Каберголин - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Каберголин (Kabergolin)

Перед назначением каберголина с целью лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, необходимо провести полное обследование гипофиза. Кроме этого, следует провести оценку состояния сердечно-сосудистой системы, включая ЭхоКГ с целью выявления нарушений функции клапанного аппарата, протекающих бессимптомно.

Как и при применении других производных спорыньи, после длительного приема каберголина у пациентов наблюдались плевральный выпот/плевральный фиброз и вальвулопатия. В некоторых случаях пациенты получали предшествующую терапию эрготониновыми агонистами дофамина. Поэтому каберголин не следует применять у пациентов с имеющимися признаками и/или клиническими симптомами нарушения функции сердца или дыхания, связанными с фиброзными изменениями или с такими состояниями в анамнезе. Следует отменить прием препарата в случае обнаружения признаков появления или ухудшения регургитацин крови, сужения просвета клапанов или утолщения створок клапанов (см. раздел «Противопоказания»). Выло установлено, что скорость оседания эритроцитов возрастает при развитии плеврального выпота или фиброза. В случае обнаружения необъяснимого увеличения скорости оседания эритроцитов, рекомендуется выполнить рентгенографическое исследование грудной клетки. В постановке диагноза также может помочь исследование концентрации креатинина в плазме крови, оценка почечной функции. После прекращения приема препарата каберголин у пациентов с наличием плеврального выпота/плеврального фиброза или вальвулопатии отмечалось улучшение симптомов. Неизвестно может ли каберголин ухудшать состояние пациентов с признаками регургитации крови. Каберголин не следует применять при выявлении фиброзных поражений клапанного аппарата сердца (см. раздел «Противопоказания»). Фибротические нарушения могут развиваться бессимптомно. В связи с этим следует регулярно контролировать состояние пациентов, получающих длительную терапию каберголином и обращать особое внимание, на следующие симптомы:

— плевро-легочные нарушения: такие, как одышка, затруднение дыхания, непроходящий кашель или боль в грудной клетке;

— почечная недостаточность или обструкция сосудов мочеточников или органов брюшной полости, которые могут сопровождаться болью в боку или в области поясницы и отеками нижних конечностей, любые припухлости или болезненность при дотрагивании в области живота, ч то может свидетельствовать о развитии ретроперитонеального фиброза;

— перикардиальный фиброз и фиброз створок клапанов сердца часто манифестируют сердечной недостаточностью. В связи с этим необходимо исключить фиброз створок клапанов сердца (в констриктивный перикардит) при появлении симптомов сердечной недостаточности.

Следует регулярно проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития фибротических нарушений. Первый раз ЭхоКГ должна быть проведена через 3-6 мес после начала терапии. Затем данное исследование необходимо проводить в зависимости от клинической оценки состояния пациента, уделяя особое внимание симптомам, описанным выше, как минимум каждые 6-12 месяцев терапии.

Необходимость других методов мониторинга (например, физикальное обследование, включая аускультацию сердца, рентгенографию, компьютерную томографию) оценивается индивидуально для каждого пациента.

При увеличении дозы пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью установления наименьшей эффективной дозы, обеспечивающей терапевтический эффект. После того, как будет подобран эффективный режим дозирования, рекомендуется проводить регулярное (1 раз в мес.) определение концентрации пролактина в плазме крови. Нормализация концентрации пролактина обычно наблюдается в течение 2-4 недель лечения.

После отмены препарата каберголин обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии, однако у некоторых пациенток отмечается стойкое снижение концентрации пролактина в течение нескольких месяцев. У большинства женщин овуляторные циклы сохраняются в течение не менее 6 мес. после отмены препарата каберголин.

Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Поскольку беременность может наступить до восстановления менструации, рекомендуется проводить тесты на беременность не реже одного раза в 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации — каждый раз, когда отмечается задержка менструации более чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует использовать барьерные методы контрацепции во время лечения препаратом каберголин, а также после отмены препарата до повторения ановуляцни. Женщины, у которых наступила беременность, должны находиться иод наблюдением врача для своевременного выявления симптомов увеличения гипофиза, поскольку во время беременности возможно увеличение размеров уже существовавших опухолей гипофиза.

Каберголин следует назначать в более низких дозах пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью), которым показана длительная терапия препаратом. При однократном применении таким пациентам дозы 1 мг отмечалось увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с менее выраженной печеночной Недостаточностью.

Применение каберголина вызывает сонливость. У пациентов с болезнью Паркинсона применение агонистов дофаминовых рецепторов может вызвать внезапное засыпание. В подобных случаях рекомендуется снизить дозу препарата каберголин или прекратить терапию.

Исследований по применению препарата у пациентов пожилого возраста с нарушениями, связанными с гиперпролактинемией, не проводилось. Безопасность и эффективность препарата у детей младше 16 лет не установлены.

Гиперпролактинемия — самая распространенная эндокринная патология гипоталамо-гипофизарной системы. Среди женщин она встречается чаще, чем среди мужчин. Клиническими симптомами гиперпролактинемии являются: нарушения менструального цикла вплоть до аменореи, бесплодие, галакторея у женщин, снижение либидо, нарушение потенции у мужчин. В 60% случаев гиперпролактинемия обусловлена пролактинсекретирующей аденомой гипофиза (пролактиномой) [4]. Нередкими причинами могут быть прием медикаментов, нарушающих пролактинингибирующее действие дофамина, первичный гипотиреоз, гипоталамические или гипофизарные опухоли, вызывающие компрессию гипофиза, а также идиопатическая гиперпролактинемия. Поскольку в патогенезе возникновения гиперпролактинемии основная роль отводится нарушению дофаминергической регуляции, начиная с 70-х годов прошлого века в качестве пролактинингибирующих используются медикаментозные препараты, обладающие дофаминергическим действием. Стимуляция D2-рецепторов, локализованных на лактотрофах, угнетает активность аденилатциклазы, что в свою очередь снижает внутриклеточное содержание цАМФ, подавляя транскрипцию соответствующего гена и секрецию пролактина [2].

