Лоратадин
Лоратадин – противоаллергическое лекарственное средство, относящееся к группе блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов второго поколения. Препараты данной группы обладают способностью блокировать действие гистамина на организм, снимать индуцированные этим медиатором гладкомышечные спазмы, уменьшать проницаемость капиллярных стенок, нивелировать гипотензивный эффект гистамина, упреждать развитие аллергических реакций. Эффективность препаратов, подавляющих действие гистамина на соответствующие рецепторы, известна уже давно. Однако целый ряд нежелательных побочных реакций, связанных с использованием классических антигистаминных лекарственных средств не позволяла говорить о ник, как о препаратах первого выбора для лечения аллергий. Речь идет, в первую очередь, об их угнетающем действии на ЦНС (седативный и депрессивный эффект). Синтез новых антигистаминных препаратов, не уступающих по активности своим предшественникам, но лишенных свойственных последним побочных эффектов, позволил решить эту проблему. Лоратадин – относительно новый, ярков выраженный антигистаминный препарат, оказывающий быстрое и продолжительное действие и лишенный клинически значимых побочных эффектов на ЦНС (эта особенность лоратадина связана с его неспособностью проникать через гематоэнцефалический барьер). По своей антигистаминной активности он превосходит дифенгидрамин (более известный, как Димедрол), астемизол, терфенадин, прометазин. Помимо антиаллергического, препарат оказывает антиэкссудативное и противозудное действие.
При пероральном приеме препарат быстро всасывается в пищеварительном тракте и практически в полном объеме подвергается метаболическим трансформациям. Максимальная концентрация активного вещества в плазме крови отмечается через 1-1,5 часа после приема. При приеме лоратадина вместе с едой его биодоступность увеличивается на 40% (а его активного метаболита дезкарбоэтоксилоратадина – на 15%). Период полужизни препарата составляет 8,4 часа, его активного метаболита – 28 часов. Лоратадин выводится в равных соотношениях почками и кишечником. Исследования показали, что препарат является избирательным блокатором Н1-рецепторов гистамина: даже в высоких дозах, достаточных для блокирования гистамин-детерминированного бронхоспазма, он лишь в незначительной степени влияет на тромбоцитоактивирующий фактор и метахолин. В отличие от хлорфенирамина, дифенгидрамина, прометазина и меквитазина, лоратадин не обладает антихолинергической активностью. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что лоратадин в разовой суточной дозе 10 мг не оказывал влияние на когнитивные дает возможность принимать данный препарат лицам, чья работа связана с управлением потенциально опасными механизмами, в т.ч. вождением автомобиля. Прямыми противопоказаниями к приему препарата является беременность период грудного вскармливания и индивидуальная непереносимость лоратадина. Препарат не усиливает действие этанола.
Выбор антигистаминного препарата: взгляд фармаколога
Для цитирования. Карева Е.Н. Выбор антигистаминного препарата: взгляд фармаколога // РМЖ. 2021. No 12. С. 811–816.
Антигистаминные препараты (АГП) являются препаратами первой линии терапии при большинстве аллергических заболеваний. Они относятся преимущественно к безрецептурным средствам, давно и прочно вошли в нашу практику и применяются уже на протяжении более полувека. Часто выбор этих препаратов осуществляется эмпирически или даже отдается на откуп пациентам, однако есть множество нюансов, определяющих, насколько эффективен будет тот или иной препарат для конкретного пациента, а значит, к выбору этих средств необходимо подходить не менее ответственно, чем, например, к выбору антибиотиков. Каждый специалист в своей клинической практике наверняка сталкивался с ситуациями, когда тот или иной препарат не оказывал должного клинического эффекта или же вызывал гиперергические реакции. От чего это зависит и как можно минимизировать риски? Вариативность ответа на лекарственное средство чаще всего связана с активностью ферментов метаболизма в печени у пациента, ситуация усугубляется в случае полипрагмазии (5 и более назначенных препаратов одновременно). Поэтому один из реальных путей снижения риска неадекватной реакции организма на препарат – выбор лекарственного средства, которое не метаболизируется в печени. Кроме того, выбирая АГП, важно оценить следующие параметры: сила и скорость наступления эффекта, возможность длительного применения, соотношение польза/риск (эффективность/безопасность), удобство применения, возможность применения при сопутствующей патологии в комбинации с другими препаратами у данного пациента, путь выведения, необходимость титрования дозы, цена. Для решения обозначенной задачи рассмотрим текущую информацию по гистамину и антигистаминным препаратам.
