Фармакологические свойства препарата Эпоэтин альфа
Рекомбинантный эритропоэтин человека (r-HuEPO), гликопротеин. По биологическим и иммунологическим свойствам r-HuEPO идентичен эритропоэтину человека, выделяемому из мочи. Синтез эндогенного эритропоэтина осуществляется в почках и зависит от уровня оксигенации крови. Стимулирует эритропоэз, оказывает выраженный эффект при анемии, обусловленной хроническими заболеваниями почек. Применение эпоэтина альфа приводит к повышению гематокрита и уровня гемоглобина в крови, улучшению кровоснабжения тканей и функции сердца. При в/в введении период полувыведения у лиц с нормальной функцией почек составляет около 4 ч; у пациентов с нарушением функции почек — около 5 ч. При п/к введении концентрация эпоэтина альфа в крови нарастает медленно и достигает максимума в период от 12 до 18 ч после введения. Период полувыведения составляет 24 ч.
Эпоэтин альфа
Международное наименование лекарственного вещества:
Эпоэтин альфа (Epoetin alfa) Перечень препаратов, содержащих действующее вещество Эпоэтин альфа, приведен после описания.
Фармакологическое действие:
Средство, стимулирующее эритропоэз, активирует митоз, стимулирует образование эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Очищенный гликопротеин, синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий эритропоэтин человека. По биологическим и иммунологическим свойствам идентичен эритропоэтину человека, выделяемому из мочи. Приводит к повышению гематокрита и Hb, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее выраженный эффект при анемиях, обусловленных хроническими заболеваниями почек. Повышение показателя гематокрита проявляется через 4 нед после начала лечения.
Фармакокинетика:
Биодоступность при п/к введении — 25%, TCmax — 12-18 ч; после п/к введения Cmax значительно ниже, чем после в/в; T1/2 — 16-24 ч при п/к введении и 5-6 ч при в/в. Не кумулирует.
Показания:
Анемия (для профилактики и лечения): при ХПН у взрослых и детей, в т.ч. находящихся на гемо- или перитонеальном диализе, а также у преддиализных пациентов; у ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне лечения зидовудином (при концентрации эндогенного эритропоэтина 500 МЕ/мл или менее); при немиелоидных опухолях (в т.ч. на фоне цитостатической терапии). Подготовка пациентов к операции с ожидаемой массивной кровопотерей (2-4 единицы или 900-1800 мл) без анемии, а также с легкой или средней анемией (Hb 100-130 г/л) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и улучшения эритропоэза. Подготовка пациентов с гематокритом 33-39% к обширным хирургическим вмешательствам в рамках предепозитной программы для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий (при ожидаемой потребности в переливаемой крови выше, чем количество, которое можно получить без применения эпоэтина альфа).
Противопоказания:
Гиперчувствительность; парциальная красноклеточная аплазия после ранее проведенной терапии каким-либо эритропоэтином, неконтролируемая артериальная гипертензия; невозможность проведения адекватной антикоагулянтной терапии, беременность, период лактации. В рамках предепозитной программы сбора крови перед хирургическими операциями — тяжелые окклюзионные заболевания коронарных, сонных, мозговых и периферических артерий и их последствия (в т.ч. острый и недавно перенесенный инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения).
Побочные действия:
Гриппоподобная симптоматика (в начале лечения): головокружение, сонливость, лихорадочное состояние, головная боль, миалгия, артралгия. Аллергические реакции: кожная сыпь (слабо или умеренно выраженная), экзема, крапивница, зуд, ангионевротический отек. Со стороны ССС: дозозависимое повышение АД, ухудшение течения артериальной гипертензии (чаще всего у пациентов с ХПН), в отдельных случаях — гипертонический криз, резкое повышение АД с симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания) и генерализованными тонико-клоническими судорогами. Со стороны органов кроветворения: тромбоцитоз, в отдельных случаях — тромбозы шунта (у пациентов на гемодиализе со склонностью к артериальной гипотензии или с аневризмой, стенозом и т.д.), аплазия эритроцитарного ростка. Местные реакции: гиперемия, жжение, слабая или умеренная болезненность в месте введения (чаще возникают при п/к введении). Со стороны лабораторных показателей: снижение концентрации ферритина в сыворотке, при уремии — гиперкалиемия, гиперфосфатемия. Прочие: осложнения, связанные с нарушением дыхания или со снижением АД; иммунные реакции (индукция образования антител), обострение порфирии.
Взаимодействие:
Снижает концентрацию циклоспорина из-за увеличения степени связывания его с эритроцитами (может возникнуть необходимость в коррекции дозы циклоспорина). Фармацевтически несовместим с растворами др. ЛС.
