ВИДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Типы рецепторов[править | править код]

Источник:
«Наглядная фармакология»
.
Автор
: X. Люльман. Пер. с нем.
Изд.
: М.: Мир, 2008 г.

Рецепторы — это макромолекулы, которые способны присоединять биологически активные вещества-переносчики, в результате чего происходит изменение клеточной функции. Рецепторы различаются по строению и типу передачи сигнала (трансдукция сигнала).

Рецепторы, связанные с G-белком (А)

, состоят из аминокислотной цепи, которая многократно пронизывает мембрану в форме а-спиралей. Вне мембраны рецепторы связаны с остатками сахара (гликозилированы). Предполагают, что семь трансмембранных доменов расположены по кругу, а в центре находится углубление со специальными участками связывания переносчика. Присоединение переносчика или схожего агониста приводит к изменению конформации рецепторных белков, благодаря чему открывается доступ к G-белку (гуанин-нуклеотид-связывающий белок). G-Белок расположен на внутренней стороне мембраны и состоит из трех субъединиц: а, β и у. Разные G-белки отличаются строением а-субъединиц. Контакт с рецептором приводит к активации G-белка, что в свою очередь влияет на другие белки (ферменты, ионные каналы). Очень многие вещества-переносчики действуют через рецепторы, связанные с G-белком.

Примером лиганд-зависимого ионного канала

(Б) является никотиновый холинорецептор мотонейрона. Рецепторный комплекс состоит из пяти субъединиц; каждая содержит по четыре трансмембранных домена. Одновременное присоединение двух молекул ацетилхолина (ACh) к обеим а-субъединицам приводит к открытию ионных каналов для входа Na+ (и выхода К+), деполяризации мембраны и возникновению потенциала действия. N-Xoлинорецепторы ганглиев состоят только из а- и β-субъединиц (а2рз). Часть ГАМ К-рецепторов (лигандом для которых является у-аминомасляная кислота) также относится к этому типу рецепторов: ГАМКд-рецептор содержит один хлорный канал (и, кроме того, участок связывания бензодиазепина).

К лиганд-зависимым ферментам

(В) относится инсулиновый рецептор, который представляет собой каталитический рецептор. Если инсулин присоединяется к внеклеточному центру связывания, то во внутриклеточной части «включается» тирозинки-назная активность. Фосфорилирование белков приводит к изменениям функции клетки. Рецепторы гормонов роста тоже относятся к каталитическому типу.

Рецепторы, регулирующие синтез белка

(Г), характерны для стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы. Рецепторные белки расположены в цитозоле клетки (например, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены, гестагены) или в ядре (например, экстрогены, гормоны щитовидной железы). После присоединения переносчика высвобождается скрытый домен рецепторного белка и становится возможным присоединение нуклеотидов к цепи ДНК и транскрипция определенных генов. Комплекс лиганд-рецептор является регулятором транскрипции, которая чаще всего активируется, реже блокируется.

Гормонорецепторный комплекс

в виде димеров взаимодействует с ДНК. Димеры могут состоять из двух идентичных гормонорецепторных комплексов (гомодимеры, например у гормонов надпочечников или половых гормонов). Комплекс гормона щитовидной железы с рецептором образует гетеродимер с комплексом цис-ретиноевой кислоты и рецептора.

Рецепторы фармакологических препаратов[править | править код]

Рецепторная теория действия лекарств начала развитие с конца XIX в., когда П. Эрилих выдвинул концепцию о лекарстве как «волшебной пуле», направленной на «поражаемый рецептор». Многие годы рецепторы характеризовали по эффектам различных эндо- и экзогенных соединений, названия которых определяли номенклатуру рецепторов.

Прямая идентификация рецепторов лекарств, гормонов, нейромедиаторов стала возможной в 60-х годах XX в. благодаря разработке методов радиолигандного анализа. Более глубокое понимание структуры и функции рецепторов в последние два десятилетия достигнуто на основе молекулярно-генетических исследований. Большинство рецепторов выделено, определена их аминокислотная последовательность, клонированы сотни кодирующих рецепторы генов.