Гистамин и его роль в организме
Гистамин в организме человека осуществляет ряд физиологических функций, играет роль нейротрансмиттера и участвует во многих патобиологических процессах (рис. 1).
Основное депо гистамина в организме – тучные клетки и базофилы, где он находится в виде гранул в связанном состоянии. Наибольшее количество тучных клеток локализуется в коже, слизистых оболочках бронхов и кишечника. Гистамин реализует свою активность исключительно через собственные рецепторы. Современные представления о функциональной нагрузке рецепторов гистамина, их локализации и механизмах внутриклеточной сигнализации приведены в таблице 1.
Помимо физиологических функций, гистамин участвует в развитии воспалительного процесса любой природы. Гистамин вызывает зуд, чихание и стимулирует секрецию слизистой носа (ринорея), сокращение гладких мышц бронхов и кишечника, гиперемию тканей, дилатацию мелких кровеносных сосудов, повышение сосудистой проницаемости для воды, белков, нейтрофилов, образование воспалительного отека (заложенность носа). Не только при аллергических заболеваниях, но и при любых патологических процессах с выраженным воспалительным компонентом всегда повышен уровень гистамина в организме. Это показано при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхательного и урогенитального трактов, острых респираторных вирусных инфекциях, гриппе [1–3]. При этом суточное количество гистамина в моче при гриппе примерно такое же, как и при обострении аллергических заболеваний. Следовательно, патогенетически обоснованным и клинически полезным шагом является снижение активности гистаминовой системы в условиях ее повышенной активности. Принципиально подавить гистаминергическую активность организма можно либо через уменьшение количества свободного гистамина (торможение синтеза, активация метаболизма, торможение высвобождения из депо), либо через блокаду сигналов гистаминовых рецепторов. В клинической практике нашли применение препараты, стабилизирующие мембраны тучных клеток, тем самым предотвращающие выделение гистамина. Однако наступления желаемого действия при их использовании приходится долго ждать, и терапевтическая эффективность данной группы лекарств весьма умеренная, поэтому они применяются исключительно с профилактической целью. Быстрый и выраженный эффект достигается при использовании антигистаминных препаратов.
Классификация антигистаминных препаратов
Согласно классификации, принятой Европейской академией аллергологов и клинических иммунологов, все антигистаминные препараты подразделяются на 2 поколения в зависимости от их влияния на ЦНС.
Антигистаминные препараты I поколения
H1-антагонисты первого поколения проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и могут как стимулировать, так и подавлять работу ЦНС (рис. 2). Как правило, у большинства пациентов происходит второе. Седативное действие при приеме АГП I поколения субъективно отмечают 40–80% больных. Отсутствие седативного действия у отдельных пациентов не исключает объективного отрицательного влияния этих средств на когнитивные функции, на которые пациенты могут не обратить внимания (способность к управлению автомобилем, обучению и др.). Нарушение функции ЦНС наблюдается даже при использовании минимальных доз этих средств. Влияние АГП I поколения на ЦНС такое же, как при использовании алкоголя и седативных препаратов. Стимуляция отмечается у некоторых пациентов, получавших обычные дозы АГП, и проявляется беспокойством, нервозностью и бессонницей. Обычно центральное возбуждение характерно для передозировки АГП I поколения, оно может приводить к судорогам, особенно у детей.
