Ципротерон-Тева - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Фармакологические свойства препарата Ципротерон

ципротерон относится к синтетическим антиандрогенам — антагонистам мужских половых гормонов. Является антиандрогенным средством стероидной структуры. Ципротерона ацетат путем конкурентного связывания блокирует тканевые рецепторы мужских половых гормонов — андрогенов (тестостерон, дигидроэпиандростерон, андростендион и др.). Предназначен для устранения явлений андрогенизации у женщин, коррекции отклонений в половой сфере у мужчин, антиандрогенной терапии при карциноме предстательной железы. Андрогены в небольшом количестве образуются и в организме женщин, главным образом в надпочечниках, яичниках и коже. Андрогензависимые дериваты кожи (сальные железы и волосяные фолликулы) при повышении уровня продукции андрогенов увеличивают салоотделение, что является патогенетическим фактором развития себореи и акне (угрей), отмечается избыточный рост волос у женщин по мужскому типу (гирсутизм) с одновременным выпадением волос на голове (андрогенная алопеция). Ципротерон уменьшает указанные признаки андрогенизации у женщин, что клинически проявляется заживлением или предупреждением образования угревой сыпи, уменьшением чрезмерного салоотделения на волосистой части головы и коже лица. Ципротерон обладает и гестагенными свойствами — угнетает секрецию гонадотропных гормонов в гипофизе и тормозит овуляцию, что обусловливает его контрацептивный эффект. У мужчин избыточное образование андрогенов вызывает усиление функции яичек, повышение потенции и либидо, а при таком андрогензависимом заболевании, как карцинома предстательной железы, способствует прогрессированию заболевания. Введение препарата снижает чрезмерное половое влечение, защищает предстательную железу (орган-мишень для андрогенов) от воздействия андрогенов, тормозит рост опухоли предстательной железы. Применяют в форме таблеток и пролонгированной депо-формы для в/м введения.

Использованная литература

Клинические рекомендации по диагностике и лечебно-профилактические мероприятиям при врожденной дисфункции коры надпочечников у пациентов во взрослом возрасте, 2021. — 28 с.
Клинические рекомендации по синдрому поликистозных яичников, 2016. — 61 с.
Энциклопедия клинических лабораторных тестов / под ред. Н.У. Тица. — М. : Лабинформ, 1997. — С. 35-36.
Kumar, V., Abbas, A., Fausto, N. et al. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 2014. — 1464 p.

Показания к применению препарата Ципротерон

Умеренно выраженные явления андрогенизации у женщин (гирсутизм, тяжелые или средней тяжести формы андрогенной алопеции и угрей) при устойчивости к другим видам терапии. Назначают при выраженных явлениях андрогенизации. Мужчинам назначают для антиандрогенной терапии при неоперабельной карциноме предстательной железы как без предшествующей орхиэктомии, так и после нее; при лечении карциномы предстательной железы агонистами РФ ЛГ; для коррекции болезненных или патологических отклонений в сфере полового влечения, обусловливающих необходимость снижения сексуальной активности.