Для лечения гиперпролактинемических состояний в арсенале врача имеются агонисты дофамина короткого и пролонгированного действия. Бромокриптин — первый полусинтетический алкалоид спорыньи, нашедший широкое применение в клинической практике с 1972 г. Однако неселективность действия препарата обусловила развитие достаточно широкого спектра побочных эффектов. Зарегистрированный в 1982 г. каберголин обладает большей эффективностью и меньшим числом побочных эффектов за счет повышенной аффинности к D2-рецепторам и длительной элиминацией из организма [15]. В России данный препарат используется уже более 15 лет.

Согласно международным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению гиперпролактинемии, каберголин признан наиболее эффективным препаратом из группы агонистов дофамина и рекомендован в качестве терапии первой линии [24]. Данное утверждение основывалось на значительном массиве данных, полученных за более чем 30-летний период применения препарата. Необходимо отметить многогранность каберголина, дофаминергические эффекты которого используются не только в лечении пациентов с гиперпролактинемией, но и при болезни Паркинсона, паркинсонизме. Более того, ряд последних публикаций посвящен открытию новых потенциальных фармакологических мишеней каберголина. Показано, что на фоне лечения пациентов с гиперпролактинемией отмечается достоверное улучшение ряда метаболических параметров, а именно: снижение атерогенных показателей липидного спектра, индекса инсулинорезистентности, массы тела, уровня гомоцистеина, а также уменьшение комплекса интима-медия сонных артерий вне зависимости от темпов и выраженности снижения уровня пролактина [13, 18, 19]. В связи с чем изучение механизма антиатерогенного действия каберголина представляется очень интересным в перспективе. Тем не менее ввиду широкого применения препарата у женщин с гиперпролактинемическим бесплодием наиболее актуальным вопросом остается безопасность применения каберголина во время беременности [1]. За последнее десятилетие накопилось значительное количество данных о применении каберголина в ранние сроки гестации.

Первый опыт использования каберголина при беременности принадлежит итальянским ученым. В 1989 г. С. Ferrari и соавт. описали 17 случаев беременностей, завершившихся рождением здоровых детей.

Одно из крупных исследований, посвященных данной проблеме [30], было опубликовано совместно итальянскими и английскими учеными в 1996 г. В исследовании принимали участие 206 женщин, у которых наблюдали 204 беременности в период с 1987 по 1994 г. Доза каберголина варьировала от 0,25 мг до 4 мг в неделю, период приема препарата до зачатия также сильно различался — в среднем от 5 до 71 нед. Ранние потери беременностей составили 12%; в 1 случае причиной прерывания послужила внематочная беременность. У 3 пациенток были произведены аборты по медицинским показаниям в период с 19-й по 22-ю неделю ввиду аномалий развития плода (синдром Дауна у пациентки 42 лет, гидроцефалия, атрофия головного мозга). Преждевременные роды наблюдались у 17 женщин, среди всех новорожденных крупные пороки развития отмечены только у 2 (3%) детей. В послеродовом периоде проводилось наблюдение 107 детей, физическое и психическое развитие всех новорожденных соответствовало возрастным нормам. Исследование E. Robert и соавт. [30] стало первым достоверным доказательством безопасности применения каберголина для инициации беременности у пациенток с гиперпролактинемией различного генеза. Авторы показали, что процент выкидышей и частота пороков развития плода были сопоставимы с показателями для европейских стран и не коррелировали с периодом приема препарата или его дозой.

В дальнейшем в 1997 г. Е. Ciccarelli и соавт. [12] представили данные о развитии беременностей у 9 пациенток, получавших лечение каберголином продолжительностью от 1 до 37 мес. Самопроизвольное прерывание беременности наблюдалось у одной из пациенток, данные о развитии врожденных аномалий не представлялись.

В 1999 г. J. Velhelst и соавт. [35] при проведении сравнительного исследования эффективности и безопасности бромокриптина и каберголина наблюдали развитие беременностей у 27 пациенток, получавших каберголин, 25 из которых завершились рождением здоровых детей. У одной из пациенток наблюдался самопроизвольный аборт, в другом случае беременность была прервана по желанию женщины. В том же году опубликованы данные об инициации 6 беременностей у пациенток, которым впервые был назначен каберголин, одна из них завершилась самопроизвольным абортом, остальные — рождением здоровых детей [11].

В 2002 г. Е. Ricci и соавт. [29] провели анализ 61 беременности у 50 пациенток с 1990 по 2001 г. Период лечения до установления факта беременности в среднем составил 42,5 нед (от 1 до 236), средняя доза каберголина — 1,1 мг в неделю. Частота самопроизвольных абортов составила 9,8%, что, как указывают авторы исследования, было сопоставимо с аналогичными показателями как для региона, в котором проживали пациентки — 8,2%, так и в целом для итальянской популяции, где частота самопроизвольных абортов в период с 1990 по 1995 г. составляла от 8 до 10 случаев на 100 беременностей. Частота медикаментозных абортов в исследовании насчитывала 8,2%, один из которых был проведен в связи с подозрением на пузырный занос, в других случаях аборты были выполнены согласно желаниям женщин. Среди 49 новорожденных у одного была диагностирована трисомия по 18-й хромосоме, период приема препарата матерью до зачатия составил 76 нед. После родов пациентка продолжила прием каберголина, последующая беременность завершилась рождением здорового ребенка. Преждевременные роды среди беременных наблюдались в 8,6% случаев, масса тела новорожденных варьировала в пределах 1510-4230 г, 6 детей имели массу тела менее 2500 г.