При приеме АГП I поколения, помимо седативного эффекта и влияния на когнитивные функции, наблюдаются: • кратковременный эффект (вынужденный прием 3–4 раза в сутки); • быстрое развитие тахифилаксии (необходимо менять препарат через каждые 7–10 дней); • низкая избирательность действия: помимо гистаминовых Н1-рецепторов, они блокируют рецепторы ацетилхолина, адреналина, серотонина, дофамина и ионные каналы, вызывая множество побочных эффектов: тахикардию, сухость слизистых оболочек, повышение вязкости мокроты. Они могут способствовать повышению внутриглазного давления, нарушать мочеиспускание, вызывать боли в желудке, запоры, тошноту, рвоту, увеличивать массу тела [4, 5]. Именно поэтому указанные препараты имеют ряд серьезных ограничений к применению среди пациентов с глаукомой, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, сердечно-сосудистой патологией и т. д. При остром отравлении АГП I поколения их центральные эффекты представляют наибольшую опасность: больной испытывает возбуждение, галлюцинации, атаксию, нарушение координации, судороги и др. Фиксированные, расширенные зрачки на раскрасневшемся лице, вместе с синусовой тахикардией, задержкой мочи, сухостью во рту и лихорадкой весьма похожи на признаки отравления атропином. У детей при передозировке АГП I поколения могут возникать возбуждение и судороги, поэтому специалисты во многих странах призывают отказаться в лечении детей от этой группы препаратов или применять их под строгим контролем. К тому же седативный эффект может ухудшить обучение и успеваемость детей в школе.
Антигистаминные препараты II поколения
Новые АГП (II поколения) не проникают через ГЭБ, не оказывают седативного действия (рис. 2). Отметим: препараты III поколения пока не разработаны. Некоторые фармацевтические компании представляют новые препараты, появившиеся на фармацевтическом рынке, как АГП III – новейшего – поколения. К III поколению пытались отнести метаболиты и стереоизомеры современных АГП. Однако в настоящее время считается, что данные препараты относятся к АГП II поколения, поскольку между ними существенной разницы нет. Согласно Консенсусу по антигистаминным препаратам название «третье поколение» решено зарезервировать для обозначения синтезируемых в будущем АГП, которые по ряду основных характеристик будут отличаться от известных соединений. В отличие от старых препаратов, АГП II поколения практически не проникают через ГЭБ и не вызывают седативного эффекта, поэтому их можно рекомендовать водителям, людям, работа которых требует концентрации внимания, школьникам и студентам. Здесь применен термин «практически», т. к. в очень редких случаях и при приеме препаратов II поколения возможны случаи седации, но это скорее исключение из правила и зависит от индивидуальных особенностей пациента. АГП II поколения способны селективно блокировать H1-рецепторы, быстро оказывать клинический эффект с длительным действием (на протяжении 24 ч), как правило, не вызывают привыкания (нет тахифилаксии). В связи с их более высоким профилем безопасности они предпочтительны для пожилых пациентов (старше 65 лет).
Антигистаминные препараты II поколения
Особенности фармакокинетикиМетаболизм АГП II поколения
Все АГП II поколения разделяют на 2 большие группы, в зависимости от необходимости метаболической активации в печени (рис. 3).
Необходимость метаболической активации в печени сопряжена с рядом проблем, главными из которых являются опасность лекарственного взаимодействия и позднее наступление максимального терапевтического эффекта препарата. Одновременное применение двух и более препаратов, которые метаболизируются в печени, может привести к изменению концентрации каждого из лекарств. В случае параллельного применения индуктора ферментов лекарственного метаболизма (барбитураты, этанол, трава зверобоя и пр.) скорость метаболизма антигистамина увеличивается, концентрация снижается и эффект не достигается или слабо выражен. При одновременном использовании ингибиторов ферментов печени (противогрибковые азолы, грейпфрутовый сок и др.) скорость метаболизма АГП замедляется, что вызывает повышение кон в крови и увеличение частоты и выраженности побочных эффектов. Самым удачным вариантом АГП являются препараты, не метаболизируемые в печени, эффективность которых не зависит от сопутствующей терапии, а максимальная концентрация достигается в кратчайшие сроки, что обеспечивает быстрое начало действия. Примером такого АГП II поколения является препарат цетиризин.
Скорость наступления эффекта АГП II поколения
Одним из важнейших аспектов действия препарата является скорость наступления эффекта. Среди АГП II поколения самый короткий период достижения С max отмечен у цетиризина и левоцетиризина. Следует отметить, что антигистаминное действие начинает развиваться значительно раньше и является минимальным у препаратов, не требующих предварительной активации в печени, например у цетиризина – уже через 20 мин (табл. 2).