Применение препарата Ципротерон

Женщинам при умеренно выраженных явлениях андрогенизации назначают внутрь по 10 мг/сут, как правило, в сочетании с гестаген-эстрогенным препаратом для одновременного предупреждения беременности и профилактики развития межменструальных кровотечений. Оба лекарственных средства принимают с 1-го дня менструального цикла, ципротерон принимают по 10 мг/сут с 1-го по 15-й день менструального цикла. Гестаген-эстрогенный препарат принимают ежедневно с 1-го по 21-й день цикла по 1 драже в сутки. Затем делают 7-дневный перерыв, во время которого возникает менструальноподобное кровотечение. При отсутствии кровотечения прием препаратов можно продолжить только после исключения беременности. После перерыва лечение продолжают указанным выше способом. При аменорее прием ципротерона начинают с любого дня и 1-й день приема препарата условно принимают за 1-й день менструального цикла. Продолжительность лечения обычно составляет несколько месяцев. Акне и себорея поддаются лечению быстрее, чем гирсутизм и алопеция. После клинического улучшения прекращают прием ципротерона и продолжают принимать только гестаген-эстрогенный препарат. При явлениях выраженной андрогенизации у женщин применяют ципротерон с 1-го по 10-й день менструального цикла по 100 мг 1 раз в сутки в сочетании с приемом гестаген-эстрогенного препарата с 1-го по 21-й день цикла. Схема лечения аналогична приведенной выше. После клинического улучшения дозу ципротерона можно снизить до 25–50 мг/сут. У женщин после менопаузы или с удаленной маткой проводят только монотерапию ципротероном в дозе 25–50 мг/сут по схеме: 21 день — прием, 7 дней — перерыв. При неоперабельной карциноме предстательной железы (для исключения влияния андрогенов коры надпочечников после орхиэктомии) ципротерон назначают по 100 мг 1–2 раза в сутки или вводят в/м в виде инъекции-депо 300 мг 1 раз в 2 нед. Если орхиэктомию не проводили, назначают ципротерон по 100 мг 2–3 раза в сутки или вводят в/м 1 раз в неделю. При улучшении состояния или ремиссии заболевания прием ципротерона продолжают. Продолжительность терапии определяют индивидуально и составляет около 6 мес. При лечении больных с неоперабельной карциномой предстательной железы агонистами РФ ЛГ предварительно назначают только ципротерон в течение 5–7 дней по 100 мг 2 раза в сутки, а в последующие 3–4 нед присоединяют агонист РФ ЛГ. Для ограничения действия андрогенов коры надпочечников при лечении агонистами РФ ЛГ ципротерон продолжают принимать по 100 мг 1–2 раза в сутки. При лечении патологических отклонений полового влечения дозу ципротерона подбирают индивидуально. Обычно в начале курса назначают по 50 мг 2 раза в сутки или инъекции депо-формы по 300 мг в/м 1 раз в 10–14 дней; при необходимости дозу для приема внутрь повышают до 100 мг 2 раза в сутки, а временно — до 3 раз в сутки или до 600 мг депо-формы 1 раз в 10–14 дней в/м. В случае удовлетворительного терапевтического эффекта разовую дозу понижают до минимальной поддерживающей. В большинстве случаев для этого достаточно 25 мг 2 раза в сутки. При этом снижение дозы должно быть постепенным, в течение нескольких недель. Для стабилизации лечебного эффекта ципротерон, как правило, применяют длительно, в течение нескольких месяцев.

Клинические аспекты применения комбинации ципротерона ацетат-этинилэстрадиол

1961 г. ученые фирмы Schering (Wiechert и соавт.) осуществили успешный синтез нового прогестагена 17–ацетоксипрогестеронового ряда – ципротерона ацетата (ЦПА). Благодаря своей химической структуре ЦПА не обладает андрогенной активностью, в отличие от синтетических прогестагенов, производных 19–норстерона. В 1966 г. Neumann с соавт. впервые описали сильные антиандрогенные, прогестагенные и антигонадотропные свойства ЦПА. После того, как Fan и Liao в 1969 году, используя ЦПА в качестве инструмента, выяснили механизм действия андрогенов на молекулярном уровне, механизм действия антиандрогенов был объяснен конкурентным вытеснением 5–дигидротестостерона (ДГТ) молекулами антиандрогена из участков связывания с цитоплазматическими рецепторами (рис.1). Это препятствует перемещению гормон-рецепторного комплекса в ядро клетки и таким образом приводит к падению уровня ДГТ в нем. В результате ослабляется или прекращается стимулирующее действие андрогенов яичников или надпочечников на андрогензависимые органы–мишени, такие как кожа.

