Введение
В соответствии с рекомендациями ВОЗ национальные регулирующие органы в сфере обращения лекарственных средств (ЛС) в РФ в последние годы уделяют особое внимание созданию системы рационального использования ЛС. Регламентирующим документом Министерства здравоохранения РФ определена Стратегия лекарственного обеспечения населения до 2025 г., которая утверждена приказом Минздрава от 13 февраля 2013 г. № 66 (ред. от 7 апреля 2021 г.) «Об утверждении Стратегии лекарственного обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025 года и плана ее реализации».
Одним из ключевых положений системы рационального использования служит независимая объективная профессиональная информация о ЛС, что является важным фактором, влияющим на компетентность и информированность медицинских кадров. Проблема рационального использования ЛС включает несколько направлений, в т. ч. использование ЛС с доказанной эффективностью и безопасностью и возможность предупреждения нежелательных побочных реакций ЛС [2].
По ряду причин специалисты системы здравоохранения в РФ зачастую не владеют объективной и оперативной профессиональной информацией о ЛС в связи с увеличением количества обращающихся лекарственных препаратов (ЛП) на фармацевтическом рынке, преобладанием воспроизведенных препаратов отечественного и импортного производства и с отсутствием доступных информационных баз данных об их взаимозаменяемости с референтными препаратами [3].
В соответствии с федеральными законами от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и от 22.12.2014 г. № 429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» в РФ о и введены новые понятия: «референтный лекарственный препарат», «взаимозаменяемые лекарственные препараты». Изменена формулировка понятия «воспроизведенный лекарственный препарат» и впервые введена статья 27.1 «Порядок определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения».
Согласно ряду исследований наиболее эффективным и безопасным ЛП среди всех торговых наименований, соответствующих одному международному непатентованному наименованию (МНН), является референтный ЛП. Однако применение воспроизведенного ЛП вместо референтного ЛП даже по экономическим соображениям может быть оправдано лишь в том случае, если специалист убежден, что это не снизит эффективность и безопасность фармакотерапии.
В соответствии с действующим приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 14.01.2019 г. № 4н «Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения» «назначение лекарственных препаратов осуществляется медицинским работником по международному непатентованному наименованию (МНН), а при его отсутствии — по группировочному или химическому наименованию. В случае отсутствия МНН и группировочного или химического наименования лекарственного препарата лекарственный препарат назначается медицинским работником по торговому наименованию» [4]. Если раньше в выборе конкретного ЛП определяющую роль могла играть лояльность лечащего врача к тому или иному ЛП, то сегодня этим фактором становятся личные предпочтения покупателя вкупе с рекомендациями специалиста аптеки, занимающегося отпуском ЛП.
Перспективы решения этих вопросов с целью повышения качества фармацевтической помощи обозначены в распоряжении Правительства РФ от 12.01.2018 г. № 9-р «Развитие конкуренции в здравоохранении», в котором был утвержден план мероприятий («дорожная карта»). Этим планом предусмотрено внесение целого ряда изменений в нормативно-правовое регулирование, касающееся взаимозаменяемости ЛП в частности. Среди прочего «дорожная карта» предусматривает обеспечение функционирования института взаимозаменяемости ЛП, включая формирование списка референтных ЛП, формирование реестра типовых инструкций по применению взаимозаменяемых ЛП.
В РФ среди официальных информационных источников о ЛС первую позицию занимает онлайн-ресурс «Государственный реестр лекарственных средств» (ГРЛС) как независимый, точный, структурированный, объективный и проверенный источник информации. ГРЛС — это издание Минздрава России, включающее перечень отечественных и зарубежных ЛС (ЛП и фармацевтических субстанций), разрешенных к медицинскому применению в нашей стране. Каждому зарегистрированному в РФ ЛП соответствует страница в системе ГРЛС.
ГРЛС содержит перечень ЛП, прошедших государственную регистрацию, при этом на все ЛП представлены регистрационные удостоверения из 12 разделов, позволяющие получить следующую информацию:
Номер регистрационного удостоверения, дата регистрации, дата переоформления, срок введения в гражданский оборот.
Наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения с указанием страны.
Торговое наименование ЛП.
Международное непатентованное, или группировочное, или химическое наименование.
Форма выпуска с указанием лекарственной формы, дозировки, срока годности, условий хранения.
Сведения о стадиях производства, включая стадии производства, адрес производителя, производителя, страну.
Инструкция по применению ЛП через активную клавишу «Показать инструкцию».
Нормативные документы с указанием номера нормативного документа, года, номера изменения.