Большинство современных исследователей отличают рецепторное связывание от неспецифического, прежде всего, поскольку последнее не ведет к специфическому эффекту.

Сигнальные механизмы

Не все лекарства влияют на рецепторы, имеющие эндогенные лиганды: фармакологическое действие может опосредоваться ферментами, небелковыми элементами — липидами, изменением содержания ионов и состава воды, другими процессами.

Взаимодействие лекарственных средств со специфическими рецепторами обеспечивается различными типами химических связей. Иногда имеет место ковалентное связывание, однако для фармакологических препаратов характерно обратимое связывание за счет комбинации электростатического взаимодействия, водородных связей, ван-дер-ваальсовых связей при высокой комплементарности лиганда к рецептору. Рецептор также должен быть стереоселективен в отношении оптических изомеров лекарств.

Сигнальные механизмы.

На сегодняшний день выделяют четыре основных механизма, по которым экстраклеточный лиганд регулирует внутриклеточные процессы. Молекулярные основы сигнальных систем трансдукции значительно различаются.

Первой, наиболее сложной, является рецепторная система, связанная с G-белками. Она состоит из трансмембранного рецептора, к которому лиганд присоединяется на поверхности клетки, этот рецептор сопрягается с расположенным на внутренней поверхности мембраны гуаниннуклеотидсвязывающим белком (G-белком). Этот белок в свою очередь регулирует эффекторный фермент, генерирующий внутриклеточный вторичный мессенджер.

Второй тип рецепторной системы — рецепторы, связанные с тирозинкиназой и гуанилилциклазой. Они состоят из трансмембранных рецепторов, в которых внутриклеточная часть обладает ферментативной активностью, аллостерически регулируемой лигандным связыванием на внешнем по отношению к мембране участке рецептора.

Третий тип — более простая система рецептора, это регулируемый лигандом трансмембранный ионный канал. Его открытое состояние определяется прямым связыванием лиганда с экстраклеточным участком каналообразующих белков.

Четвертый тип — характерен для жирорастворимых лигандов. В этом случае проникший через мембрану лиганд связывается с внутриклеточным рецептором, далее этот комплекс присоединяется к специфическому участку ДНК в ядре и регулирует транскрипцию.

Для понимания фармакогенетического значения лиганд-рецепторного взаимодействия механизмы трансдукции следует рассмотреть более подробно.

Изучение механизмов действия лекарственных средств

• Иммуноферментный анализ (ИФА);
• Western-блот и Northern-блот;
• Полимеразная цепная реакция (ПЦР, ПК-ПЦР, ОТ-ПЦР);
• Определение полиморфизма генов;
• Определение активности транскрипционных факторов;
• Высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC).

Публикации по теме:

1. Kashkin V.A. and De Witte P. Ethanol but not acetaldehyde induced changes in brain taurine: a microdialysis study. Amino. Acids. 2004. Vol.26. P.117-124.
2. Kashkin V.A., Bagrov A.Y., Fedorova O.V., Bagrov Y.Y., Agalakova N.I., Patkina N.A., Zvartau E.E. Marinobufagenin (MBG) suppression of ethanol-seeking behavior is associated with inhibition of brain cortex Na/K-ATPase in mice. Eur. Neuropsychopharmacol. 2002. Vol.12, P.217-223.
3. Kryshen K.L., Atsapkina A.A., Akulova E.G., Rynchukovsky M.S., Makarova M.N., Pozharitskaya O.N., Shikov A.N., Makarov V.G., Dadali A. Anti-inflammatory effects of two peat distillates on the model of carrageenan air pouch in the rat. // Phytopharm. 2011. 15th International congress. Book of abstracts. Nuremberg.Germany 25-27 July 2011. P.70-71.
4. Kryshen K.L., Demchenko D.V., Ribakova A.V., Rydlovskaya A.V., Atsapkina A.A, Beketova D.V., Pozharitskaya O.N, Makarova M.N., Dadali V.A., Makarov V.G Biochemical basis of antiiflamatory properties of peptide complex obtained from the cod liver (Cadidae) // Abstracts. Phytopharm. 2012. Obzory po klinicheskoj farmacologii i lekarstvennoj terapii. -2012. –Vol. 10, № 2. –M73.
5. Ribakova A.V., Kovaleva M.A., Kryshen K.L., Avdeeva O.I., Makarenko I.E., Makarova M.N., Makarov V.G. Antiiflamatory properties of peptide complex obtained from the cod liver (Cadidae) on the model of adjuvant arthritis in the rat// Abstracts. Phytopharm. 2012. Obzory po klinicheskoj farmacologii i lekarstvennoj terapii. -2012. –Vol. 10, № 2. –M93.
6. Rydlovskaya A.V., Gonchar I.V., Gushсhin V.A., Tesakova S.V., Stolashuk N.V., Makarov V.G., Tikhonov V.P. Study of mechanisms of action of a new non-steroidal anti-inflammatory remedy of plant origin// Abstr. Book of Nordic Natural Products Conference, – June 13-15 2007. – Sankt Helene, Denmark, 2007. – P. 57.
7. Крышень К.Л., Ацапкина А.А., Рыбакова А.В., Демченко Д.В., Рыдловская А.В., Пожарицкая О.Н., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Двойной селективный ингибитор циклооксигеназы-2 и 5-липооксигеназы природного происхождения // Материалы IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии». 18-21 сентября 2012 г., республика Татарстан, г. Казань. –М.: 2012. –С. 105.
8. Крышень К.Л., Гусева С.И., Тесакова С.В., Ацапкина А.А., Макарова М.Н., Шиков А.Н., Макаров В.Г., Дьячук Г.И. Оценка противовоспалительного действия лекарственных препаратов на основе шалфея // Цитокины и воспаление 2009. Т.8, № 4. С.67-72.
9. Крышень К.Л., Рыбакова А.В., Рыдловская А.В., Макарова М.Н., Дадали В.А., Макаров В.Г. Биохимические основы противовоспалительного действия нового полипептидного комплекса, полученного из печени трески // Материалы всероссийской молодежной конференции «Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов» г. Уфа, 8-10 июля 2012 г. – С. 92-94.
10. Макаров В.Г., Макарова М.Н., Рыдловская А.В., Тесакова С.В. Нутриметаболомика с позиций системной оценки функционирования метаболических комплексов // Вопросы питания. -2007. –Т. 76, № 3. –С. 4-10.
11. Прошин С.Н., Макаров В.Г., Макарова М.Н., Крышень К.Л., Ковшин А.В., Самусенко И.А. Ульцерогенное действие нестероидных противовоспалительных средств и гепатотоксичность нимесулида в эксперименте на крысах // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. –2012. – Т.10, №1. – С.28–34.
12. Рыдловская А.В., Гончар И.В., Гущин В.А., Тесакова С.В., Столащук Н.В., Макаров В.Г. Влияние нового нестероидного противовоспалительного препарата растительного происхождения на ЛПС-индуцированную продукцию TNF? и активацию МАР-киназ JNK1/2, p38 и ERK1/2 in vivo// Российский аллергологический журнал (VIII Конгресс “Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии”, 27-29 июня. – Москва, Россия, 2007). – 2007. – №3, приложение 1. – С. 34.
13. Рыдловская А.В., Гончар И.В., Тесакова С.В., Столащук Н.В., Гущин В.А., Макаров В.Г. Определение влияния противовоспалительного комбинированного растительного препарата артрофлекс на сигналинг МАР-киназ p38, JNK1/2 и ERK1/2 и ядерного фактора kB// Международная конференция “Рецепция и внутриклеточная сигнализация”, 5-7 июня 2007. – Пущино, Россия, 2007. – C.333-335.