Результаты наиболее масштабного и длительного исследования исходов беременностей, инициированных каберголином, были опубликованы А. Colao и соавт. [14] в 2008 г. В группу были также включены пациентки, участвовавшие в исследовании Е. Robert и соавт. [30]. Авторы провели анализ 329 беременностей, возникших менее чем через 6 нед после отмены каберголина или на фоне его приема. В 92 случаях проводился анализ длительности влияния каберголина на плод, которая составляла менее 1 мес приблизительно в 1/3 случаев, 1-2 мес — в 47%, более 2 мес — менее чем в 15%. Среди 329 беременностей, для которых известны исходы, 258 (78%) завершились родами и 71 (22%) — абортами. Из 71 сообщенного аборта — 31 (44%) был добровольным, 30 (42%) — самопроизвольными, 9 (13%) — по медицинским показаниям, статус одного аборта неизвестен. Из девяти абортов, проведенных по медицинским показаниям, шесть выполнены в связи с наличием грубых пороков развития плода, включая 3 синдрома Дауна, деформацию нижних конечностей, гидроцефалию, синдром врожденного отсутствия абдоминальных мышц. Число случаев аномалий развития плода в исследовании составило 6,6%. Среди 258 родов 250 (97%) завершились рождением живых детей, в 4 (2%) случаях дети родились мертвыми и в 4 (2%) наблюдениях родов статус новорожденных был неизвестен. Из 250 родов, завершившихся рождением здоровых детей, 193 (77%) рассматривались как своевременные, 45 (18%) как преждевременные, и в 12% случаев сведений о родах не было. Масса тела при рождении 17 из 258 новорожденных составляла менее 2500 г, 78% детей имели нормальную массу тела. Авторы в данном исследовании подчеркивали, что частота спонтанных абортов после применения каберголина при лечении гиперпролактинемии и инициации на фоне терапии беременности не только не превосходила частоту развития данного исхода для популяции США и Европы, но и являлась более низкой — 9,8% по сравнению с 11-15% на американском континенте и 11% для европейской популяции. Не было зарегистрировано повышенного риска рождения детей с низкой и экстремально низкой массой тела.

В 2010 г. было опубликовано 3 исследования, посвященных данной проблеме. Так, M. Ono и соавт. [27] наблюдали 85 женщин с макропролактиномами (29) и микропролактиномами (56), получавших высокие дозы каберголина с целью преодоления гиперпролактинемического бесплодия. В данную группу была включена 31 пациентка с резистентностью к бромокриптину, 32 — с непереносимостью данного препарата и 22 — ранее не лечившиеся. Средняя доза препарата составила около 3,5 мг в неделю. Среди 93 беременностей одна закончилась самопроизвольным абортом, в другом случае выполнен медицинский аборт по желанию пациентки, 7 беременностей продолжали развиваться на момент окончания исследования. Среди 84 новорожденных масса тела 74 детей была более 2500 г, 9 (10,8%) детей имели низкую массу тела. Как отмечают авторы, в Японии, где проводилось исследование, частота рождения маловесных детей насчитывает 10,6%. Преждевременные роды у пациенток наблюдались только в одном случае, ребенок родился на 36-й неделе гестации. Ни у одного из детей не отмечено наличия пороков развития, в дальнейшем все они находились под наблюдением педиатра максимально до 15 лет, отставания в линейном росте и умственном развитии не выявлено.

В исследовании М. Lebbe и соавт. [21] представлены результаты исходов 100 беременностей в период с 1997 по 2009 г. у 72 женщин с гиперпролактинемией. Практически все пациентки прекратили прием каберголина сразу после установления факта беременности, однако 8 женщин принимали препарат до 10-12-й недели, 4 — до 15-22 нед, 1 пациентка с макропролактиномой — на протяжении всего периода гестации в дозе 1 мг в неделю. В данное исследование впервые были включены пациентки, забеременевшие после проведения экстракорпорального оплодотворения (20% всех беременностей). В 16 случаях беременности прервались: у 10 женщин были самопроизвольные аборты в период с 5-й по 16-ю неделю, у 2 — аборты по желанию женщины, у 2 — удаление эктопической беременности. При этом авторы подчеркивают, что вероятность развития выкидыша не зависела ни от дозы каберголина, принимаемого на момент зачатия, ни от периода отмены препарата во время беременности или кумулятивной дозы экспозиции плода. В более поздние сроки в период с 17-й по 20-ю неделю гестации у трех пациенток было выполнено прерывание беременности по медицинским показаниям. Большинство новорожденных (77%) имели нормальную массу тела, врожденные пороки наблюдались у 3 (3,4%) младенцев. Доза каберголина во время беременности варьировала от 0,5 мг до 6 мг. При дальнейшем наблюдении детей отставания в психомоторном и физическом развитии отмечено не было.

Одним из крупнейших недавних исследований течения беременностей, индуцированных каберголином, стала работа G. Stalldecker и соавт. [34], опубликованная в 2010 году. Исследователи из Аргентины проанализировали течение и исходы 103 беременностей у 90 пациенток с гиперпролактинемией. Все женщины принимали каберголин на момент зачатия, период приема препарата составлял от 1 до 120 мес, во время гестации — от 3 до 25 нед. Частота самопроизвольных абортов составила 7,2%, преждевременные роды наблюдались в 8 случаях, частота аномалий развития среди новорожденных — 3,6%. Исследователи проследили дальнейшую судьбу детей. Так, среди 61 ребенка у 4 наблюдались неврологические нарушения. Авторы указывают, что результаты, полученные в исследовании, не превосходят частоту возникновения данных нарушений в общей популяции.

Современная концепция ведения беременных с пролактиномами подразумевает отмену агонистов дофамина сразу после установления факта беременности [3, 9, 23, 24, 28]. Безусловно, при наличии микропролактиномы на фоне приема каберголина в ранние сроки беременности важнейшей задачей становится минимализация влияния медикаментозной терапии на плод для исключения развития нежелательных явлений. Сложнее складывается ситуация в случае возникновения беременности у пациенток с макропролактиномой. Недавние исследования [21, 25] показали, что риск симптоматического роста макропролактиномы во время беременности значительно возрастает, достигая 27,9-47%. Возобновление или усугубление симптоматики вынуждает эндокринолога продолжить назначение агонистов дофамина в течение всего периода гестации. Так, J. Jones и соавт. [21] описали инициацию и пролонгирование беременности на фоне постоянного приема каберголина у пациентки с макропролактиномой и высоким риском поражения перекреста зрительных нервов. Доза препарата варьировала от 0,5 до 2 мг в неделю. Беременность протекала без осложнений, нарушений со стороны полей зрения не наблюдалось, по результатам МРТ на 29-й неделе отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров аденомы. В 38 нед гестации путем кесарева сечения был рожден здоровый мальчик.