Рис. 1. В андрогенчувствительных тканях-мишенях происходит превращение циркулирующего тестостерона в сильный андроген ДГТ, который связывается с ядерным андрогенным рецептором. Образующийся в результате этого комплекс индуцирует транскрипцию мРНК, что приводит к синтезу белков и ферментов, вызывающих андрогенные эффекты. Антиандрогены, такие как ЦПА, являются антагонистами андрогенов, конкурируя с ними за связывание с ядерными рецепторами андрогенов.

Первоначально ЦПА использовали в андрологии при неоперабельном раке простаты и для коррекции сексуальных нарушений. С начала 70–х годов препарат начал применяться в гинекологии, в основном в комбинации с этинилэстрадиолом (ЕЕ2) для лечения гиперандрогении у женщин. В настоящее время наиболее широкое применение в гинекологической практике получила комбинация 2 мг ЦПА и 35 мг ЕЕ2, присутствующая в препарате Диане–35 – единственном зарегистрированном в России низкодозированном комбинированном монофазном контрацептиве с антиандрогенным эффектом.

Контрацептивный эффект Диане–35, как и других эстроген–прогестагенных препаратов, основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются ингибирование овуляции, изменение секреции и вязкости шеечной слизи, трансформация эндометрия. Диане–35, благодаря наличию антиандрогенных свойств у ЦПА показан также для лечения андрогензависимых заболеваний у женщин, таких как акне, особенно распространенных и тяжелых форм, андрогенная алопеция и гирсутизм.

Уникальность ЦПА заключается в том, что наряду с антиандрогенным действием, он обладает и ярко выраженным гестагенным и антигонадотропным эффектами. ЦПА ингибирует активность андрогенов независимо от их генеза (яичники или надпочечники). Таким образом становится возможным лечение заболеваний, обусловленных образованием андрогенов или повышенной чувствительностью к ним. В результате антигонадотропной активности ЦПА снижается выработка яичниками не только эстрогенов и прогестерона, но и андрогенов. На фоне лечения Диане–35 сывороточная концентрация глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), значительно повышается, способствуя снижению уровня свободных андрогенов, что усиливает лечебный эффект.

Гиперандрогения может иметь такие клинические проявления, как гирсутизм, олигоменорея, акне, себорея. При избыточном содержании активных форм мужских половых гормонов в биологических жидкостях или повышенной чувствительности тканей к нормальному уровню андрогенов может развиться вирилизация, компоненты которой включают облысение висков, изменение фенотипа женщины от изосексуального к интерсексуальному (снижение тазовых отложений жира и увеличение мускулистости верхней половины тела), увеличение клитора и снижение тембра голоса. Степень вирилизации отражает обычно длительность и выраженность избыточной секреции андрогенов, хотя бывают случаи значительной вирилизации при минимальных значениях продукции тестостерона и значительного повышения его продукции при минимальных манифестированных признаках вирилизации. Наличие олигоменореи у женщин с гирсутизмом повышает вероятность обнаружения избыточной секреции андрогенов.

Яичниковая гиперандрогения

Яичниковая гиперандрогения может быть обусловлена синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), гиперплазией хилюсных клеток или вирилизирующими опухолями яичников (арренобластома, тека–клеточная, хилюсноклеточная опухоль). В результате клинического обследования необходимо исключить опухоль яичников.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – гетерогенное заболевание, характеризующееся изменением секреции гонадотропинов (ЛГ/ФСГ>3), хронической ановуляцией, бесплодием и гиперандрогенией. Начало заболевания раннее, нередко с менархе, прогрессирующее по времени; наиболее характерны нарушения менструального цикла с задержками менструаций первоначально от нескольких дней и недель до нескольких месяцев и вплоть до развития аменореи. Могут наблюдаться как скудные (олигоменорея), так и нередко обильные менструации (меноррагии) и маточные кровотечения (ДМК).