14. Рыдловская А.В., Макаров В.Г. К механизмам противовоспалительного действия босвеллиевых кислот // Материалы X междунар. Съезда «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения», 22-25 июня 2006. – СПб, Россия, 2006. – С.754-759.
15. Рыдловская А.В., Макаров В.Г. Механизмы противовоспалительного и иммуномодулирующего действий диферулоилметана// Вестник Уральской медицинской академии наук. – 2006. – Т.3, №1. – С.208-210.
16. Тесакова С.В., Самусенко И.А., Карачинская И.В., Крышень К.Л., Абрашова Т.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Экспериментальная модель шейного лимфаденита у крыс для оценки противовоспалительной эффективности препаратов // Профилактическая и клиническая медицина. 2011. 38(1). 57–63.
17. Крышень К.Л., Демченко Д.В., Шиков А.Н., Пожарицкая О.Н., Макарова М.Н., Макаров В.Г. К механизму противовоспалительного действия комплекса, выделенного из печени трески. Антиэкссудативное действие. (Сообщение 1). // Международный вестник ветеринарии. -2013, №4. –С. 100-105. К механизму противовоспалительного действия комплекса, выделенного из печени трески. Антиэкссудативное действие
18. Крышень К.Л., Фаустова Н.М., Пожарицкая О.Н., Шиков А.Н., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Механизм противовоспалительного действия комплекса, выделенного из печени трески. Ингибирование ЦОГ-2 и 5-ЛОГ. Сообщение №2. // Международный вестник ветеринарии. -2014, №1. –С. 80-84. Механизм противовоспалительного действия комплекса, выделенного из печени трески. Ингибирование ЦОГ-2 и 5-ЛОГ
19. Шиков А.Н., Пожарицкая О.Н., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Биотехнологические препараты из гидробионтов и их фармакология// Цитокины и воспаление. -2014. –Т. 13, №1. –С. 132-133.
20. Касторнова А.Е., Крышень К.Л., Бекетова Д.Д., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Влияние производного аллобетулинола на гуморальный и клеточный иммунные ответы // Цитокины и воспаление. -2014. –Т. 13, №2. –С. 34-38.
21. Горячева М.А., Крышень К.Л., Кательникова А.Е., Акулова Е.Г., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Методические аспекты использования базофилов крысы линии RBL-2H3 для изучения дегрануляции // Молекулярная медицина. -2016. –Т. 14, № 3. –С.48-52.
22. Кательникова А.Е., Крышень К.Л., Макарова М.Н., Макаров В.Г., Шиков А.Н. Механизмы противовоспалительного действия комплекса гликозилированных полипептидов, выделенного из морских ежей рода STRONGYLOCENTROTUS DROEBACHIENSIS // Российский иммунологический журнал. -2018. –Т. 12(21), №1. –С. 73-79.
23. Уракова И.Н., Крышень К.Л., Пожарицкая О.Н., Гаврилин М.В., Шиков А.Н., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Сравнительное изучение взаимодействия с инсулиновым рецептором ряда отечественных субстанций инсулина человеческого и его аналогов методом поверхностного плазмонного резонанаса//Разработка и регистрация лекарственных средств. -2018, № 3(24). –С. 112-119.
24. Макарова М.Н., Макаров В.Г. Экспериментальные модели для оценки моноклональных антител при заболеваниях органов дыхания. Лабораторные животные для научных исследований. – 2021, №4. https://doi.org/10.29296/2618723X-2019-04-05
25. Akbarov U.S., Pozharitskaya O.N., Laakso I., Seppänen-Laakso T., Urakova I.N., Vuorela H., Makarov V.G., Shikov A.N. Metabolite profiling and mechanisms of bioactivity of snake autolysate – A traditional Uzbek medicine // Journal of Ethnopharmacology. – 2021. – Vol. 25. – 112459. doi: 10.1016/j.jep.2019.112459.
26. Kiseleva I., Stepanova E., Krutikova E., Donina S., Rekstin A., Bazhenova E., Pisareva M., Katelnikova A., Kryshen K., Muzhikyan A., Grigorieva E., Rudenko L. Could trivalent LAIV protect against both genetic lineages of influenza B virus? // VaccineResearch. – 2020. – Vol. 11. – P. 13-24. DOI: 10.29252/vacres.6.1.13.
27. Косман В.М., Тютина К.В., Дадали Ю.В., Карлина М.В. проницаемость агликонов некоторых флавоноидов в Сaco2-модели «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья»: материалы VIII Всероссийской конференции. Барнаул. 5-9 октября 2020 г.

