организма, типу и скорости выведения) в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Важной особенностью реальной клинической практики являются различия в предпочтениях врачей при назначении лекарственных средств и пациентов при приобретении конкретных препаратов в аптечной сети. Так, одни врачи, руководствуясь «заботой» о материальном благополучии пациента, назначают дешевые лекарственные средства, которые зачастую не соответствуют стандартам GCP и GMP, в то время как другие настроены на применение дорогих оригинальных препаратов, часто не имеющих реальных клинических преимуществ перед более дешевыми генериками. Необходим научно обоснованный, а не интуитивный или эмпирический выбор препарата, что возможно путем проведения клинико-экономических исследований, базирующихся на основах доказательной медицины я результатах сравнительных клинических испытаний. Полученные результаты позволят оценить реальную значимость для практики изучаемых лекарственных средств, а также определить стоимость дополнительных преимуществ, которыми обладают те или иные препараты.

В связи с существенным ростом частоты микотической инфекции, вызванной дерматофитами, адекватный выбор антимикотических средств для эмпирической терапии приобретает все большее значение. Появление на отечественном рынке ряда антимикотиков группы тербинафина расширяет возможности выбора для практических врачей.

Учитывая социально-экономическую обстановку в стране, особое значение приобретает оценка минимальной стоимости лечения и соотношение затраты/эффективность. Рациональное использование антимикотической терапии с позиции как клинической, так и экономической эффективности может привести к существенной экономии средств, что особенно важно при ограниченных ресурсах отечественного здравоохранения.

Цель настоящего исследования – проведение сравнительного фармакоэкономического анализа применения антимикотиков группы тербинафина, имеющихся на отечественном рынке лекарственных средств, в различных клинических ситуациях: 1) у больных онихомикозом кистей и стоп, 2) у больных микозом гладкой кожи и 3) у больных трихомикозами.

Для сравнения нами были выбраны основные препараты этой группы, имеющиеся на аптечном рынке: «Ламизил», «Тербизил», «Бинафин», «Экзифин», «Фунготербин», «Тербинокс».

Фармакоэкономический анализ проводился в 2 этапа:

1. Разработка модели лечения в соответствии с отраслевыми стандартами.
2. Оценка стоимости лечения болезни.

При расчете стоимости лечения мы принимали во внимание следующие характеристики:

1. Стоимость препарата.
2. Стоимость курса лечения.

Данные о стоимости лекарственных препаратов и медицинских , сайта «Лекарства в аптеках Москвы». Все стоимостные показатели представлены в рублях.

Для оценки стоимости терапии онихомикоза мы рассматривали двух- и трехмесячные курсы приема препарата в суточной дозе 250 мг.

Результаты исследования представлены в табл. 1.

Как видно из таблицы, самым дорогим является курс лечения Ламизилом, а самыми доступными – курсы, проведенные Тербиноксом и Бинафином.

Для оценки стоимости терапии микроспории и трихофитии мы рассматривали шести- и пятинедельные курсы терапии по 250 мг препарата в день.

Результаты представлены в табл. 2.

Для лечения микроспории и трихофитии самым доступным оказался курс Бинафина и Тербинокса. Самым дорогим оказался курс Ламизила.

Оценка мазевых форм тербинафина столкнулась с некоторыми трудностями, так как различные препараты фасуют в тубу по 10 г и 15 г. Для удобства подсчета нами оценивалась стоимость 15 г препарата. Результаты представлены в табл. 3.

Самым дорогим кремом является «Ламизил», самым доступным – «Тербинокс».

Полученные данные свидетельствуют о том, что терапия оригинальным препаратом «Ламизил» является наиболее затратной, в то время как генерики в таблетках Тербинокс и Бинафин, а также крем «Тербинокс» существенно экономят средства пациента.

Тербинафин крем для наружного применения, 1% туба 30 г (Вертекс)

Владелец регистрационного удостоверения

ВЕРТЕКС (Россия)

Лекарственная форма

Лекарственный препарат — Тербинафин (Terbinafine)

Описание

Крем для наружного применения 1%

белого цвета, однородный, со слабым характерным запахом.

1 г

тербинафина гидрохлорид 10 мг

Вспомогательные вещества

: спирт бензиловый, полисорбат 60 (твин 60), сорбитана моностеарат, цетиловый спирт, изопропилмиристат, цетилпальмитат, натрия гидроксид, вода очищенная.

15 г — тубы алюминиевые (1) — пачки картонные. 30 г — тубы алюминиевые (1) — пачки картонные.