Один из интереснейших случаев описали А. Banerjее и соавт. [8]. Пациентка с макроаденомой и непереносимостью бромокриптина была переведена на терапию каберголином в дозе 0,5 мг 2 раза в неделю. Беременность наступила через 2 мес после смены терапии. На 6-й неделе гестации последовала отмена препарата, однако, учитывая нарастание клинической симптоматики значимого роста опухоли в виде битемпоральной гемианопсии, усиления головных болей, на 18-й неделе терапия была возобновлена с постепенным наращиванием дозы до 3 мг в неделю. Вскоре после достижения максимальной дозы состояние пациентки улучшилось, данные МРТ подтвердили отсутствие компрессии хиазмального перекреста опухолью. К сожалению, беременность прервалась на 34-й неделе по причине развития преэклампсии, повлекшей за собой отслойку плаценты и внутриутробную гибель плода. При дальнейшем обследовании у пациентки была диагностирована мутация в одном из факторов системы гемостаза. Уникально, что уже через 4 мес на фоне нормализации уровня пролактина и значимого уменьшения размеров макроаденомы при приеме 4,5 мг каберголина в неделю, пациентка вновь забеременела, исходом чего было рождение здоровой девочки. Впоследствии данная пациентка имела еще две успешных беременности, в течение которых получала каберголин в дозе 5,25 мг в нед.

В литературе представлены данные о лучшей переносимости каберголина по сравнению с бромокриптином беременными пациентками. Так, G. Forsbach-Sánchez и соавт. [17] описали 2 клинических случая ведения больных с макропролактиномами при беременности, в ходе которых нарастание клинической симптоматики роста опухоли потребовало возобновления терапии агонистами дофамина. Пациенткам был назначен бромокриптин, однако вскоре обе женщины стали получать каберголин ввиду непереносимости предыдущего препарата. Беременности завершились рождением здоровых детей. Опыт успешной беременности у пациентки с макропролактиномой на фоне непрерывного приема каберголина в дозе 0,5 мг в неделю описали и пакистанские исследователи [31]. Отсутствие тератогенного эффекта каберголина показано также в работах Р. de Turris и соавт. [16], J. Sharma и соавт. [32]. В одном из клинических случаев указывается на благоприятный исход беременности у пациенти с макропролактиномой при совместном приеме бромокриптина и каберголина [22].

Таким образом, к настоящему времени накопилось значительное количество данных о применении каберголина во время беременности. Частота самопроизвольных абортов среди пациенток, принимающих каберголин во время беременности, сопоставима с общепопуляционной — 12, 9,8, 9 и 7,2% в наиболее крупных исследованиях и 5 случаев среди более чем 60 беременностей, описанных как единичные клинические наблюдения. Частота самопроизвольных абортов в среднем в популяции насчитывает около 10,9% [26], в России этот показатель составляет 10,4% [5], в Европе — 11% [26]. Необходимо учесть, что некоторое превышение частоты самопроизвольных абортов в исследовании Е. Zhukova и соавт. [38] не следует в полной мере связывать с приемом препарата в период гестации, ввиду того, что беременные с синдромом гиперпролактинемии входят в группу риска развития хронической плацентарной недостаточности.

В настоящее время известны исходы для более 600 родов у пациенток, принимавших каберголин во время беременности, среди них аномалии развития у детей наблюдались в 3,3% [25]. Популяционная частота пороков развития в среднем составляет от 3 до 7%, а среди мертворожденных достигает 11-18% [6], в США — около 3,0% [10], в Европе — 2,2% [36], в России по данным федеральной службы статистики на 2011 г. — 2,9% [37]. Таким образом, согласно мнению исследователей и статистическим данным, прием каберголина во время беременности не приводит к повышению риска развития аномалий плода.

У женщин, получавших лечение каберголином, не было выявлено повышения риска рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). В крупных исследованиях частота рождения маловесных детей варьировала от 6 до 8%, что соответствует международным данным для нормальной популяции, в США данный показатель составляет около 7%, в Северной Америке и Европе — 4-8% [14], в России — до 6% [7].

Частота преждевременных родов в различных исследованиях составляла от 8,8 до 18%, при пересчете на общее количество беременностей — 12,5% [25], что также сопоставимо с показателями в США — 12-13% и Европе — 5-9% [33].

Безусловно, период наблюдения детей, рожденных матерями, получавшими каберголин во время беременности, достаточно мал, и необходимы дальнейшие исследования в этой области для оценки отдаленных результатов терапии. Однако результаты исследований G. Stalldecker и соавт. [34], А. Colao и соавт. [14], в которых максимальный период наблюдения детей составил 16 лет и не выявил повышенного риска отставания в развитии или неврологических нарушений, дают возможность судить о безопасности применения препарата в долгосрочной перспективе.

Таким образом, гиперпролактинемия по-прежнему остается одной из наиболее частых причин бесплодия, однако современные медикаментозные средства успешно восстанавливают овуляцию и фертильность пациенток. Ввиду меньшего развития побочных эффектов и лучшей переносимости каберголин в настоящее время является препаратом выбора в лечении гиперпролактинемии любого генеза. Опыт применения препарата при беременности на сегодняшний день показывает отсутствие повышенного риска развития нежелательных явлений как со стороны матери, так и плода. Необходимо заметить, что большинство исследований было проведено с использованием оригинального каберголина (Достинекс), что, в конечном итоге, позволило внести изменения в инструкцию по применению данного лекарственного средства относительно безопасности его использования у женщин в момент зачатия и во время беременности по показаниям.

Каберголин, 8 шт., 0.5 мг, таблетки

Перед назначением каберголина с целью лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, необходимо провести полное обследование гипофиза.

