Материал и методы
На базе городского кабинета экстрапирамидных заболеваний нервной системы (Воронеж) проводилась оценка эффективности терапии пациентов с БП препаратом сталево.
В исследование были включены 47 пациентов, 21 мужчина и 26 женщин, с БП 3-4-й стадии (по Хену и Яру). Возраст больных составил от 58 до 76 лет, длительность заболевания — 6-18 лет.
Пациенты имели клинические признаки двигательных флюктуаций с наличием феноменов «истощения» дозы, «включения-выключения». У 7 больных наблюдались нарушения в виде хореиформных дискинезий или болезненных дистоний, у 8, кроме того, имелись «ночные» симптомы (акинезия, миоклонии, синдром беспокойных ног, нарушения мочеиспускания). Больные получали двухкомпонентные препараты леводопы на протяжении 3 лет и более (доза леводопы от 600 до 1500 мг) в комбинации с неэрголиновыми агонистами дофаминовых рецепторов и/или амантадинами.
Всем больным был назначен препарат сталево (100-150 мг) в комбинации с двухкомпонентными препаратами леводопы (¼-½ таблетки леводопа-карбидопа или леводопа-бенсеразид 3-4 раза в день) с учетом эквивалентной суточной дозы леводопы. Пациентам с 4-кратным приемом двухкомпонентных препаратов леводопы назначалось от ¾ до целой таблетки леводопы-карбидопы или леводопы-бенсеразида. В схеме лечения пациентов с наличием ночных симптомов третий прием сталево назначался перед сном. Пациентам с увеличенными суточной дозой и кратностью приема леводопы (более 5 раз в сутки), был оптимизирован режим терапии (не более 1000 мг леводопы в день).
Оценка эффективности лечения проводилась с использованием унифицированной рейтинговой шкалы оценки БП (UPDRS), дневника самоконтроля пациента, опросника колебаний двигательных функций. Контрольный осмотр осуществлялся через 1, 4 и 6 нед лечения.
Сталево® (Stalevo)
Препарат Сталево® не рекомендован для лечения медикаментозных экстрапирамидальных реакций.
Препарат Сталево® с осторожностью назначают пациентам с ишемической болезнью сердца, при тяжелых формах заболеваний сердечно-сосудистой системы или легких, бронхиальной астме, заболеваниях почек или эндокринной системы, при язве желудка или судорогах в анамнезе.
У пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих поражения предсердного узла или желудочковые аритмии, необходимо проводить мониторинг работы сердца, особенно в период подбора начальных доз.
Всех пациентов, принимающих препарат Сталево®, следует тщательно проверять на предмет изменений психического характера, депрессии с суицидальными тенденциями и других значимых антисоциальных реакций. Препарат Сталево® с осторожностью назначают пациентам с психозами (в том числе в анамнезе).
Совместное лечение с нейролептиками (блокаторами дофаминовых рецепторов, особенно антагонистами D2 рецепторов) следует назначать с осторожностью. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет потери противопаркинсонического действия препарата или ухудшения симптомов болезни Паркинсона.
Препарат с осторожностью назначают пациентам с хронической открытоугольной глаукомой; необходимо тщательный мониторинг внутриглазного давления у пациента и фиксирование всех изменений давления.
Прием препарата Сталево® может вызвать ортостатическую гипотензию. Препарат с осторожностью назначают пациентам, принимающим другие лекарственные средства, которые также могут вызвать ортостатическую гипотензию.
В комбинации с леводопой, энтакапон может вызывать сонливость и эпизодические мгновенные засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона.
При приеме препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.
Клинические исследования подтвердили более частое возникновение дофаминергических нежелательных реакций (например, дискинезии) у пациентов, получающих лечение энтакапоном и агонистами дофамина (бромокриптин), селегилином и амандатином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо с данной комбинацией препаратов. Возможна необходимость коррекции доз других принимаемых пациентом противопаркинсонических препаратов при назначении препарата Сталево® пациентам, ранее не получавшим энтакапон.