В 1988 г. G.Reaven впервые высказал предположение, что инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия играют основную роль в развитии метаболических нарушений. У женщин с СПКЯ отмечается резистентность к инсулину различной степени выраженности, повышение частоты сахарного диабета II типа, а также нарушение липидного обмена. Наличие перечисленных факторов риска часто сочетается с ожирением, более выраженном в верхней части туловища в области плечевого пояса, потеменением кожи и появлением сосочковой меланодермии (черный акантоз) в областях, подверженных повышенному потоотделению (подмышечные впадины, задняя поверхность шеи), с характерным потемнением, утолщением и гипертрофией кожных складок. СПКЯ относят к факторам риска развития атеросклероза и гормонзависимых опухолей.

Очень важным мероприятием является подавление избыточной секреции андрогенов яичниками и индуцирование регулярных ежемесячных менструальноподобных кровотечений, что надежно достигается при применении Диане–35. В исследованиях, выполненных Golland и Elstein в 1993 г., было показано, что назначение Диане–35 у больных с СПКЯ приводит к значительному снижению ЛГ (84%), ФСГ (51%), эстрогенов (Е1 – 69% и Е2 на 62%) и андрогенов (андростендион – 67%, тестостерон – 67%, свободный тестостерон – 69%, ДГЭА–С – 62%). Уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), возрос на 530% благодаря преобладанию эстрогенного компонента при использовании комбинации ЦПА/ЕЕ2, в то время как уровень инсулина значительно не изменился по сравнению с исходными значениями.

Отмечены также благоприятные изменения морфологии яичников на фоне лечения Диане–35. По данным Golland и Elstein (1993), Falsetti и соавт. (1993), Prelevic и соавт. (1993), Couzinet и соавт.(1986) отмечается значительное снижение размеров яичников до нормальных значений.

Надпочечниковая гиперандрогения

Надпочечниковая гиперандрогения может быть обусловлена врожденной гиперплазией коры надпочечников (ВГН), приобретенной гиперплазией надпочечников (синдром Кушинга) или наличием вирилизирующей опухоли или рака надпочечников. При проведении клинического обследования в первую очередь необходимо исключить опухоль надпочечников. Чаще всего проявление неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН) обусловленно одним из нескольких нарушений синтеза стероидов надпочечников за счет врожденных ферментопатий. На сегодняшний день описаны дефекты С–21, С–18, С–17 и С–11 гидроксилаз, а также 3b–ол–дегидрогеназы, которые обычно встречаются порознь. Недостаточность С–21 гидроксилазы сопряжена с экспрессией определенных антигенов гистосовместимости на лейкоцитах (HLA–В локус 6–й хромосомы). Недостаточность ферментов обусловливается аутосомно–рецессивными мутациями.

Частичная недостаточность надпочечниковых ферментов, особенно у женщин с гирсутизмом и олигоменореей, но минимальной вирилизацией, может проявляться после полового созревания и определяет причину гиперандрогении почти у 25% женщин с гирсутизмом и олигоменореей.

Лабораторная диагностика ВГКН основывается на повышенной продукции андрогенов надпочечников в сочетании со снижением продукции глюкокортикоидов, снижением или возрастанием продукции минералокортикоидов.

При ВГКН также применяется Диане–35, который оказывает хороший терапевтический эффект при таких проявлениях вирилизации, как акне, алопеция, гирсутизм легкой степени. При более выраженном гирсутизме (гирсутное число по шкале Ферримана–Галвея 25–32) применяется андрокур–10 по 1 таблетке на протяжении 15 дней, и андрокур–50 – по 1–2 таблетки в сутки по 10 дневной схеме одновременно с назначением Диане–35.

Терапия Диане–35 эффективна при гирсутизме легкой степени и акне. При гирсутизме средней и тяжелой степени целесообразно применение Диане–35 в сочетании с андрокуром –10.