Кроме этого, следует провести оценку состояния сердечно-сосудистой системы, включая ЭхоКГ с целью выявления нарушений функции клапанного аппарата, протекающих бессимптомно.

Как и при применении, других производных спорыньи, после длительного приема каберголина у пациентов наблюдались плевральный выпот/плевральный фиброз и вальвулопатия. В некоторых случаях пациенты получали предшествующую терапию эрготониновыми агонистами дофамина. Поэтому каберголин не следует применять у пациентов с имеющимися признаками и/или клиническими симптомами нарушения функции сердца или дыхания, связанными с фиброзными изменениями или с такими состояниями в анамнезе. Следует отменить прием препарата в случае обнаружения признаков появления или ухудшения регургитации крови, сужения просвета клапанов или утолщения створок клапанов (см. раздел «Противопоказания»),

Было установлено, что скорость оседания эритроцитов возрастает при развитии плеврального выпота или фиброза. В случае обнаружения необъяснимого увеличения скорости оседания эритроцитов, рекомендуется выполнить рентгенографическое исследование грудной клетки. В постановке диагноза также может помочь исследование концентрации креатинина в плазме крови, оценка почечной функции. После прекращения приема препарата каберголин у пациентов с наличием плеврального выпота/плеврального фиброза или вальвулопатии отмечалось улучшение симптомов. Неизвестно может ли каберголин ухудшать состояние пациентов с признаками регургитации крови. Каберголин не следует применять при выявлении фиброзных поражений клапанного аппарата сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фибротические нарушения могут развиваться бессимптомно. В связи с этим следует регулярно контролировать состояние пациентов, получающих длительную терапию каберголином и обращать особое внимание, на следующие симптомы:

— почечная недостаточность или обструкция сосудов мочеточников или органов брюшной полости, которые могут сопровождаться болью в боку или в области поясницы и отеками нижних конечностей, любые припухлости или болезненность при дотрагивании в области живота, что может свидетельствовать о развитии ретроперитонеального фиброза;

— перикардиальный фиброз и фиброз створок клапанов сердца часто манифестируют сердечной недостаточностью. В связи с этим необходимо исключить фиброз створок клапанов сердца (и констриктивный перикардит) при появлении симптомов сердечной недостаточности.

Следует регулярно проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития фибротических нарушений. Первый раз ЭхоКГ должна быть проведена через 3–6 мес после начала терапии. Затем данное исследование необходимо проводить в зависимости от клинической оценки состояния пациента, уделяя особое внимание симптомам, описанным выше, как минимум каждые 6–12 месяцев терапии.

Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Поскольку беременность может наступить до восстановления менструации, рекомендуется проводить тесты на беременность не реже одного раза в 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации — каждый раз, когда отмечается задержка менструации более чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует использовать барьерные Методы контрацепции во время лечения препаратом каберголин, а также после отмены препарата до повторения ановуляции. Женщины, у которых наступила беременность, должны находиться под наблюдением врача для своевременного выявления симптомов увеличения гипофиза, поскольку во время беременности возможно увеличение размеров уже существовавших опухолей гипофиза.

мг отмечалось увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с менее выраженной печеночной недостаточностью.

Влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами

Пациенты, принимающие препарат каберголин, должны воздержаться ют управления транспортными средствами и механизмами и другой потенциально опасной деятельности, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Каберлин 0,5мг таблетки№2х1

Наименование

Каберлин таб 0,5мг конт б/яч уп №2х1

Основное действующее вещество

Каберголин

Форма выпуска

таблетки

Состав

Одна таблетка содержит: действующее вещество: каберголин – 0,5 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (авицел РН 200), L-лейцин.

Описание

Таблетки белого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской, с гравировкой «SUN» c одной стороны и с разделительной риской с другой стороны.

Дозировка

0,5мг

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Каберголин – производное алкалоидов спорыньи, агонист допаминовых D2-рецепторов. Стимулирует допаминовые D2-рецепторы, вследствие чего вызывает выраженное и длительное угнетение секреции гормона передней доли гипофиза – пролактина. Каберголин обладает низким сродством к допаминовым D1-рецепторам, ?-1-, ?-2 адренергическим рецепторам, 5-НТ1- и 5НТ2-серотониновым рецепторам. Каберголин оказывает терапевтическое действие при гиперпролактинемии, уменьшая выраженность таких ее проявлений как нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея), бесплодие, галакторея, импотенция, снижение либидо. Предотвращает и подавляет физиологическую лактацию. Пролактинснижающее действие является дозозависимым как в отношении выраженности, так и длительности действия каберголина. Каберголин обладает избирательным действием и не оказывает влияния на базальную секрецию других гормонов гипофиза, а также кортизола.

Фармакокинетика

После перорального приема каберголин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Сmax в плазме крови достигается через 0,5-4 часа. Прием пищи не влияет на абсорбцию и распределение каберголина. Снижение концентрации пролактина отмечается через 3 часа после приема каберголина и сохраняется в течение 7-28 дней у пациентов с гиперпролактинемией и 14-21 дней – при подавлении послеродовой лактации. Препарат интенсивно распределяется в организме. Каберголин умеренно связывается (от 40 % до 42 %) с белками плазмы крови независимо от концентрации. Одновременный прием препаратов с высокой связью с белками не влияет на содержание каберголина. Каберголин интенсивно метаболизируется. Основным продуктом метаболизма каберголина, идентифицированным в моче, является 6-аллил-8?-карбоксиэрголин в концентрации до 4 – 6 % от принятой дозы. Содержание в моче 3 дополнительных метаболитов не превышает 3 % от принятой дозы. Продукты метаболизма обладают значительно меньшим эффектом в отношении подавления секреции пролактина по сравнению с каберголином. Участие цитохрома Р450 в метаболизме минимальное. Т?, оцениваемый по скорости выделения с мочой, составляет 79-115 часов у больных с гиперпролактинемией.