Редко у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне дискинезий или злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) наблюдается рабдомиолиз. Необходимо контролировать резкое снижение дозы или внезапную отмену леводопы, в частности у пациентов, получающих лечение нейролептиками. ЗНС, рабдомиолиз и гипертермия характеризируется двигательными симптомами (мышечная ригидность, миоклония, тремор), изменениями психического состояния (возбуждение, спутанность сознания, кома), вегетативными дисфункциями (тахикардия, перепады кровяного давления), а также повышением содержания креатинфосфокиназы в сыворотке крови. В отдельных случаях наблюдаются только единичные из вышеперечисленных симптомов и признаков. Раннее выявление заболевания крайне важно для эффективного лечения ЗНС.
Имеются сообщения о синдроме, схожем со злокачественным нейролептическим синдромом, характеризующемся мышечной ригидностью, повышенной температурой тела, изменениями психического состояния и повышением содержания креатинфосфокиназы в сыворотке крови, также связываемом с внезапной отменой противопаркинсонических средств. Из проведенных исследований, в ходе которых энтакапон внезапно отменяли, случаи развития ЗНС или рабдомиолиза в связи с отменой выявлены не были. С момента появления энтакапона на рынке известно об отдельных случаях развития ЗНС, особенно при внезапной отмене или уменьшении дозы энтакапона и сопутствующих дофаминергических препаратов. При необходимости смены лечения препаратом Сталево® на леводопу и ингибиторы допа-декарбоксилазы, смена должна происходить постепенно; вероятно потребуется увеличение дозы леводопы.
При необходимости проведения общего наркоза, препарат Сталево® можно принимать до тех пор, пока пациенту разрешен прием жидкостей и пероральный прием препаратов. Возобновление терапии препаратом,в ранее назначенной дозировке, возможно после общего наркоза как только пациент сможет самостоятельно принимать таблетки препарата.
При длительном лечении препаратом рекомендуется время от времени проводить контроль функций печени и почек, а также проводить контроль гематологической и сердечно-сосудистой системы.
Рекомендуется следить за массой тела пациента при диарее, чтобы не допустить избыточную потерю веса. Длительная непроходящая диарея, возникшая на фоне приема энтакапона, может служить признаком колита. При длительной непроходящей диарее прием препарата следует прекратить, назначить соответствующее лечение и установить причину появления диареи.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития расстройств контроля над побуждениями. Следует предупредить пациентов и лиц, задействованных в их лечении, о возможном появлении поведенческих симптомов расстройств контроля над побуждениями, таких как: игромания, повышение либидо, гиперсексуальность, влечение тратить деньги и покупать, обжорство или компульсивное утоление голода. Указанные симптомы могут возникнуть в ходе лечения агонистами дофамина и (или) другими дофаминергическими препаратами, содержащими леводопу, включая препарат Сталево®. При появлении указанных симптомов рекомендуется пересмотреть схему лечения.
Пациенты с прогрессирующей анорексией, астенией и снижением веса, в особенности — за относительно короткий срок, нуждаются в общем медицинском обследовании и проверке функций печени.
Леводопа и карбидопа могут вызвать ложноположительный результат на тест-полосках для проверки ацетона в моче. При этом кипячение анализа мочи не изменяет полученную реакцию. Глюкозооксидазный метод может дать ложноотрицательный результат при проверке гликозурии.
В состав препарата Сталево® входит сахароза. Пациентам, имеющим такие редкие наследственные заболевания, как непереносимость галактозы, недостаточность лактозы или глюкозо-галактозную мальабсорбцию, не следует принимать данный лекарственный препарат.
Результаты
Через 6 нед лечения у 45 из 47 пациентов наблюдались уменьшение выраженности или полное исчезновение феномена «истощения» дозы, уменьшение продолжительности феномена «выключения» в течение суток. У 5 пациентов уменьшились выраженность и длительность дискинезий; 2 больных отмечали значительное уменьшение болезненных судорог и проявлений синдрома беспокойных ног; 4 пациента отметили улучшение сна и уменьшение императивных позывов на мочеиспускание. У 10 пациентов оказалось возможным уменьшить суточную дозу леводопы без ухудшения общей симптоматики.
При анализе резвившихся нежелательных побочных эффектов оказалось, что у 1 пациента наблюдались диспепсические явления в первые 2 суток приема препарата, и у 2 пациентов произошло усиление дискинезий, которое было купировано снижением суточной дозы сталево. У 3 пациентов имела место ортостатическая гипотензия, купированная коррекцией проводимой антигипертензивной терапии.