Рецепторы, связанные с ферментами[править | править код]

Гуанилатциклазные рецепторы.

Известен только один класс таких рецепторов для семейства пептидных гормонов, называемых предсердными натрийуретическими пептидами (atrial natriuretic peptides, ANP). Они секретируются мышечными клетками в ответ на повышение артериального давления и связываются с рецепторами в почках, где индуцируют увеличение экскреции натрия и воды, и в гладких мышцах сосудов, вызывая их релаксацию. ANP-рецептор является одиночным полипептидом, содержащим экстрацеллюлярный ANP-связывающий домен, одиночный трансмембранный домен и внутриклеточный каталитический домен с гуанилатциклазой. Активация рецептора ведет к увеличению продукции цГМФ, который в свою очередь активирует серин-треонинкиназы, цГМФ-зависимую протеинкиназу (протеинкиназу G). Белки-мишени для протеинкиназы G и сигнальные каскады, ведущие к ответу на AN Р, недостаточно изучены.
Лиганд-активируемые ионные каналы
Ионные каналы, контролируемые лигандным связыванием

. Синаптические нейромедиаторы связываются с группой рецепторов на постсинаптических мембранах, известных как лиганд-контролируемые ионные каналы. Среди них ацетилхолин, γ-аминомасляная кислота, глицин, глутамат. Лигандконтролируемые ионные каналы — важнейшая мишень для действия лекарственных средств, особенно психотропных. Различные ионные каналы сходны по структуре, они состоят из нескольких субъединиц, формирующих в мембране ионный канал. Каждая субъединица канала — полипептид, содержащий четыре перекрывающих мембрану домена. В то же время для них характерна специфичность связывания нейромедиаторов и селективность транспорта ионов.

В данном классе наиболее полно охарактеризован Н-ацетилхолиновый рецептор. Этот ионный канал состоит из 5 субъединиц (2а, 5, Цу), которые совместно формируют пору, проходящую через плазматическую мембрану. Закрытая позиция двух а-субъединиц внутри мембраны формирует «ворота», препятствующие прохождению ионов через канал. Ацетилхолин, присоединяясь к экстрацеллюлярным участкам двух а-субъединиц, вызывает в них конформационные изменения, ведущие к открытию канала для ионов, особенно для Na+, которые соответственно химическому градиенту идут внутрь клетки.

• Внутриклеточные рецепторы
• Тирозинкиназные рецепторы
• Белки как рецепторонесущие молекулы
• Рецепторы, связанные с G-белками
• Физико-химические аспекты рецепции
• Взаимодействие лекарств с рецепторами

Источник:

Виды действия лекарственных средств

ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ МОЖЕТ БЫТЬ:

1. МЕСТНОЕ и РЕЗОРБТИВНОЕ.

МЕСТНОЕ действие лекарственных средств развивается в месте их применения. Например, обезболивающее действие местных анестетиков новокаина, лидокаина и др.

РЕЗОРБТИВНОЕ действие препаратов развивается после всасывания в кровь и проникновения до органа — мишени че­рез гистогематические барьеры (например: сердечные гликозиды: дигоксин, коргликон и др. оказывают свой основной положительный инотропный эффект на мышцу сердца в ре­зультате резорбтивного действия).

2. ПРЯМОЕ и НЕПРЯМОЕ (в части случаев рефлектор­ное действие).

Прямое действие лекарственных средств развивается не­посредственно в органе — мишени. Это действие может быть местным, например: местный анестетик лидокаин оказывает местный обезболивающий эффект, и резорбтивным, напри­мер, местный анестетик лидокаин применяется в качестве антиаритмического препарата, для того, чтобы лидокаин оказал лечебный эффект при желудочковых тахиаритмиях сердца, лидокаин должен всосаться в кровь и пройти гисто- гематические барьеры до очага аритмии в ткани сердца.