Показания к применению

Ингибирование/подавление физиологической лактации Ингибирование физиологической послеродовой лактации сразу после родов или для подавления лактации, установившейся в следующих случаях: — после родов, если мать решила не кормить ребёнка грудью, или, когда кормление грудью противопоказано матери или ребёнку по медицинским причинам; — после рождения мёртвого плода или аборта. Лечение гиперпролактинемических состояний Нарушения, связанные с гиперпролактинемией, в том числе аменореи, олигоменореи, ановуляции и галактореи. Лечение пациентов с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза (микро- и макропролактиномы), идиопатической гиперпролактинемией или синдромом «пустого» турецкого седла с сопутствующей гиперпролактинемией, которые являются основными патологическими состояниями, обусловливающими вышеупомянутые клинические проявления.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к каберголину, другим алкалоидам спорыньи или к любому компоненту препарата. Наличие в анамнезе фиброзного заболевания лёгких, перикарда и забрюшинного пространства. Печёночная недостаточность и токсемия беременных. Одновременное применение антипсихотических лекарственных препаратов. При длительном лечении: признаки поражения клапанов сердца, определяются с помощью эхокардиографии до начала лечения. Послеродовая АГ или неконтролируемая артериальная гипертензия. Преэклампсия, эклампсия. Психоз в анамнезе или риск развития послеродового психоза.

Применение при беременности и в период лактации

Беременность Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения каберголина беременным не проводились. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие тератогенного эффекта, однако сообщалось о снижении фертильности и эмбриотоксичности, связанных с фармакодинамической активностью. Сообщалось о случаях появления больших врождённых пороков развития или преждевременного прекращения беременности после терапии каберголином беременных. Наиболее распространёнными неонатальными аномалиями оказались скелетно-мышечные патологии и сердечно-лёгочные аномалии. Данные о перинатальных нарушениях и о дальнейшем развитии младенцев после внутриутробного воздействия каберголина отсутствуют. По имеющимся публикациям, распространённость больших врождённых пороков развития в общей популяции составляет 6,9% или выше. Частота врождённых аномалий варьирует в разных популяциях. Точно определить существует ли повышенный риск невозможно. Следует исключить беременность перед началом приема каберголина и избегать беременности в течение не менее одного месяца после окончания терапии. Так как у пациентов с гиперпролактинемией период полувыведения каберголина составляет 79-115 часов, после установления регулярного овуляторного цикла женщины, которые хотят забеременеть, должны прекратить принимать Каберлин 0,5 за один месяц до запланированного оплодотворения. Это предупредит возможное влияние средства на плод и не запрещает возможности оплодотворения, так как в некоторых случаях овуляторный цикл сохраняется в течение шести месяцев после отмены препарата. Если оплодотворение про-изошло во время лечения, следует прекратить терапию после подтверждения беременности с целью ограничения влияния средства на плод. После отмены каберголина нужно использовать контрацепцию в течение не менее 4 недель. Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом: так, что беременность может случиться к восстановлению менструального цикла рекомендуется проводить тест на беременность в течение аменорейного периода, после того, как менструация возобновилась — каждый раз, когда менструация откладывается более чем на три дня. Женщинам, которые не хотят беременеть, рекомендуется применять эффективную негормональную контрацепцию во время лечения и после отмены каберголина. Из-за длительного периода полувыведения и ограниченного опыта безопасности влияния каберголина на плод, женщинам, которые планируют беременность, оплодотворение рекомендовано как минимум через месяц после прекращения приема каберголина. После наступления беременности женщины должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков увеличения гипофиза, так как во время беременности может наблюдаться рост существующих опухолей гипофиза. Кормление грудью Из-за способности подавлять лактацию Каберлин 0,5 нельзя применять женщинам с гиперпролактинемическими нарушениями готовых кормить грудью. Каберлин 0,5 и/или его метаболиты выделялись в молоко при исследовании на крысах. Информации о выделении в грудное молоко людей не существует; однако, женщинам следует рекомендовать не кормить грудью в случае неэффективности подавления лактации с помощью каберголина.

Способ применения и дозы

Каберлин 0,5 предназначен для перорального применения. Поскольку в клинических исследованиях Каберлин 0,5 применяли преимущественно вместе с едой, и так переносимость этого класса лекарственных препаратов при приёме с пищей улучшается, препарат рекомендуется принимать во время еды при всех терапевтических показаниях. Ингибирование/подавление физиологической лактации Каберлин 0,5 следует применять в течение первого дня после родов. Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 1 мг (2 таблетки по 0,5 мг), принимаемая однократно. Для подавления лактации, которая уже установилась, рекомендованный терапевтический режим дозирования составляет 0,25 мг (1/2 таблетки по 0,5 мг) каждые 12 ч течение 2 дней (общая доза — 1 мг). Такой режим дозирования лучше переносится женщинами, решившими подавить лактацию, чем приём в виде однократной дозы, и он сопровождается меньшей частотой возникновения нежелательных явлений, особенно симптомов артериальной гипотензии. Лечение гиперпролактинемических состояний Рекомендуемая начальная доза препарата Каберлин 0,5 составляет 0,5 мг 1 раз в неделю или 1/2 таблетки по 0,5 мг 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг). Повышение недельной дозы следует осуществлять постепенно, желательно повышать ее на 0,5 мг в неделю каждый месяц до достижения оптимальной терапевтической эффективности. Обычно терапевтическая доза составляет 1 мг в неделю и может колебаться в диапазоне от 0,25 до 2 мг в неделю. Для лечения пациентов с гиперпролактинемией Каберлин 0,5 применяли в дозах до 4,5 мг в неделю. Максимальная доза препарата не должна превышать 3 мг в сутки. Недельную дозу препарата можно принять за 1 раз или разделить на два или большее количество приёмов в неделю, в зависимости от переносимости препарата пациентом. Если назначенные дозы превышают 1 мг в неделю, рекомендуется делить недельную дозу на несколько приёмов, поскольку переносимость препарата в дозе, превышающей 1 мг при приёме разовой недельной дозой, оценивалась только у нескольких пациентов. При повышении дозы следует провести обследование пациента для определения минимальной дозы препарата, вызывающего терапевтический эффект. После того, как будет подобран эффективный терапевтический режим дозирования, рекомендуется проводить регулярное (ежемесячное) определение уровня пролактина в сыворотке крови, поскольку нормализация этого уровня обычно наблюдается в течение двух или четырёх недель. После отмены Каберлина 0,5 обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии. Однако у некоторых пациентов наблюдалось сохранение угнетения уровня пролактина в течение нескольких месяцев. У 23 из 29 женщин из группы последующего наблюдения после прекращения приема Каберлина 0,5 овуляторные циклы длились дольше 6 месяцев. Пациенты пожилого возраста Опыт применения препарата у пациентов пожилого возраста очень ограничен вследствие предложенных показаний для применения препарата Каберлин 0,5. Доступные данные свидетельствуют об отсутствии особого риска. Снижение дозы или прекращение лечения Следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения лечения при наличии у пациентов: — сонливости или случаев внезапного засыпания; — нарушение функции печени.