На фоне лечения отмечалось достоверное снижение выраженности двигательных нарушений у 42 пациентов по 1-й части шкалы UPDRS; у 33 — по 2-й части (повседневная активность); у 23 — по 3-й части (двигательные нарушения) и у 37 — по 4-й части (дискинезии).
Приводим пример клинического наблюдения.
Пациент Х.
, 1942 г. рождения. В 2006 г. обратился к неврологу по месту жительства с жалобами на дрожание в правой руке, изменение походки («шарканье правой ногой»), изменение почерка, замедленность движений. Была диагностирована БП и сразу назначен препарат наком в дозе 125 мг 3 раза в день. В течение 4 лет пациент самостоятельно увеличил дозу накома до 8 таблеток по 250 мг в сутки. На фоне лечения у пациента появились «выкручивания» в конечностях, покачивание головы, чаще через 1-2 ч после приема препарата леводопы, выраженное дрожание (до приема лекарства, а иногда и без связи с приемом накома) продолжительностью от 2 до 4 ч, по несколько раз в сутки, боли в мышцах, судороги в ногах, чаще вечером, частые позывы на мочеиспускание, эпизоды резкого падения артериального давления. Пациент был направлен на консультацию в кабинет экстрапирамидных заболеваний нервной системы.
При осмотре выявлены: дрожательно-ригидный синдром, преимущественно выраженный в правых конечностях, моторные флюктуации с феноменами «истощения» дозы, «включения-выключения», лекарственные дискинезии, постуральные нарушения, наличие вегетативной дисфункции.
Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий. В 2007 г. был установлен кардиостимулятор. Гипертоническая болезнь 11А, риск 111. Хроническая сердечная недостаточность. Аденома предстательной железы. Принимает лекарственные препараты: наком 250 мг 8 таблеток, конкор, омник, кордарон, варфарин.
Рекомендовано с учетом сопутствующей патологии: в 8 ч — мадопар ГСС 1 капсула + сталево (150 мг) 1 таблетка; в 10 ч — мирапекс ПД 0,75 мг; в 12 ч — сталево (150 мг) 1 таблетка + ½-¼ таблетки накома; в 17 ч — ¾ таблетки накома; в 21 ч — сталево (150 мг) 1 таблетка + ½ таблетки накома.
Через 1 мес произошло значительное улучшение состояния в виде регресса лекарственных дискинезий и моторных флюктуаций, уменьшилась выраженность вегетативной дисфункции. Отмечались хорошая переносимость лекарственных препаратов и стойкий терапевтический эффект.
Сталево, 200 мг/200мг/50мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 шт.
Препарат Сталево® не рекомендован для лечения медикаментозных экстрапирамидальных реакций.
Препарат Сталево® с осторожностью назначают пациентам с ишемической болезнью сердца, при тяжелых формах заболеваний сердечно-сосудистой системы или легких, бронхиальной астме, заболеваниях почек или эндокринной системы, при язве желудка или судорогах в анамнезе.
У пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих поражения предсердного узла или желудочковые аритмии, необходимо проводить мониторинг работы сердца, особенно в период подбора начальных доз.
Всех пациентов, принимающих препарат Сталево®, следует тщательно проверять на предмет изменений психического характера, депрессии с суицидальными тенденциями и других значимых антисоциальных реакций. Препарат Сталево® с осторожностью назначают пациентам с психозами (в том числе в анамнезе).
Совместное лечение с нейролептиками (блокаторами дофаминовых рецепторов, особенно антагонистами D2 рецепторов) следует назначать с осторожностью. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет потери противопаркинсонического действия препарата или ухудшения симптомов болезни Паркинсона.
Препарат с осторожностью назначают пациентам с хронической открытоугольной глаукомой; необходимо тщательный мониторинг внутриглазного давления у пациента и фиксирование всех изменений давления.
Прием препарата Сталево® может вызвать ортостатическую гипотензию. Препарат с осторожностью назначают пациентам, принимающим другие лекарственные средства, которые также могут вызвать ортостатическую гипотензию.
В комбинации с леводопой, энтакапон может вызывать сонливость и эпизодические мгновенные засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона.
При приеме препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.