Показания

• профилактика и лечение грибка, грибковых инфекций кожи, в том числе микозов стоп («грибок» стопы), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea corporis), вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (в т.ч. Т. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T.violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum;
• дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются родом Candida (например, Candida albicans), в частности опрелость;
• разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

Противопоказания к применению

• повышенная чувствительность к тербинафину или к любому из неактивных ингредиентов, входящих в состав препарата. С осторожностью
  : печеночная и/или почечная недостаточность, алкоголизм, угнетение костномозгового кроветворения, опухоли, болезни обмена веществ, окклюзионные заболевания сосудов конечностей, детский возраст до 12 лет (отсутствие достаточного клинического опыта).

Фармакологическое действие

Противогрибковый препарат для местного применения, обладающий широким спектром противогрибковой активности. Даже в небольших концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов (Trychophyton rubrum, T.mentagrophytes, T.verrucosum, T.violaceum, T.tonsurans, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum), плесневых (в основном C.albicans) и определенных диморфных грибов (Pityrosporum orbiculare). Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфическим образом изменяет ранний этап биосинтеза стеролов, происходящего в грибах. Это ведет к дефициту эргостерола и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенного на клеточной мембране гриба.

Тербинафин не оказывает влияния на систему цитохрома Р450 у человека и, соответственно, на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

Лекарственное взаимодействие

Какие-либо лекарственные взаимодействия для Тербинафина крема не известны.

Режим дозирования

Наружно.

Взрослые и дети с 12 лет

Перед нанесением крема необходимо очистить и подсушить пораженные участки. Крем наносят один или два раза в сутки тонким слоем на пораженную кожу и прилегающие участки и слегка втирают. При инфекциях, сопровождающихся опрелостью (под молочными железами, в межпальцевых промежутках, между ягодицами, в паховой области), места нанесения крема можно прикрывать марлей, особенно на ночь. При обширных грибковых поражениях тела рекомендуется применять крем в тубах по 30 г. Средняя продолжительность лечения:

дерматомикоз туловища, голеней — 1 неделя 1 раз в день; дерматомикоз стоп — 1 неделя 1 раз в день; кандидоз кожи — 1-2 недели 1 или 2 раза в день; разноцветный лишай: 2 недели 1 или 2 раза в день.

Уменьшение выраженности клинических проявлений обычно отмечается в первые дни лечения. В случае нерегулярного лечения или преждевременного его прекращения существует риск возобновления инфекции. В случае, если через одну-две недели лечения не отмечается признаков улучшения, следует провести верификацию диагноза.

Режим дозирования препарата у
лиц пожилого возраста
не отличается от вышеописанного.

Не рекомендуется применение данного препарата у детей до 12 лет

.

Передозировка

О случаях передозировки препарата не сообщалось. Если же случайно тербинафин крем будет принят внутрь, можно ожидать развития таких же побочных явлений, как и при передозировке таблеток (головная боль, тошнота, боли в эпигастрии и головокружение).

Лечение:

активированный уголь, при необходимости — симптоматическая поддерживающая терапия.

Побочное действие

В местах нанесения препарата может появиться покраснение, ощущение зуда или жжение. Аллергические реакции.

Особые указания

Уменьшение выраженности клинических проявлений обычно отмечается в первые дни лечения. В случае нерегулярного лечения или преждевременного его прекращения имеется риск рецидива инфекции.

Тербинафин крем предназначен только для наружного применения. Следует избегать попадания его в глаза, так как он может вызвать раздражение. При случайном попадании препарата в глаза, их следует немедленно промыть проточной водой, а в случае развития стойких явлений раздражения необходимо проконсультироваться с врачом.

При развитии аллергических реакций необходимо отменить препарат.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.

Применение при беременности и кормлении грудью

Ограничения при беременности — С осторожностью. Ограничения при кормлении грудью — С осторожностью.

В экспериментальных исследованиях

тератогенных свойств тербинафина выявлено не было. До настоящего времени не сообщалось о каких-либо пороках развития при применении Тербинафина. Однако, поскольку клинический опыт применения Тербинафина у беременных женщин очень ограничен, его следует применять только по строгим показаниям.
Тербинафин выделяется с грудным молоком. Однако, в случае применения кормящей матерью Тербинафина крема через кожу всасывается небольшое количество активного вещества, поэтому неблагоприятное воздействие на младенца маловероятно.
Применение у пожилых пациентов

Ограничения для пожилых пациентов — Без ограничений.Режим дозирования препарата у лиц пожилого возраста

не отличается от вышеописанного.

Применение у детей

Ограничения для детей — Противопоказано.Не рекомендуется применение данного препарата у детей до 12 лет

.

Условия реализации

Препарат разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска.

Контакты для обращений

ВЕРТЕКС АО (Россия)

199106 Санкт-Петербург Васильевский остров, 24-линия, д. 27, лит. А Тел./факс