Распределение АГП II поколения
Следующей важнейшей характеристикой лекарственного средства является объем распределения. Этот показатель свидетельствует о преимущественной локализации препарата: в плазме, межклеточном пространстве или внутри клеток. Чем этот показатель выше, тем больше препарата поступает в ткани и внутрь клеток. Малый объем распределения свидетельствует о том, что препарат преимущественно находится в сосудистом русле (рис. 4). Для АГП локализация в кровотоке является оптимальной потому, что здесь представлены основные его клетки-мишени (иммунокомпетентные клетки крови и эндотелий сосудов).
Значения объема распределения (литр/кг) у АГП II поколения по возрастающей следующие: цетиризин (0,5) < фексофенадин (5,4–5,8) < дезлоратадин (49) < эбастин (100) < лоратадин (119) (рис. 5). Малый объем распределения обеспечивает: а) высокие концентрации данного АГП на поверхности клеток-мишеней, следовательно, точно направленное действие и высокую терапевтическую эффективность; б) отсутствие накопления в паренхиматозных органах и безопасность применения.
Особенности фармакодинамики
Фармакологические эффекты АГП опосредованы гистаминовыми рецепторами, селективность в отношении разных подтипов, сила и длительность связывания с которыми варьируют у разных препаратов. Отличительной характеристикой АГП II поколения цетиризина является его высокий аффинитет – способность надолго связывать гистаминовые Н1-рецепторы: их занятость через 4 ч после приема препарата составляет 90%, через 24 ч – 57%, что превышает аналогичные показатели других АГП. Важнейшим свойством антигистаминных препаратов является их способность снижать экспрессию гистаминовых Н1-рецепторов, тем самым уменьшать чувствительность тканей к гистамину [8, 9]. По силе антигистаминного действия АГП II поколения можно расположить в следующем порядке: цетиризин >> эбастин > фексофенадин >> лоратадин (рис. 6) [10].
Противоаллергический эффект отдельных АГП (цетиризин) включает так называемое дополнительное, вне-Н1-рецепторное действие, в совокупности с которым реализуется противовоспалительное действие препарата. Побочные эффекты АГП
Побочные эффекты АГП включают холинолитические эффекты (сухость во рту, синусовая тахикардия, запор, задержка мочи, нарушение зрения), адренолитическое (гипотензия, рефлекторная тахикардия, тревожность), антисеротониновое (повышение аппетита), центральное антигистаминное действие (седация, повышение аппетита), блокада калиевых каналов в сердце (желудочковая аритмия, удлинение QT) [11]. Избирательность действия препаратов на целевые рецепторы и способность проникать или не проникать через ГЭБ определяют их эффективность и безопасность [12]. Среди АГП II поколения наименьшим сродством к М-холинорецепторам, а значит, практически полным отсутствием холинолитического действия, обладают препараты цетиризин и левоцетиризин (табл. 3) [13].
Некоторые АГП могут вызывать развитие ари являются терфенадин и астемизол. Из-за способности вызывать потенциально фатальную аритмию – трепетание-мерцание (нарушение метаболизма при болезни печени или на фоне ингибиторов CYP3A4) терфенадин и астемизол запрещены к применению с 1998 и 1999 гг. соответственно. Среди существующих в настоящее время АГП эбастин и рупатадин обладают кардиотоксичностью, и их не рекомендуется применять лицам с удлиненным интервалом QT, а также с гипокалиемией. Кардиотоксичность повышается при одновременном их приеме с препаратами, удлиняющими интервал QT, – макролидами, противогрибковыми средствами, блокаторами кальциевых каналов, антидепрессантами, фторхинолонами.