Клинические исследования подтвердили более частое возникновение дофаминергических нежелательных реакций (например, дискинезии) у пациентов, получающих лечение энтакапоном и агонистами дофамина (бромокриптин), селегилином и амандатином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо с данной комбинацией препаратов. Возможна необходимость коррекции доз других принимаемых пациентом противопаркинсонических препаратов при назначении препарата Сталево® пациентам, ранее не получавшим энтакапон.
Редко у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне дискинезий или злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) наблюдается рабдомиолиз. Необходимо контролировать резкое снижение дозы или внезапную отмену леводопы, в частности у пациентов, получающих лечение нейролептиками. ЗНС, рабдомиолиз и гипертермия характеризируется двигательными симптомами (мышечная ригидность, миоклония, тремор), изменениями психического состояния (возбуждение, спутанность сознания, кома), вегетативными дисфункциями (тахикардия, перепады кровяного давления), а также повышением содержания креатинфосфокиназы в сыворотке крови. В отдельных случаях наблюдаются только единичные из вышеперечисленных симптомов и признаков. Раннее выявление заболевания крайне важно для эффективного лечения ЗНС.
Имеются сообщения о синдроме, схожем со злокачественным нейролептическим синдромом, характеризующемся мышечной ригидностью, повышенной температурой тела, изменениями психического состояния и повышением содержания креатинфосфокиназы в сыворотке крови, также связываемом с внезапной отменой противопаркинсонических средств. Из проведенных исследований, в ходе которых энтакапон внезапно отменяли, случаи развития ЗНС или рабдомиолиза в связи с отменой выявлены не были. С момента появления энтакапона на рынке известно об отдельных случаях развития ЗНС, особенно при внезапной отмене или уменьшении дозы энтакапона и сопутствующих дофаминергических препаратов. При необходимости смены лечения препаратом Сталево® на леводопу и ингибиторы допа-декарбоксилазы, смена должна происходить постепенно; вероятно потребуется увеличение дозы леводопы.
При необходимости проведения общего наркоза, препарат Сталево® можно принимать до тех пор, пока пациенту разрешен прием жидкостей и пероральный прием препаратов. Возобновление терапии препаратом,в ранее назначенной дозировке, возможно после общего наркоза как только пациент сможет самостоятельно принимать таблетки препарата.
При длительном лечении препаратом рекомендуется время от времени проводить контроль функций печени и почек, а также проводить контроль гематологической и сердечно-сосудистой системы.
Рекомендуется следить за массой тела пациента при диарее, чтобы не допустить избыточную потерю веса. Длительная непроходящая диарея, возникшая на фоне приема энтакапона, может служить признаком колита. При длительной непроходящей диарее прием препарата следует прекратить, назначить соответствующее лечение и установить причину появления диареи.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития расстройств контроля над побуждениями. Следует предупредить пациентов и лиц, задействованных в их лечении, о возможном появлении поведенческих симптомов расстройств контроля над побуждениями, таких как: игромания, повышение либидо, гиперсексуальность, влечение тратить деньги и покупать, обжорство или компульсивное утоление голода. Указанные симптомы могут возникнуть в ходе лечения агонистами дофамина и (или) другими дофаминергическими препаратами, содержащими леводопу, включая препарат Сталево®. При появлении указанных симптомов рекомендуется пересмотреть схему лечения.
Пациенты с прогрессирующей анорексией, астенией и снижением веса, в особенности — за относительно короткий срок, нуждаются в общем медицинском обследовании и проверке функций печени.
Леводопа и карбидопа могут вызвать ложноположительный результат на тест-полосках для проверки ацетона в моче. При этом кипячение анализа мочи не изменяет полученную реакцию. Глюкозооксидазный метод может дать ложноотрицательный результат при проверке гликозурии.
В состав препарата Сталево® входит сахароза. Пациентам, имеющим такие редкие наследственные заболевания, как непереносимость галактозы, недостаточность лактозы или глюкозо-галактозную мальабсорбцию, не следует принимать данный лекарственный препарат.
Сталево
Комбинированный противопаркинсонический препарат, представляющий собой сочетание леводопы — метаболического предшественника допамина, карбидопы — ингибитора декарбоксилазы ароматических аминокислот и энтакапона — ингибитора катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).