Непрямое действие можно рассмотреть на примере дей­ствия сердечных гликозидов (дигоксина, строфантина и др.). Дигоксин оказывает стимулирующее влияние на сократи­мость сердечной мышцы, в результате увеличивается сердеч­ный выброс. Скорость кровотока возрастает и увеличивается перфузия (кровоток) в почках. Это приводит к повышению уровня диуреза (количество мочи увеличивается). Таким об­разом, дигоксин косвенно увеличивает диурез через стиму­ляцию сократимости миокарда.

Рефлекторное действие лекарственных средств развива­ется в том случае, когда в одном месте организма препарат изменяет активность рецепторов, и в результате этого эффекта в другом месте организма изменяется функция органа (например: нашатырный спирт, возбуждая рецепторы слизи­стой носовой полости приводит к возбуждению клеток дыха­тельного центра головного мозга, в результате повышается частота и глубина дыхания).

1. ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ и НЕИЗБИРАТЕЛЬНОЕ.

Избирательное (элективное) действие лекарственных

средств осуществляется путем влияния на определенные ре­цепторы (например: празозин блокирует преимущественно Л1|-адренорецепторы) или ЛС могут накапливаться в опреде­ленном органе и оказывать присущий им эффект (например: йод избирательно накапливается в щитовидной железе, и там изменяет функцию этого органа). В клинической практике считается, что чем выше избирательность действия ЛС, тем меньше токсичность и выраженность отрицательных побоч­ных реакций.

Неизбирательное действие препаратов, термин противо­положный избирательному эффекту (например: наркозное средство фторотан неизбирательно блокирует практически все виды рецепторных образований в организме, преимущественно в нервной системе, что приводит к бессознательному состоянию, то есть наркозу).

1. ОБРАТИМОЕ и НЕОБРАТИМОЕ.

Обратимое действие ЛС обусловлено непрочностью хи­мических взаимодействий с рецепторными образованиями или ферментами (водородные связи и др.; например: антихо- линэстеразное средство обратимого типа действия — прозерин). Необратимое действие наступает, когда с рецепторами или ферментами ЛС связывается прочно (ковалентные связи; например: антихолинэстеразное средство необратимого типа действия — армин). 5. ГЛАВНОЕ и ПОБОЧНОЕ. Главное действие ЛС — это эффект препарата, направлен­ный на лечение основного заболевания (например: доксазозин — альфа-1-адреноблокатор применяется для лечения ги­пертонической болезни). Побочное действие — это эффекты препарата не направленные на лечение основного заболева­ния. Побочное действие может быть ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ
(например: доксазозин при курсовом лечении гипертониче­ской болезни тормозит рост предстательной железы и норма­лизует тонус сфинктера мочевого пузыря, и, следовательно, может применяться при аденоме предстательной железы и нарушениях мочеиспускания) и
ОТРИЦАТЕЛЬНЫМ (на­пример: доксазозин может вызывать преходящую тахикар­дию при лечении гипертонической болезни, а также часто ре­гистрируют синдром отмены). АГОНИСТЫ — лекарственные средства, возбуждающие рецепторные образования. Например: орциприналина сульфат (асмопент) стимулирует р2-адренорецепторы бронхов и приводит к расширению просвета бронхов. АНТАГОНИСТЫ — лекарственные средства, блокирую­щие возбуждение рецепторов (метопролол блокирует бета-1-адренорецепторы в мышце сердца и уменьшает силу сердеч­ных сокращении). АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ — лекарственные средства, обладающие свойствами как возбуждать, так и угнетать рецепторные образования. Например: пиндолол (вискен) блокирует бета-1- и бета-2-адренорецепторы. Однако пиндолол обладает так называемой «внутренней симпатомиметической активностью», то есть препарат, блокируя бета- адренорецепторы и препятствуя определенное время воздействию медиатора на эти рецепторы, оказывает и некоторое стимулирующее влияние на те же бета- адренорецепторы. Дозы лекарственных средств