Фармакотерапевтическая группа.
Анатомо-терапевтическая химическая классификация с указанием кода ЛП.
Фармацевтическая субстанция с указанием международного непатентованного, или группировочного, или химического наименования, производителя, адреса производителя.
Особые отметки включают: наличие ЛП в перечне жизненно необходимых и важнейших ЛС; наличие в ЛП наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ в соответствии с законодательством РФ, международными договорами РФ, в т. ч. Единой конвенцией о наркотических средствах 1961 г. и Конвенцией о психотропных веществах 1971 г.; референтность и взаимозаменяемость ЛП.
Большим преимуществом использования ресурса ГРЛС для получения информации о ЛП является то, что на нем представлены сведения о регистрации и перерегистрации, о производителях на всех стадиях производства, сведения о фармацевтической субстанции и сканированный вариант инструкции по применению ЛП от разработчика. Кроме того, ресурс содержит ценную информацию о наличии данного ЛП в перечне жизненно необходимых и важнейших ЛС, о референтном ЛП, взаимозаменяемости ЛП, о дате перерегистрации ЛП, которая на сегодняшний день в систематизированном виде более нигде не представлена.
Ввиду большой значимости обозначенных вопросов авторами было проведено изучение информированности медицинских работников Иркутской области по вопросам референтности и взаимозаменяемости ЛП, а также проведен анализ вариантов поисковой работы в системе ГРЛС.
О лекарственных препаратах
О лекарственных препаратах
Внимание! Торговые названия всех препаратов в этой статье указаны исключительно для примера и не являются указаниями на преимущества применения каких-то отдельных препаратов.
О торговых и международных названиях препаратов
У всех лекарственных препаратов, представленных на фармацевтическом рынке России, есть два названия – торговое название и международное непатентованное название (МНН). МНН обозначает действующее вещество препарата – лекарственную субстанцию, которая и оказывает необходимое терапевтическое действие. Как следует из термина, МНН препарата будет одинаковым во всех странах, в которых доступен лекарственный препарат. Как правило, МНН выбирается на основании химического названия действующего вещества препарата.
Компания-производитель может не регистрировать дополнительное торговое название препарата и выпускать его под МНН. В этом случае его торговое название будет совпадать с МНН, зачастую для идентификации таких препаратов к названию действующего вещества добавляется название производителя.
На рынке один МНН может быть представлен под многими торговыми названиями. Торговое название обозначает препарат, который выпускается определенной фирмой производителем. Предположим, по поводу диагноза «рак молочной железы» врач назначил Вам препарат Фемара®, но когда Вы пришли в аптеку, фармацевт вам сказал, что Фемары® в наличии нет, и предложил его аналог — летрозол. В данной ситуации фармацевт предложил Вам использовать препарат, аналогичный назначенному – содержащий то же действующее вещество – «дженерик».
Врачи часто используют в своей речи торговые, а не международные названия препаратов, не имея в виду препарат конкретного производителя (например, торговые названия «Кселода» или «Тутабин» вместо МНН капецитабин).
Об оригинальных препаратах и «дженериках»
Многие фармацевтические компании занимаются разработкой новых лекарственных препаратов. Помимо непосредственно процесса разработки, с целью доказать эффективность и безопасность нового препарата, они проводят клинические исследования (подробнее – см. раздел «Как проводятся клинические исследования?»). Их проведение занимает большое количество времени и является весьма дорогостоящим. Помимо непосредственно затрат на разработку новой молекулы и проведение исследований перед выходом препарата на рынок, в его цену закладываются затраты на разработку всех препаратов, которые оказались «неудачными» и не прошли всех стадий клинических исследований. Препарат, разработанный и выведенный на рынок впервые, называется «оригинальный препарат».
Для того, чтобы поддержать процессы разработки новых лекарств, в которых нуждаются пациенты, принята система патентной защиты оригинальных препаратов. Она подразумевает, что компания, которая первой разработала и выпустила на рынок новое лекарство, на какой-то срок получает эксклюзивное право на его производство и продажу. Срок такой патентной защиты в разных странах неодинаков, так, в США он составляет 12 лет, в России может достигать 25 лет.
В период действия патента на рынке присутствует только оригинальный препарат, компания-производитель, обладая монопольным правом на его производство, стремится окупить свои затраты на его разработку и исследования (а еще и на все свои препараты, которые не дошли до рынка). Следствием этого является высокая цена оригинальных препаратов.