Особые указания:
Во время лечения необходимо еженедельно контролировать АД и проводить общий анализ крови (включая тромбоциты, гематокрит, ферритин). В пред- и послеоперационном периоде Hb следует контролировать чаще, если исходный составлял менее 140 г/л. Необходимо помнить, что эпоэтин альфа при лечении анемии не заменяет гемотрансфузию, но снижает необходимость ее повторного применения. У больных с контролируемой артериальной гипертензией или тромботическими осложнениями в анамнезе может потребоваться повышение дозы гипотензивных ЛС и антикоагулянтов соответственно. При назначении пациентам с печеночной недостаточностью возможно замедление метаболизма эпоэтина альфа и выраженное усиление эритропоэза. Безопасность применения препарата у этой категории пациентов не установлена. Хотя препарат стимулирует эритропоэз, нельзя полностью исключить возможность воздействия эпоэтина альфа на рост некоторых типов опухолей, в т.ч. костного мозга. Следует учитывать возможность того, что предоперационное повышение Hb может служить предрасполагающим фактором к развитию тромботических осложнений. Перед проведением планового хирургического вмешательства пациенты должны получать адекватную профилактическую антиагрегантную терапию. В пред- и послеоперационном периоде не рекомендуют назначать пациентам с исходным Hb более 150 г/л. У взрослых пациентов с ХПН и клинически выраженной ИБС или ХСН Hb не должен превышать 100-120 г/л. Перед началом лечения следует исключить возможные причины неадекватной реакции на препарат (дефицит Fe, фолиевой кислоты, цианокобаламина, тяжелое отравление Al3+, сопутствующие инфекции, воспалительные процессы и травмы, скрытые кровотечения, гемолиз, фиброз костного мозга различной этиологии) и при необходимости скорректировать лечение. До начала лечения следует оценить запасы железа в организме. У большинства больных с ХПН, у онкологических и ВИЧ-инфицированных пациентов концентрация ферритина в плазме уменьшается одновременно с увеличением гематокрита. Концентрацию ферритина необходимо определять в течение всего курса лечения. Если она составляет менее 100 нг/мл, рекомендуется заместительная терапия препаратами Fe для приема внутрь из расчета 200-300 мг/сут (100-200 мг/сут для детей). Пациенты, сдающие аутологичную кровь и находящиеся в пред- или послеоперационном периоде, должны также получать адекватное количество Fe внутрь в дозе 200 мг/сут. У пациентов с ХПН коррекция анемии может вызвать улучшение аппетита и увеличение всасывания K+ и белков. Может потребоваться периодическая коррекция параметров диализа для поддержания концентрации мочевины, креатинина и K+ в пределах нормы. У пациентов с ХПН необходимо контролировать электролиты в сыворотке крови. По имеющимся данным, применение эпоэтина альфа у преддиализных пациентов не ускоряет прогрессирование ХПН. Из-за повышения гематокрита часто требуется увеличить дозу гепарина во время гемодиализа. При неадекватной гепаринизации возможны закупорка диализной системы, тромбоз шунтов, особенно у больных с тенденцией к гипотензии или с осложнениями артериовенозной фистулы (стеноз, аневризма и др.). У таких больных рекомендуется ранняя ревизия шунта и своевременная профилактика тромбозов (например, АСК). Применение при беременности и в период лактации возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли эпоэтин альфа с грудным молоком. При применении у женщин репродуктивного возраста с анемией на фоне ХПН возможно возобновление менструаций. Пациентку следует предупредить о возможности наступления беременности и необходимости применения надежных методов контрацепции до начала терапии. В экспериментальных исследованиях на крысах и кроликах не обнаружено тератогенное действие при в/в введении в дозах до 500 ЕД/кг массы тела в сутки; в более высоких дозах отмечено слабое, статистически незначимое снижение фертильности. При исследовании хронической токсичности (на крысах и собаках) эпоэтина альфа выявлено развитие субклинического фиброза тканей костного мозга. В ходе 13 нед исследования у собак, которым п/к или в/в вводили препарат в дозе 80, 240 или 520 ЕД/кг/сут, развилась анемия без или с признаками гипоплазии костного мозга. В связи с тем что эпоэтин альфа является гликопротеином человека, признано, что эти изменения могли быть вызваны действием антител к эпоэтину альфа. Аналогичные явления отмечались в отдельных случаях при использовании препарата в ветеринарной практике и объяснялись появлением антител к эпоэтину альфа. Исследований канцерогенности не проводилось. Эпоэтин альфа не вызывает мутаций генов у бактерий (тест Эймса), хромосомных аберраций в клетках млекопитающих, микронуклии у мышей, а также мутаций генов в локусе HGRT. В период лечения, до установления оптимальной поддерживающей дозы пациентам с ХПН, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (увеличение риска повышения АД в начале терапии). Пациентов можно переводить с одного стимулятора на другой только по согласованию с лечащим врачом.
Препараты, содержащие действующее вещество Эпоэтин альфа:
Аэприн, Бинокрит, Рэпоэтин-СП, Эпокомб, Эпокрин, Эпрекс, Эральфон, Эритропоэтин человека рекомбинантный, Эритростим
Информация, приведенная в данном разделе, предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов и не должна использоваться для самолечения. Информация приведена для ознакомления и не может рассматриваться в качестве официальной.