Побочное действие

В целом нежелательные явления зависят от дозы препарата. У пациентов с известной непереносимостью дофаминергических препаратов вероятность возникновения нежелательных явлений можно уменьшить, если начинать лечение препаратом Каберлин 0,5 с пониженных доз, например, 0,25 мг 1 раз в неделю с последующим постепенным их повышением до достижения терапевтической дозы. В случае возникновения устойчивых или тяжёлых побочных явлений временное снижение дозы с последующим, более постепенным ее повышением, например, на 0,25 мг/нед каждые 2 недели, может улучшить переносимость препарата. Во время лечения препаратом Каберлин 0,5 наблюдались и сообщались нижеприведённые побочные реакции с такой частотой: очень часто > 1/10; час-то: > 1/100 и 1/1000 и 1/10000 и

Передозировка

Симптомы передозировки могут быть аналогичны тем, которые возникают в результате чрезмерной стимуляции дофаминовых рецепторов (например, тошнота, рвота, жалобы на боли в желудке, постуральная гипотензия, спутанность сознания/психоз или галлюцинации). В случае необходимости следует применить поддерживающие меры для удаления любых остатков неабсорбированного препарата и поддержания артериального давления. Кроме того, может быть целесообразным введение препаратов группы антагонистов дофамина.

Взаимодействие с другими препаратами

Одновременное применение препарата Каберлин 0,5 с другими лекарственными препаратами, особенно с алкалоидами спорыньи, в послеродовом периоде не ассоциировалось с явными взаимодействиями, которые меняли эффективность и безопасность этого препарата. Несмотря на то, что отсутствуют данные о взаимодействии каберголина с другими алкалоидами спорыньи, одновременное применение этих препаратов в течение длительного лечения Каберлином 0,5 не рекомендуется. Поскольку Каберлин 0,5 реализует своё терапевтическое действие путём прямой стимуляции дофаминовых рецепторов, не рекомендуется его сочетанное применение с антагонистами дофаминовых рецепторов (например, фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены и метоклопрамид), поскольку эти препараты могут уменьшать пролактинпонижающий эффект каберголина. Как и другие производные спорыньи, Каберлин 0,5 не следует применять с макролидными антибиотиками (например, эритромицин) в связи с повышением системной биодоступности каберголина