После истечения срока патента компания, которая первой разработала и выпустила на рынок препарат, теряет эксклюзивное право на его продажу и на рынке могут появиться воспроизведенные препараты — «дженерики» или аналоги оригинального препарата. Производством «дженериков» может заниматься любая фармацевтическая компания, которая обладает технологиями, необходимыми для синтеза нужного химического вещества. «Дженерики» проходят упрощенную процедуру регистрации — так как основные биологические эффекты действующего вещества этих лекарств уже известны, нет необходимости в проведении широкомасштабных и затратных клинических исследований.
Наиболее часто «дженерики» регистрируются на основании результатов клинических исследований биоэквивалентности – небольших исследований, количество участников которых, как правило, не превышает несколько десятков. В рамках этих исследований проводится сравнение фармакокинетических свойств (характеристики всасывания, распределения препарата по организму, его метаболизма и выведения), а не фармакодинамических свойств (основных биологических эффектов) оригинального и воспроизведенного препаратов.
Для чего нужны «дженерики»?
В случае если предоставляет данные, что препарат аналогичен оригинальному, он регистрируется и может свободно продаваться на рынке, составляя конкуренцию оригинальному препарату. Как следует из написанного выше, основным преимуществом «дженериков» является их сравнительно невысокая стоимость – воспроизведенные препараты могут быть в разы дешевле, чем оригинальные, так как их производители несут минимальные затраты на выпуск своих препарата на рынок.
Теоретически, применение «дженериков» вместо оригинальных препаратов выгодно и для пациентов и для системы здравоохранения, так как цена «дженерика» всегда ниже, чем цена оригинального препарата – зачем переплачивать за «бренд», зная, что точно такое же лекарство можно купить гораздо дешевле? Кроме того, конкуренция и утрата монопольного положения на рынке вынуждает производителя оригинального препарата снижать цену.
На практике, однако, возникают некоторые нюансы. С точки зрения химии действующее вещество в препаратах одно и то же. В соответствии с законодательством, должны использоваться те же вспомогательные вещества («наполнители», дополнительные ингредиенты, такие как сахароза, красители и т.д.).
Возможные недостатки использования «джереников» и коротко об их производстве
Тем не менее, возможны некоторые отличия, следствием которых могут быть различия в эффективности и безопасности оригинальных препаратов и «дженериков», связанные с технологией их производства – одно и то же вещество можно получить, используя различные методы его синтеза и последующей очистки.
Кроме того, своеобразной национальной особенностью фармацевтического рынка в Российской Федерации является фактическое отсутствие контроля над качеством производства лекарственных препаратов. Т.е., на стадии проведения исследований биоэквивалентности воспроизведенный препарат всегда является качественным – так как в ином случае его исследование. Однако, в дальнейшем никто не может гарантировать, что выпускаемый препарат будет подвергаться необходимой очистке и производиться должным образом, на качественном оборудовании и с соблюдением санитарно-гигиенических норм и норм производственного процесса. Помочь решить эту проблему может повсеместное внедрение стандартов производства.
Надлежашая производственная практика – стандарт GMP (Good Manufacturing Practice)
В настоящее время «дженерики» применяются в клинической практике во всех странах мира, это позволяет существенно сэкономить средства системы здравоохранения и пациентов. Безопасность и эффективность их применения не вызывает вопросов – в том случае, если они надлежащим образом производится.
Для обеспечения качественного производства лекарственных препаратов, как оригинальных, так и «дженериков» используются т.н. стандарты «надлежащей производственной практики – GMP. Они регламентируют требования к организации производства лекарственных препаратов. В соответствии с принципами GMP, производитель препарата должен производить лекарственные средства так, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, документам, которые использовались при регистрации препарата, использовать только качественные фармацевтические субстанции для производства лекарств. Основной целью этого является исключение рисков, связанных с неудовлетворительными свойствами препаратов, их безопасностью, качеством или эффективностью. Производитель должен непрерывно контролировать качество процессов производства препаратов, обеспечивать наличие квалифицированного персонала и т.д. В отличие от выборочных проверок образцов принципы GMP направлены на обеспечение качества в течение всего периода выпуска препарата. В России для производства «дженериков», как правило, применяются готовые фармацевтические субстанции, которые представляют собой синтезированное действующее вещество препарата в крупной расфасовке (например, 1 кг). Наиболее часто, эти препараты импортируются на территорию РФ из других стран, в России они на заводах конечного производителя фасуются в потребительскую упаковку. С целью сохранения низкой цены наиболее часто фирмы- используют дешевые фармацевтические субстанции, произведенные в Индии или Китае.