Цетиризин
Особое место среди препаратов II поколения занимает цетиризин. Наряду со всеми преимуществами неседативных антигистаминов, цетиризин демонстрирует свойства, выделяющие его из ряда препаратов нового поколения и обеспечивающие его высокую клиническую эффективность и безопасность [5, 14]. В частности, он обладает дополнительной противоаллергической активностью, быстрой скоростью наступления эффекта, у него отсутствует опасность взаимодействия с другими лекарственными веществами и продуктами питания, что открывает возможность безопасного назначения препарата пациентам при наличии сопутствующих заболеваний. Эффект действия цетиризина складывается из влияния на обе фазы аллергического воспаления. Противоаллергический эффект включает так называемое вне-Н1-рецепторное действие: торможение высвобождения лейкотриенов, простагландинов в слизистой оболочке носа, коже, бронхах, стабилизацию мембран тучных клеток, торможение миграции эозинофилов и агрегацию тромбоцитов, подавление экспрессии ICAM-1 клетками эпителия [7, 15]. Многие авторы, как зарубежные, так и отечественные, считают цетиризин эталоном современного АГП. Он является одним из наиболее изученных АГП, доказавшим свою эффективность и безопасность во множестве клинических исследований. Для пациентов, которые плохо отвечают на другие АГП, рекомендуется именно цетиризин [16]. Цетиризин полностью соответствует требованиям, предъявляемым к современным АГП [17]. Для цетиризина характерны время полувыведения 7–11 ч, длительность эффекта – 24 ч, после курсового лечения эффект сохраняется до 3-х суток, при длительном применении – до 110 нед., не наблюдается привыкания. Длительность эффекта цетиризина (24 ч) объясняется тем, что эффект АГП определяется не только концентрацией в плазме, но и степенью связывания с белками плазмы крови и с рецепторами. Цетиризин практически не метаболизируется в печени и выводится преимущественно почками, поэтому может применяться даже у пациентов с нарушениями функции печени. А вот для больных с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы препарата.
Цетрин – эффективный качественныйдженерик цетиризина по доступной цене
В настоящее время из препаратов цетиризина, помимо оригинального (Зиртек), зарегистрировано 13 генерических препаратов (дженериков) разных производителей [18]. Актуальным является вопрос о взаимозаменяемости дженериков цетиризина, их терапевтической эквивалентности оригинальному препарату и выборе оптимального средства для лечения аллергических заболеваний. Стабильность лечебного эффекта и терапевтическая активность воспроизведенного препарата определяются особенностями технологии, качеством активных субстанций и спектром вспомогательных веществ. Качество субстанций препаратов разных производителей может существенно отличаться. Любое изменение в составе вспомогательных веществ может сопровождаться фармакокинетическими отклонениями (снижением биодоступности и возникновением побочных эффектов) [18]. Дженерик должен быть безопасным в применении и эквивалентным оригинальному препарату. Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными (фармакокинетически эквивалентными), если они после введения одним путем (например, внутрь) в одинаковой дозе и схеме имеют одинаковую биодоступность (доля лекарственного средства, попавшего в кровоток), время достижения максимальной концентрации и уровень этой концентрации в крови, время полувыведения и площадь под кривой «время-концентрация». Перечисленные свойства необходимы для проявления должной эффективности и безопасности препарата. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, биоэквивалентность дженерика следует определять по отношению к официально зарегистрированному оригинальному лекарственному препарату. Исследование биоэквивалентности стало обязательным при регистрации препаратов с 2010 г. FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов, США) ежегодно издает и публикует «Оранжевую книгу» с перечнем препаратов (и их производителей), которые считаются терапевтически эквивалентными оригинальным. Кроме того, важно обращать внимание на соблюдение международных стандартов производства (GMP) при изготовлении препаратов. К сожалению, пока не все производители (особенно отечественные) имеют производство, соответствующее требованиям GMP, а это может сказаться на качестве препаратов, а значит, на эффективности и безопасности дженериков. Таким образом, при выборе дженериков существует ряд надежных ориентиров: авторитет фирмы-производителя, соблюдение GMP, включение в «Оранжевую книгу» FDA [19]. Всем перечисленным критериям полностью соответствует препарат Цетрин компании Dr. Reddy’s Laboratories Ltd. Цетрин выпускается международной фармацевтической компанией, производственные площадки которой сертифицированы по GMP. Он биоэквивалентен оригинальному препарату [20], включен в «Оранжевую книгу» FDA как препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью. Кроме того, Цетрин имеет длительный успешный опыт применения на территории России и большую собственную доказательную базу. В сравнительном исследовании терапевтической эффективности и фармакоэкономики препаратов цетиризина разных производителей в лечении хронической крапивницы показано, что наибольшее количество пациентов, достигших ремиссии, было в группах, получавших Зиртек и Цетрин, при этом лучшие результаты с точки зрения экономической эффективности продемонстрировала терапия Цетрином [21, 22]. Длительная история использования Цетрина в условиях отечественной клинической практики доказала его высокую терапевтическую эффективность и безопасность. Цетрин – препарат, обеспечивающий практическую потребность клинической медицины в эффективном и безопасном противогистаминном лекарственном средстве, доступном широкому кругу пациентов.