Меры предосторожности

Общие Как и другие алкалоиды спорыньи, Каберлин 0,5 следует применять с осторожностью пациентам с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, синдромом Рейно, язвой желудка или желудочно-кишечными кровотечениями, с серьёзными психическими заболеваниями в анамнезе. Нет данных о влиянии алкоголя на переносимость каберголина. Симптоматическая артериальная гипотензия может развиться при применении Каберлина 0,5 при любом показании. Печёночная недостаточность У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью, проходящих дли-тельную терапию каберголином, целесообразно рассмотреть вопрос об использовании пониженных доз. В отличие от здоровых добровольцев и лиц с печёночной недостаточностью меньшей степени, у больных с тяжёлыми наруше-ниями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отмечено увеличение AUC при однократном приёме препарата в дозе 1 мг. Почечная недостаточность Различий в фармакокинетике каберголина при заболевании почек средней и тяжёлой степени не наблюдалось. Фармакокинетика каберголина у больных с терминальной стадией почечной недостаточности или у больных, находящихся на гемодиализе, не исследовалась, поэтому таким пациентам препарат следует применять с осторожностью. Постуральная гипотензия В период применения Каберлина 0,5 наблюдалась постуральная гипотензия. Поэтому нужно с осторожностью применять его с препаратами, которые также могут снижать артериальное давление. Фиброз, кардиальная вальвулопатия и другие критические явления Фиброзные и серозные воспаления, такие как плеврит, плевральный выпот, плевральный фиброз, лёгочный фиброз, перикардит, перикардиальный выпот, кардиальная вальвулопатия, охватывающая один или более клапанов (аортальный, митральный и трикуспидальный), или ретроперитониальный фиброз, возникают после длительного применения таких эрголиновых производных с агонистической активностью в отношении серотониновых 5НТ2В-рецепторов как каберголин. В некоторых случаях симптомы и клинические проявления кардиальной вальвулопатии облегчаются после отмены каберголина. Было обнаружено, что скорость оседания эритроцитов (СОЭ) при гидротораксе/фиброзе повышается выше нормы. При повышении СОЭ до значений, превышающих норму, рекомендуется проведение рентгенографии грудной клетки. После отмены каберголина при установлении диагноза плеврита/лёгочного фиброза сообщалось об улучшении клинической картины у пациента. Вальвулопатия наблюдалась при назначении кумулятивных доз, поэтому пациенты должны лечиться низкими эффективными дозами. Во время каждого визита нужно заново оценивать соотношение пользы и риска для пациента с целью определения целесообразности продолжения лечения Каберлином 0,5. Перед началом долгосрочного лечения все пациенты должны проходить обследование сердечно-сосудистой системы, включая эхокардиограмму, для определения наличия бессимптомного заболевания клапанов. Также целесообразно проводить определение базовых показателей уровня СОЭ или других маркеров воспаления, лёгочной функции (рентгенографию органов грудной клетки) и функции почек до начала лечения. Неизвестно, может ли приём Каберлина 0,5 ухудшать течение болезни у пациентов с клапанной регургитацией. Установлено, что при наличии фиброзных изменений клапанов пациентам не следует получать лечение Каберлином 0,5. При долгосрочном лечении: поскольку фиброзные нарушения могут иметь скрытое начало, следует проводить регулярный мониторинг возможных признаков прогрессирования фиброза. Следовательно, при лечении нужно уделять внимание следующим симптомам: — плевропульмональные заболевания, такие как диспноэ, одышка, постоянный кашель или боль в грудной клетке; — почечная недостаточность или обструкции мочеточниковых/брюшных сосудов, которые могут проявляться болью в пояснице/боку и отёком нижних конечностей, а также любыми образованиями в брюшной полости или болезненностью, что может указывать на ретроперитонеальный фиброз; — сердечная недостаточность: случаи клапанного или перикардиального фиброза часто проявляются в виде сердечной недостаточности. Поэтому при появлении соответствующих симптомов нужно исключить клапанный фиброз (и констрикторный перикардит). Клинический диагностический мониторинг развития фиброзных расстройств является обязательным. Первая эхокардиография должна быть проведена в течение 3-6 месяцев после начала лечения; в дальнейшем частота эхокардиографических обследований должна определяться в соответствии с индивидуальными клиническими признаками, особое внимание необходимо обратить на вышеперечисленные симптомы, но мониторинг дол-жен проводиться по крайней мере каждые 6-12 месяцев. Применение Каберлина 0,5 следует прекратить при выявлении на ЭКГ признаков новой или ухудшение существующей клапанной регургитации, рестрикции клапана или уплотнения створок клапана. Необходимость проведения других клинических обследований (например, физикального обследования, аускультации, рентгенографии, КТ-сканирование) должна определяться индивидуально. Соответствующие дополнительные исследования, такие как определение уровня СОЭ и сывороточного креатинина, следует проводить при необходимости подтверждения диагноза фиброзных нарушений. Артериальная гипотензия В течение 6 часов после применения Каберлина 0,5 может развиться симптоматическая гипотензия, поэтому с особой осторожностью следует назначать Каберлин 0,5 одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление. Учитывая период полувыведения, гипотензивный эффект может сохраняться в течение нескольких дней после отмены препарата. В течение первых 3-4 дней после начала терапии рекомендуется проводить мониторинг с регулярным измерением артериального давления. Сообщалось, что в исследованиях послеродового периода отмечались случаи снижения артериального давления (> 20 мм рт. ст. систолического и > 10 мм рт. ст. диастолического) через 3-4 дня после приема однократной дозы каберголина 1 мг. Нежелательные эффекты обычно наблюдались в течение первых двух недель, после чего их проявления уменьшались или вовсе исчезали. Нарушение импульсного управления Следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения нарушений импульсного управления. Пациентов и их окружение следует предупредить о возможных изменениях в поведении, которые свидетельствуют о нарушении импульсного управления, такие как патологическая азартность, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное желание осуществить покупку, импульсивное переедание при применении допаминовых агонистов, включая каберголин. В этом случае следует уменьшить дозу или прекратить приём препарата. Ингибирование/подавление физиологической лактации Как и другие алкалоиды спорыньи, Каберлин 0,5 следует применять пациенткам с артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, только в случаях, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск. Следует избегать однократного применения дозы 0,25 мг при кормлении грудью, во избежание развития постуральной гипотензии. Лечение гиперпролактинемии Основная причина гиперпролактинемии должна быть исследована до начала лечения Каберлином 0,5, поскольку гиперпролактинемия, сопровождающаяся аменореей/галактореей и бесплодием, может быть связана с опухолями гипофиза. При достижении эффективной терапевтической дозы контроль уровня пролактина в сыворотке крови рекомендуется осуществлять один раз в месяц, нормализация уровня пролактина в сыворотке наблюдается обычно в течение 2-4 недель. После отмены Каберлина 0,5 обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии. Однако у некоторых пациентов стойкое угнетение уровня пролактина наблюдалось на протяжении нескольких месяцев. Перед началом лечения гиперпролактинемии следует провести диагностику состояния гипофиза. Препарат восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом, поэтому рекомендуется проводить тест на беременность каждые 4 недели в течение периода аменореи и каждый раз после восстановления менструаций, если их задержка составляет более 3 дней. Женщины, которые не желают беременеть, должны применять средства механической контрацепции во время терапии и после отмены препарата до возвращения ановуляции. Если беременность наступает во время лечения, приём Каберлина 0,5 следует прекратить. В качестве меры предосторожности следует осуществлять надзор за женщинами, которые забеременели, для выявления признаков увеличения гипофиза, поскольку существует возможность увеличения объёма уже существующей опухоли гипофиза в период беременности. Перед назначением препарата следует исключить беременность. Учитывая ограниченный клинический опыт применения препарата и его длительный период полувыведения, в качестве меры пресечения женщинам, планирующим беременность, рекомендуется после достижения регулярного овуляторного цикла прекратить применение Каберлина 0,5 за месяц до ожидаемого зачатия. Для пациентов, принимающих препарат длительно, рекомендуется проводить регулярные гинекологические обследования, в том числе цитологические исследования шейки матки и эндометрия. Сонливость/внезапное засыпание Каберлин 0,5 может вызывать сонливость. Агонисты допамина могут быть причиной внезапного засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона. Вышеупомянутую информацию необходимо сообщить пациентам и посоветовать быть осторожными во время управления транспортными средствами или при работе с другими автоматизированными системами течение периода лечения Каберлином 0,5. Пациентам, у которых наблюдались сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания, следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими автоматизированными системами. Для таких пациентов следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения лечения. Другое Это лекарственное средство содержит лактозу. Больные с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбции глюкозогалактозы не должны применять этот препарат.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С Хранить в недоступном для детей месте.