Несмотря на то, что с 2013 года в России действует приказ Министерства промышленности и торговли РФ № 916 «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств», соблюдение производителем этих требований остается на его усмотрение, а российские надзорные службы (например, Росздравнадзор) фактически не имеют возможностей контроля качества препаратов.
Отсутствие соблюдения производственных норм и стандарта GMP несет за собой следующие основные риски:
- Закупка и использование некачественной фармацевтической субстанции – действующего вещества препарата, которая может быть неэффективной или небезопасной;
- Хранение и транспортировка лекарственных препаратов в ненадлежащих условиях, следствием чего может являться разрушение действующего вещества препарата – например, часто применяемый цитостатический препарат 5-фторурацил разрушается под действием солнечного света;
- Бактериальное загрязнение препарата в ходе производства лекарства и его фасовки в конечную потребительскую упаковку, разрушение препарата в случае некачественной упаковки;
Почему врачи-онкологи используют такие препараты? Зачастую у них нет возможности выбора. В соответствии с федеральным законодательством, учреждения здравоохранения закупают лекарственные препараты в рамках специальных конкурсных процедур – тендеров. Тендер выигрывает производитель, который предложил наименьшую цену за поставки лекарства, при этом в расчет не берется наличие у производства сертификата GMP. Фирмы, выпускающие качественные лекарственные препараты несут большие затраты на их производство, поэтому зачастую не имеют возможности конкурировать с дешевыми «российско-китайскими» лекарствами. Так формируется «порочный круг» в системе лечения пациентов. Действующая модель закупок стимулирует компании производить не более качественные, а как можно более дешевые препараты, поощряя недобросовестные компании и лишая потребителей доступа к качественным препаратам.
Как понять качественный ли лекарственный препарат мне предлагают?
В Российской Федерации существует специальная база данных, в которой содержится информация обо всех препаратах, находящихся в обороте на фармацевтическом рынке в нашей стране – Государственный Реестр Лекарственных Средств (ГРЛС). Он находится в открытом доступе по адресу . На этом же сайте доступны для ознакомления последние версии инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов.
В нем можно проводить поиск лекарственных препаратов по торговому, международному названию, производителю препарата и т.д. Интерфейс ГРЛС представлен на Рисунке 1.
Рисунок 1. Общий вид интерфейса Государственного Реестра Лекарственных Средств
В качестве примера рассмотрим один из наиболее часто применяющихся в онкологической практике лекарственных препаратов – паклитаксел. Произведя поиск по МНН данного препарата, можно увидеть, что на фармацевтическом рынке РФ представлено множество его торговых названий. На Рисунке 2 представлен пример поиска по данному препарату.
Рисунок 2. Пример препаратов паклитаксела (представлены на все наименования), зарегистрированных на территории РФ. Красным выделены торговые названия препаратов, зеленым – страны, в которых зарегистрированы компании-производители
Стоит отметить, что не всегда факт регистрации фирмы-производителя в какой-либо стране означает, что препарат полностью производится на её территории. В качестве примера можно взять препарат Интаксел производства компнаии Fresenius Kabi (Германия). Открыв подробную информацию по препарату, можно увидеть, что фармацевтическая субстанция и сам препарат были изготовлены в Индии (само по себе это не означает, что препарат низкого качества, см. ниже). Подобная же ситуация, как правило, наблюдается с препаратами, произведенными в России.
При помощи ГРЛС Вы можете найти все зарегистрированные в России воспроизведенные препараты. Как выбрать наилучший из них? Выбрав какой-либо воспроизведенный лекарственный препарат («дженерик»), поищите информацию о фирме, которая его производит, постарайтесь найти информацию о наличии у производителя сертификата GMP. Если у компании- нет такого сертификата – это является серьезным поводом задуматься, стоит ли приобретать её продукцию. В списке ниже приведены некоторые компании, осуществляющие производство в соответствии с нормами GMP (перечень не является полным):
- TEVA (Тева)
- Actavis/Allergan (Актавис/Аллерган)
- Fresenius Kabi (Фрезениус Каби)
- Sandoz/Ebewe (Сандоз/Эбеве)
- БИОКАД
Следует учитывать, что соблюдение приведенного выше алгоритма не является гарантией качества препаратов. Даже производители оригинальных препаратов не застрахованы от ошибок в процессе производства, хотя и позволяет значительно снизить её вероятность.
Кроме того, в аптечной сети также встречаются фальсифицированные лекарственные средства – подделки, которые могут значительно отличаться от своего состава от того препарата, за который они себя выдают. С учетом этого, в случае, если Вы приобретаете лекарственные препараты самостоятельно, это стоит делать в специализированных онкологических аптеках, частных или государственных сетевых аптеках – во многих случаях они напрямую сотрудничают с производителями.