Применение препарата Эпоэтин альфа
фаза коррекции — начальная доза составляет 50 ЕД/кг массы тела 3 раза в неделю. При необходимости через 1 мес дозу можно повысить до 75 ЕД/кг 3 раза в неделю; в дальнейшем дозу можно повысить на 25 ЕД/кг с интервалом 1 мес; поддерживающая фаза — дозу подбирают индивидуально для каждого пациента таким образом, чтобы показатель гематокрита не превышал 35 об.%. Обычно назначают в дозе 30–100 ЕД/кг 3 раза в неделю после диализа. Максимальная доза не должна превышать 200 ЕД/кг 3 раза в неделю. Вводят п/к или в/в. Продолжительность в/в инъекции — 1–2 мин.
Эпоэтин альфа (Epoetin alfa)
С осторожностью применяют у пациентов с судорожными реакциями в анамнезе; пациентам с повышенным риском развития тромбоза или других сосудистых осложнений требуется тщательный медицинский контроль.
С осторожностью применяют при подагре.
До начала применения следует убедиться, что пациенты с артериальной гипертензией получали эффективную антигипертензивную терапию.
На фоне применения необходимо контролировать уровень АД, обращая внимание на возникновение или усиление необычных головных болей. При этом может потребоваться коррекция проводимой терапии или назначение антигипертензивных средств. Если несмотря на адекватную терапию АД не снижается, эпоэтин альфа следует отменить.
До начала применения эпоэтина альфа следует оценить состояние депо железа в организме. У большинства больных с хронической почечной недостаточностью, у онкологических и ВИЧ-инфицированных больных уровень ферритина в плазме крови уменьшается одновременно с увеличением гематокрита. Уровень ферритина необходимо определять в течение всего курса лечения. Если он составляет менее 100 нг/мл, рекомендуется заместительная терапия препаратами железа. Пациенты, сдающие аутологичную кровь и находящиеся в пред- или послеоперационном периоде, также должны получать дополнительно адекватное количество железа.
В период применения следует контролировать уровень гемоглобина, по крайней мере, 1 раз в неделю до достижения стабильного уровня, затем несколько реже. В пред- и послеоперационном периоде уровень гемоглобина следует проверять чаще, если исходный уровень составлял менее 14 г/дл. Следует также регулярно контролировать уровень гематокрита. В течение первых 8 недель терапии следует регулярно контролировать количество тромбоцитов, т.к. эпоэтин альфа может вызывать умеренное дозозависимое увеличение числа тромбоцитов, самостоятельно приходящее к норме в течение курса терапии; тромбоцитоз развивается редко.
Следует учитывать, что предоперационное повышение уровня гемоглобина может служить предрасполагающим фактором к развитию тромботических осложнений. Перед проведением планового хирургического вмешательства пациенты должны получать адекватную профилактическую антитромботическую терапию.
В пред- и послеоперационном периоде не рекомендуется применять эпоэтин альфа при исходном уровне гемоглобина более 15 г/дл.
С осторожностью применять у пациентов с порфирией. При хронической почечной недостаточности на фоне терапии эпоэтином альфа возможно обострение порфирии.
Коррекция анемии может сопровождаться улучшением аппетита и увеличение всасывания калия и белков. Следует иметь в виду возможную необходимость периодической коррекции параметров диализа для поддержания уровня мочевины, креатинина и калия в пределах нормы. У пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, на фоне терапии эпоэтином альфа часто требуется увеличение дозы гепарина во время диализа из-за повышения гематокрита. При неадекватной дозе гепарина возможна окклюзия диализной системы.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью и клинически выраженной ИБС или застойной сердечной недостаточностью поддерживающий уровень гемоглобина не должен превышать верхний предел оптимального рекомендованного уровня (не более 10-12 г/дл у взрослых).
При применении у пациентов с нарушениями функции печени возможно замедление биотрансформации эпоэтина альфа и выраженное усиление эритропоэза. Безопасность применения эпоэтина альфа у этой категории пациентов не установлена.
Нельзя полностью исключить возможность влияния эпоэтина альфа на рост некоторых типов опухолей, особенно на злокачественные новообразования костного мозга.
Следует соблюдать все специальные предупреждения и меры предосторожности, связанные с программой сбора аутологичной крови (это распространяется на всех пациентов, получающих эпоэтин альфа).
Терапевтическая эффективность эпоэтина альфа может уменьшиться при дефиците железа, фолиевой кислоты, витамина B12, интоксикации алюминием, интеркуррентных заболеваниях, скрытом кровотечении, гемолизе, фиброзе костного мозга.
В экспериментальных исследованиях
на животных при изучении хронической токсичности эпоэтина альфа в ряде случаев наблюдались субклинический фиброз тканей костного мозга, а также анемия с признаками или без признаков гипоплазии костного мозга. Полагают, что это связано с появлением антител к эпоэтину альфа.
Мутагенного действия не выявлено.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При применении эпоэтина альфа до установления оптимальной поддерживающей дозы пациентам с ХПН следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности из-за увеличения риска развития артериальной гипертензии в начале терапии.