Леводопа повышает содержание допамина в головном мозге. Допамин образуется непосредственно из леводопы при участии декарбоксилазы ароматических аминокислот. Противопаркинсонический эффект леводопы обусловлен ее превращением в допамин непосредственно в ЦНС. Леводопа быстро декарбоксилируется в периферических тканях, превращаясь в допамин, который, однако, через ГЭБ не проникает.
Карбидопа ингибирует процесс декарбоксилирования леводопы и образования допамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС.
В результате ингибирования допа-декарбоксилазы леводопа биотрансформируется с участием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) в потенциально опасный метаболит 3-О-метилдопа (3-ОМД).
Энтакапон является обратимым, специфическим ингибитором КОМТ, главным образом периферического действия. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровотока, что приводит к увеличению биодоступности леводопы, продлевая ее терапевтический эффект.
Фармакокинетика
Леводопа
Всасывание и распределение
Быстро, но не полностью (20-30% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. Прием пищи, богатой большим количеством нейтральных аминокислот, может задержать и уменьшить всасывание.
Cmax после приема внутрь достигается через 2-3 ч. Индивидуальная биодоступность составляет 15-33%.
Незначительно связывается с белками плазмы крови (10-30%). Vd — 1.6 л/кг.
Метаболизм и выведение
Активно метаболизируется во всех тканях при помощи допа-декарбоксилазы и катехол-О-метилтрансферазы до допамина, норэпинефрина, эпинефрина и 3-О-метилдопы. 75% от принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов в течение 8 ч. В неизмененном виде выводится с мочой (35% за 7 ч) и с калом. Общий клиренс леводопы 0.55-1.38 л/кг/ч.
T1/2 составляет 0.6-1.3 ч.
Карбидопа
Всасывание и распределение
По сравнению с леводопой всасывается и поглощается несколько медленнее. Данные о фармакокинетике ограничены. Связывается с белками плазмы примерно на 36%.
Индивидуальная биодоступность составляет 40-70%.
Среди метаболитов, выделяемых с мочой, основными являются: альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая кислота и альфа-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовая кислота. T1/2 составляет 2-3 ч.
Метаболизм и выведение
Биотрансформируется в печени до двух основных метаболитов, которые выделяются с мочой как глюкурониды и несвязанные структуры. Неизмененная карбидопа на 30% выводится с мочой. Среди метаболитов, экскретируемых с мочой, основными являются альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая кислота и альфа-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовая кислота. T1/2 составляет 0.6-1.3 ч.
Энтакапон
Всасывание и распределение
Быстро всасывается из ЖКТ. Cmax при однократном приеме внутрь достигается через 1 ч. Индивидуальная биодоступность составляет 35% (при однократном приеме внутрь 200 мг).
Связывается с белками плазмы крови на 98%, в основном с альбумином; в терапевтических концентрациях не вытесняет из связи с белками другие лекарственные средства с высокой степенью комплексообразования (в т.ч. варфарин, кислота салициловая, фенилбутазон, диазепам). Vd — 0.27 л/кг.
Метаболизм и выведение
Почти полностью метаболизируется. Подвергается эффекту «первого прохождения» через печень, небольшое количество энтакапона, являющегося (Е)-изомером, превращается в (Z)-изомер (составляет приблизительно 5% от общего количества энтакапона в плазме крови). Основной путь метаболизма энтакапона и его активного метаболита — конъюгирование с глюкуроновой кислотой.
Выводится с мочой на 10-20% и с калом и желчью — на 80-90%. Общий клиренс составляет около 0.7 л/кг/ч. T1/2 составляет 0.4-0.7 ч.
Вследствие короткого T1/2 при повторном назначении не происходит истинного накопления леводопы или энтакапона.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические показатели у пациентов более молодого (45-64 года) и более пожилого (65-75 лет) возраста одинаковы.
Биодоступность леводопы значительно выше у женщин. Биодоступность карбидопы и энтакапона не зависит от пола пациентов.
Метаболизм энтакапона замедлен у больных с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и Б по шкале Чайлд-Пью), что приводит к увеличению концентрации энтакапона в плазме крови как в фазе поглощения, так и в фазе выведения.
Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику энтакапона. Исследования фармакокинетики леводопы и карбидопы у пациентов с нарушениями функции почек не проводились.
