Изоптин СР 240, 30 шт., 240 мг, таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой

Изоптин СР 240, 30 шт., 240 мг, таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамила гидрохлорид метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении ингибиторов CYP3A4, которые вызывали повышение уровней верапамила в плазме, в то время как индукторы CYP3A4 снижали его концентрацию в плазме. Соответственно при одновременном применении подобных средств следует учитывать возможность взаимодействия.

В таблице представлен перечень возможного взаимодействия ЛС и верапамила вследствие изменения их фармакокинетических параметров.

Возможное лекарственное взаимодействие при приеме верапамила

Препарат Возможное действие на верапамил или верапамила на другой препарат при одновременном применении Альфа-адреноблокаторы Празозин Увеличение C max празозина (~40%); не влияет на период полувыведения празозина Теразозин Увеличение AUC теразозина (~24%) и С max (~25%) Антиаритмические средства Флекаинид Минимальное действие на Cl флекаинида из плазмы (< или ~10%); не влияет на Cl верапамила из плазмы Хинидин Уменьшение орального Cl хинидина (~35%) Средства для лечения астмы Теофиллин Уменьшение орального и системного Cl хинидина (~20%). У курящих уменьшение ~ на 11% Противосудорожные средства Карбамазепин Увеличение AUC карбамазепина (~46%) у больных устойчивой парциальной эпилепсией Антидепрессанты Имипрамин Увеличение AUC имипрамина (~15%); не влияет на уровень активного метаболита дезипрамина Антидиабетические средства Глибурид Увеличивается C max глибурида (~28%), AUC (~26%) Противомикробные средства Эритромицин Возможно повышение уровня верапамила Рифампицин Уменьшается AUC верапамила (~97%), C max (~94%), оральной биодоступности (~92%) Телитромицин Возможно повышение уровня верапамила Противоопухолевые препараты Доксорубицин Уменьшается T 1/2 доксорубицина (~27%) и C max (~38%)* Барбитураты Фенобарбитал Увеличивается оральный Cl верапамила ~ в 5 раз Бензодиазепины и другие транквилизаторы Буспирон Увеличивается AUC буспирона, C max ~ в 3,4 раза Мидазолам Увеличивается AUC мидазолама (~ в 3 раза) и C max (~ в 2 раза) Бета-адреноблокаторы Метопролол Увеличивается AUC метопролола (~32,5%) и C max (~41%) у больных стенокардией Пропранолол Увеличивается AUC пропранолола (~65%) и C max (~94%) у больных стенокардией Сердечные гликозиды Дигитоксин Уменьшается общий Cl (~27%) и экстраренальный Cl (~29%) дигитоксина Дигоксин У здоровых добровольцев увеличивается C max (~45–53%), C SS (~42%) и AUC (~52%) Антагонисты Н 2 -рецепторов Циметидин Увеличивается AUC R- (~25%) и S- (~40%) верапамила с соответствующим уменьшением Cl R- и S-верапамила Иммунологические средства Циклоспорин Увеличивается AUC, C SS , C max (~45%) циклоспорина Сиролимус Возможно повышение уровня сиролимуса Такролимус Возможно повышение уровня такролимуса Средства, понижающие уровень липидов Аторвастатин Возможно повышение уровня аторвастатина Ловастатин Возможно повышение уровня ловастатина Симвастатин Увеличивается AUC (~ в 2,6 раза) и C max (~ в 4,6 раза) симвастатина Антагонисты рецепторов серотонина Алмотриптан Увеличивается AUC (~ на 20%) и C max (~ на 24%) алмотриптана Урикозурические средства Сульфинпиразон Увеличение орального Cl верапамила (~ в 3 раза), снижение биодоступности (~60%) Другие Грейпфрутовый сок Увеличение AUC R- (~49%) и S- (~37%) верапамила и C max R- (~75%) и S- (~51%) верапамила. Время полуэлиминации и почечный клиренс не изменялись Зверобой продырявленный Уменьшается AUC R- (~ на 78%) и S- (~80%) верапамила с соответствующим понижением C max

* у пациентов с прогрессирующими новообразованиями верапамил не влияет на уровень или клиренс доксорубицина; у больных с мелкоклеточным раком легких верапамил уменьшал T1/2 и Cmax доксорубицина.

Антиаритмические средства, бета-блокаторы. Возможно взаимное усиление эффектов на сердечно-сосудистую систему (более выраженная AV блокада, более значительное снижение ЧСС, развитие сердечной недостаточности и усиление гипотензии).

Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататоры. Усиление гипотензивного действия.

Празозин, теразозин. Аддитивное гипотензивное действие.

Противовирусные и средства для лечения ВИЧ-инфекции. Ритонавир и противовирусные препараты могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме. В этой связи дозы верапамила должны быть снижены.

Хинидин. Гипотензия.

У больных с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией может развиться отек легких.

Карбамазепин. Повышение уровней карбамазепина в плазме и усиление нейротоксичности. Могут наблюдаться свойственные карбамазепину побочные реакции, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.