Резюме
В условиях отсутствия контроля над качеством лекарственных препаратов со стороны государства и массовым попаданием дешевых препаратов сомнительного качества в онкологические учреждения осведомленность пациентов об этой проблеме является критически важной. Получите у своего врача информацию о том, какие препараты и в какой дозе вам назначены. Обязательно уточняйте конкретное торговое название препарата. В случае, если у Вас имеются сомнения в том, что предложенный Вам препарат является качественным помните о своем праве приобрести необходимые препараты самостоятельно.
Не обязательно приобретать дорогостоящие оригинальные препараты. Оптимальным выбором являются качественные «дженерики», произведенные известными фирмами, у которых есть сертификат GMP. Внимательное отношение к собственному здоровью – важная часть успешного лечения.
Алгоритмы работы с ГРЛС
Авторы разработали несколько алгоритмов работы с ГРЛС.
В случае, если врачу нужно получить информацию о референтности того или иного ЛП, он может осуществить поиск по следующему алгоритму:
Войти на сайт ГРЛС https://grls.rosminzdrav.ru.
В разделе ГРЛС «Лекарственные препараты» в строку поиска ввести МНН ЛП. В виде таблицы отображаются все зарегистрированные ЛП, содержащие ЛС под данным МНН. Если известен производитель, а также торговое наименование данного ЛП, поиск можно сузить, введя известную информацию в соответствующие строки.
Выбрав в таблице строку с искомым ЛП, пользователь переходит на страницу регистрационного удостоверения. В разделе 12 «Особые отметки» отображается информация о референтности ЛП.
В качестве примера получим информацию о референтном ЛП для ЛС дутастерид, который является селективным ингибитором 5-альфа редуктазы. В строку поиска в разделе «Государственный реестр лекарственных средств» вводим МНН — «дутастерид», появляется таблица с результатом поиска, включающим три ЛП. Перейдя на страницу регистрационного удостоверения первого ЛП (Гардиум, , Израиль), в разделе «Особые отметки» находим информацию о том, что данный ЛП не является референтным, по активной ссылке переходим на страницу регистрационного удостоверения референтного ЛП (рис. 2).
В случае, когда врачу необходимо подобрать соответствующий известному референтному взаимозаменяемый ЛП, он может осуществить поиск по предлагаемому алгоритму:
Войти на сайт ГРЛС https://grls.rosminzdrav.ru.
В разделе ГРЛС «Лекарственные препараты» в строку поиска ввести торговое наименование известного референтного ЛП. В виде таблицы отображаются все формы выпуска данного референтного ЛП. Выбрав нужную строку, пользователь переходит на страницу регистрационного удостоверения. В разделе 12 «Особые отметки» отображается информация о взаимозаменяемых ЛП в виде ссылок на регистрационные удостоверения соответствующих ЛП.
В качестве примера осуществим поиск взаимозаменяемых ЛП для препарата Аводарт® (МНН дутастерид). В строку поиска в разделе «Государственный реестр лекарственных средств» вводим торговое наименование — «Аводарт». В таблице с результатом поиска выбираем ЛП в нужной нам лекарственной форме — «капсулы». Открыв регистрационное удостоверение данного ЛП, переходим в раздел 12, где отображается признак референтности и располагаются активные ссылки на соответствующие взаимозаменяемые ЛП с эквивалентной лекарственной формой и дозировкой (рис. 3).
Перейдя по активным ссылкам, узнаем торговые наименования взаимозаменяемых ЛП — Гардиум, Дутастерид Бактер.
Сложнее осуществляется поиск референтного ЛП, если известно только МНН. Если ЛП не является взаимозаменяемым, информация о соответствующем референтном ЛП в разделе 12 не отображается. Поэтому пользователю необходимо поочередно открывать страницы с регистрационными удостоверениями до получения результата. В качестве примера осуществим поиск референтного ЛП для ЛС кандесартан, который применяется в терапии артериальной гипертензии. Вводим в строку поиска МНН «кандесартан», результат получаем в виде таблицы, включающей 15 зарегистрированных ЛП (в т. ч. комбинированных). Выбрав первый ЛП Кандесартан (), переходим на страницу регистрационного удостоверения данного ЛП. В нижней части страницы отображается информация о взаимозаменяемости данного ЛП, а также активные ссылки на соответствующий референтный ЛП. Регистрационное удостоверение ЛСР-001353/08 соответствует ЛП Атаканд®.