ЛОРАТАДИН (таблетки)
оторому и назван препарат, и обычные добавки — молочный сахар, крахмал и традиционный стеарат магния. Надо думать, необходимый минимум: средство от аллергии и само должно содержать поменьше «»химии»», чтобы у пациента ненароком не обнаружилась аллергия на один из компонентов.
~~~ РЕЗУЛЬТАТ ~~~
Хватило, что удивительно, всего одной таблетки Лоратадина, принятой на сон грядущий. К утру состояние кожи пришло в норму. Не знаю, куда делась вторая. Наверное, пошла на закрепление результата. Правда, и от Базирона пришлось отказаться. Но, как мне кажется, это азбука: если какое-то лекарственное средство оказывает нежелательное побочное действие, то его прием надо прекратить и попробовать подыскать замену.
Мне, естественно, трудно сказать, будет ли Лоратадин так же эффективен, если не удастся устранить аллерген. Проще говоря, не знаю, справится ли он с сезонной аллергией на пыльцу и прочее. Но от неадекватной реакции организма на лекарства (косметику и тому подобное), при условии прекращения их применения, я думаю, поможет и вам.
~~~ ПОБОЧКА ~~~
А вот не было. Совсем. Наслышавшись, что противоаллергические препараты вызывают сонливость, таблетку выпили на ночь.
«, однако, вообще отрицает наличие побочного действия. Хотя в инструкции перечислены и головная боль, и желудочно-кишечные расстройства, и та же сонливость. Но сказано, что эти симптомы при употреблении Лоратадина в ходе клинических исследований возникали не чаще, чем в контрольной группе с использованием «»пустышки»». То есть, просто совпадение, случайность.
~~~ ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ~~~
Тем не менее, рекомендуется воздерживаться от деятельности, при которой требуется повышенное внимание и быстрая реакция. Надо полагать, речь идет об управлении автомобилем или самолетом. На мой взгляд, в школе, на уроке, внимание тоже не будет лишним.
~~~ ЦЕНА ~~~
Мне небольшая упаковка, с одним блистером на десять таблеток, обошлась всего в семьдесят рублей. Вроде бы, это еще и дорого. Но не было времени искать, где дешевле.
~~~ РЕКОМЕНДАЦИИ ~~~
Для случаев, подобных нашему, могу порекомендовать этот антигистаминный препарат: недорогой и эффективный. Отпускается без рецепта, можно давать детям, начиная с возраста трех лет. Что, в общем-то, косвенно говорит о его безопасности.
P.S. Ну, а если вы постоянно сталкиваетесь с аллергией, то, наверное, лучше меня разбираетесь в средствах от нее.
P.P.S. Все-таки, писать отзывы занятие полезное и для самого автора. Затронул тему антигистаминных медикаментов и сам задумался: ладно, зудящий дерматоз, но ведь и такую страшную вещь, как аллергический отек Квинке, грозящую даже летальным исходом, можно заполучить по совершенно пустяковому поводу: если уж не комарик, то пчелка укусила, или попробовал, находясь в отпуске в дальних странах, экзотическую кухню — и готово. Писали, что и на физическую деятельность (работу) бывает аллергия. Какие-то противоаллергические таблетки, тот же Лоратадин, обязательно надо иметь под рукой, на всякий случай.