Литий. Повышение нейротоксичности лития.

Рифампицин. Может понизить гипотензивное действие верапамила.

Сульфинпиразон. Может понизить гипотензивное действие верапамила.

Миорелаксанты. Эффект миорелаксантов может усилиться.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота). Увеличение кровоточивости.

Этанол (алкоголь). Повышение уровня этанола в плазме.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины). Симвастатин/ловастатин. Одновременное применение с верапамилом может привести к увеличению сывороточных уровней симвастатина или ловастатина.

Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (т.е. симвастатином/ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз, которые далее повышают. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, необходимо пересмотреть и снизить их дозы в соответствии с концентрацией холестерина в сыворотке крови. Подобной тактики следует придерживаться и при одновременном назначении верапамила с аторвастатином (хотя и не имеется клинических данных, подтверждающих взаимодействие верапамила и аторвастатина), поскольку точно известны данные фармакокинетических исследований, подтверждающих, что верапамил аналогичным образом влиял и на уровень аторвастатина.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.

Изоптин® СР 240 (Isoptin® SR 240)

Метаболические исследования in vitro

свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимые взаимодействия были отмечены при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови, поэтому необходим мониторинг пациентов на предмет лекарственных взаимодействий. Совместное применение верапамила и лекарственного препарата, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 или является субстратом P-gp, может сопровождаться увеличением концентрации препарата. Это может повлечь за собой усиление или увеличение длительности как терапевтического, так и побочных эффектов лекарственного препарата, применяемого совместно с верапамилом.

В таблице ниже представлены данные по возможному лекарственному взаимодействию, обусловленному фармакокинетическими параметрами (где Сmах — максимальная концентрация в плазме крови, Css — средняя равновесная концентрация в плазме крови, AUC — площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»).

Другие возможные виды взаимодействия

Дабигатран

При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Сmах и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.

Наибольшее повышение указанных значений дабигатрана наблюдалось в случае, когда первая доза верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, принималась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Сmах повысилась на 180%, a AUC — на 150%). При применении лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Сmах повысилась на 90%, a AUC — на 70%), также как при применении многократных доз верапамила (Сmах повысилась на 60%, a AUC — на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила.

При применении верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (Сmах повышалась на 10%, a AUC — на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, при этом увеличения риска кровотечений не было зарегистрировано. Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Что касается пролонгации свертывания крови, то применение верапамила, как правило, не влияло на отношение плазменная концентрация-эффект дабигатрана. При совместном применении дабигатрана этексилата и верапамила не было получено каких-либо неожиданных данных, касающихся безопасности.

Средства, связывающиеся с белками плазмы крови

Верапамил как средство, в высокой степени связывающееся с белками плазмы крови, должен применяться с осторожностью при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими подобной способностью. Возможно увеличение концентраций в плазме крови лекарственных средств, характеризующихся высокой степенью связывания с белками (в том числе производных кумарина и индандиона, нестероидных противовоспалительных препаратов, хинина, салицилатов, сульфинпиразона).

Средства для ингаляционной общей анестезии

При одновременном применении средств для ингаляционной анестезии и БМКК, к которым относится верапамил, повышается риск развития брадикардии, атриовентрикулярной блокады, сердечной недостаточности, поэтому следует тщательно титровать дозу каждого средства для достижения необходимого эффекта, чтобы избежать избыточного угнетения сердечно-сосудистой системы.

Флекаинид

Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что при совместном применении верапамила и флекаинида возможно аддитивное действие со снижением сократимости миокарда, замедлением атриовентрикулярной проводимости и реполяризации миокарда.

Дизопирамид

До получения данных о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамидом не следует назначать дизопирамид за 48 часов до или 24 часа после применения.

Ивабрадин

В связи с умеренным ингибирующим эффектом в отношении CYP3A4, верапамил (в дозе 120 мг 2 раза в сутки) при одновременном применении приводил к увеличению AUC ивабрадина в 2-3 раза.

Как верапамил, так и ивабрадин являются веществами, урежающими сердечный ритм, и, следовательно, совместное применение может привести к ухудшению сердечного ритма пациента. Одновременное применение верапамила с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта.

Прокаиначид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT

Увеличение риска развития удлинения интервала QT.

Вальпроевая кислота

Верапамил повышает концентрацию в крови вальпроевой кислоты вследствие подавления метаболизма с участием цитохрома Р450.

Никотин

Никотин ускоряет метаболизм в печени, приводит к снижению концентрации верапамила в крови, уменьшает выраженность антиангинального, антигипертензивного и антиаритмического действия.

Ранитидин

Повышается уровень концентрации верапамила в плазме крови.

Препараты кальция

Снижение эффективности верапамила.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

НПВП снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие подавления синтеза простагландинов, задержки натрия и жидкости в организме.

Симпатомиметики

Симпатомиметики снижают антигипертензивный эффект верапамила.

Эстрогены

Эстрогены снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие задержки жидкости в организме.

Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции, такие как ритонавир, могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.

Литий

Повышенная нейротоксичность лития наблюдалась во время одновременного приема верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, регулярно принимающих литий внутрь. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, принимающих оба препарата.

Миорелаксанты

Клинические данные и доклинические исследования позволяют предположить, что верапамил может усилить активность миорелаксантов (таких как кураре и деполяризующих). Поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении.

Ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства)

Повышение риска кровоточивости.

Этанол (алкоголь)

Повышение концентрации этанола в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (т.е. симвастатином, аторвастатином или ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз с постепенным их повышением в процессе терапии. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (т.е., симвастатин, аторвастатин или ловастатин), то необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови. Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.

Гипотензивные средства, диуретики, вазодшататоры

Усиление антигипертензивного действия.

Изоптин -SR-240 таблетки ретард 240мг 30 шт. в Орехово-Зуево

Светло-зеленые капсуловидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Таблетки с обеих сторон имеют поперечные риски. На одной стороне указаны два знака «7».

Верапамил, активное вещество препарата Изоптин СР 240, быстро и почти полностью всасывается в тонком кишечнике. Степень всасывания — 90–92%. T1/2 — от 3 до 7 ч после однократного приема препарата внутрь. При многократном приеме T1/2 верапамила может увеличиваться почти вдвое по сравнению с однократным приемом.

Верапамил почти полностью метаболизируется. Основным метаболитом являются норверапамил, обладающий фармакологической активностью, другие метаболиты в основном неактивны.

Верапамил и его метаболиты выводятся в основном через почки; только 3–4% — в неизмененном виде. В течение 24 ч 50% введенной дозы препарата выводится с мочой, в течение 48 ч — 55–60% и в течение 5 дней — 70%. До 16% выводится с калом. Недавно полученные результаты свидетельствуют о том, что не существует различий фармакокинетики верапамила у лиц с нормальной функцией почек и у больных в терминальной стадии почечной недостаточности.

При ИБС и артериальной гипертензии не выявлена корреляция между терапевтическим эффектом и концентрацией препарата в плазме крови; имеется только определенная зависимость между уровнем препарата в плазме крови и влиянием на интервал PR. После приема лекарственных форм пролонгированного действия кривая концентрации верапамила в плазме крови растягивается и становится более пологой, чем при введении лекарственных форм с нормальным высвобождением.

С белками плазмы крови связывается около 90% препарата.

Биодоступность

После перорального приема верапамил подвергается значительному метаболизму «первого прохождения», который протекает почти исключительно в печени.

Средняя абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев после однократного приема препарата составляет 22%. Недавние исследования среди пациентов с мерцательной аритмией или стенокардией показали, что средние уровни биодоступности составляют 35 и 24% после однократного приема дозы препарата внутрь и в/в введения дозы соответственно.

При многократном приеме препарата биодоступность увеличивается почти в 2 раза по сравнению с однократным приемом. Этот эффект, вероятно, обусловлен частичным насыщением систем печеночных ферментов и/или транзиторным увеличением кровообращения в печени после однократного приема верапамила. У пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с лицами с нормальной функцией печени биодоступность верапамила была намного выше и наблюдалась задержка выведения ЛС.

Проникновение через плаценту

Верапамил проникает через плацентарный барьер; концентрация, обнаруживаемая в плазме крови из пупочной вены, составляла 20–92% от концентрации в плазме крови матери.

Выведение с грудным молоком

Верапамил выводится с грудным молоком, но при терапевтических дозах его концентрация настолько низка, что клинический эффект у новорожденных маловероятен.

Верапамил ингибирует трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки. Антиангинальный эффект связан с прямым действием на миокард и влиянием на периферическую гемодинамику (снижает тонус периферических артерий, ОПСС). Блокада поступления ионов кальция в клетку приводит к уменьшению трансформации заключенной в макроэргических связях АТФ энергии в механическую работу и снижению сократимости миокарда.

Антигипертензивная эффективность препарата Изоптин СР 240 обусловлена снижением сопротивления периферических сосудов без увеличения ЧСС в качестве рефлекторного ответа. АД начинает снижаться непосредственно в первый день лечения; этот эффект сохраняется при долговременной терапии. Препарат Изоптин СР 240 применяется для лечения всех типов артериальной гипертензии: для монотерапии легкой или умеренной артериальной гипертензии в сочетании с другими антигипертензивными средствами, в особенности с диуретиками и, в соответствии с последними наблюдениями, ингибиторами АПФ при более тяжелой артериальной гипертензии. Оказывает вазодилатирующее, гипотензивное, отрицательное ино- и хронотропное действие. Препарат Изоптин СР 240 обладает выраженным антиаритмическим действием, в особенности при наджелудочковой аритмии. Он задерживает проведение импульса в AV узле. В результате восстанавливается синусовый ритм и/или нормализуется частота сокращений желудочков, в зависимости от типа аритмии. Нормальная ЧСС не изменяется или незначительно снижается.