Дисменорея

Дисменорея – наиболее частая форма нарушений менструального цикла. Менометроррагии могут быть обусловлены нарушениями в системе гипоталамус–гипофиз–яичники–матка или вызваны опухолевыми и опухолевидными процессами матки и придатков (миома матки, аденомиоз, гиперплазия и полипы эндометрия и т.д.) или системными нарушениями (нарушения гемостаза, функции печени и т.п.). Для уточнения диагноза обязательно проведение ультразвукового исследования органов малого таза, гемостазиограммы, биохимии крови, гормонального профиля крови. При исключении объемных процессов и системных заболеваний возможное проведение гормонотерапии с целью коррекции нарушений менструального цикла.

Адекватный контроль цикла – существенное требование, предъявляемое к контрацептиву, так как мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения на фоне лекарственной терапии нередко являются причиной прекращения приема гормонального контрацептивного препарата или перехода на другой, а то и вовсе отказа от гормональной контрацепции.

Положительное влияние Диане–35 на характеристики менструального цикла, такие как продолжительность и интенсивность менструальноподобного кровотечения, низкая частота межменструальных кровянистых выделений и других нарушений менструального цикла научно доказаны (Aydinlik S. С и соавт., 1986; Fugere P. и соавт, 1990). С увеличением продолжительности приема препарата менструальный цикл стабилизировался даже у тех женщин, у которых до начала приема отмечались его нарушения. В крупном исследовании, где под наблюдением находились 1161 женщина на протяжении 36 циклов, отличный контроль цикла был подтвержден крайне низким уровнем нарушений менструального цикла (табл. 1). Средняя продолжительность цикла составила 28 дней, менструации – 5 дней. При этом величина менструальной кровопотери уменьшалась и у женщин с меноррагией; частота аменореи снижалась приблизительно до 0,2%.
Планирование семьи
Контрацепция

В многочисленных исследованиях было показано, что 1 мг ЦПА достаточно для подавления овуляции, поэтому выраженное контрацептивное действие проявляется уже в первом цикле применения, демонстрируя высокую степень контрацептивной надежности. В большом клиническом исследовании (более 21000 документированных циклов) наступили только 2 беременности в результате пропуска приема препарата. Нарушения приема препарата были отмечены в 450 циклах, однако индекс Pearl все же составил 0,1.

Посредством центральных и периферических механизмов Диане–35, помимо подавления овуляции, индуцирует также изменение вязкости цервикальной слизи и вызывает секреторные преобразования эндометрия. Результаты биопсии эндометрия показали, что Диане–35 вызывает очень незначительные пролиферативные изменения эндометрия в течение первой фазы менструального цикла. Секреторная фаза начинается рано, при этом трансформация эндометрия остается неполной; затем строма разрыхляется, железистые протоки подвергаются инволюции. Подобные изменения делают имплантацию яйцеклетки крайне затруднительной.

Подготовка к беременности

Диане–35 широко используется для лечения бесплодия и нормализации менструальной функции у больных с СПКЯ для стимуляции овуляции. Препарат назначают в виде монотерапии по 21–дневной схеме с 1 по 21 день цикла или в сочетании с ЦПА по 10 мг с 1 по 10 день цикла. ЦПА назначается для обеспечения оптимального соотношения андрогены/эстрогены на этапе выбора доминантного фолликула. Стимулирующий эффект ожидается на протяжении 2–6 месяцев по окончании приема препарата. В случае отсутствия эффекта следует использовать другие схемы стимуляции овуляции.

Диане–35 может применяться и как средство подготовки к планируемой беременности у женщин с яичниковой и/или надпочечниковой гиперандрогенией или идиопатическим (конституциональным) гирсутизмом. Препарат назначается на 3–6–9 месяцев до ожидаемой беременности.

Следует отметить, что сравнительное изучение феминизирующих эффектов различных контрацептивов показало, что риск при приеме ЦПА не выше, чем при использовании прогестагенов ряда 19–норстероидов.

Косметология

Кожа и ее придатки (волосы, потовые и сальные железы) являются тканями-мишенями для половых стероидных гормонов и, прежде всего, андрогенов. Рост волос (за исключением кожи головы) и секреция сальных желез являются в значительной мере андрогензависимыми. Находясь под воздействием циркулирующих в периферической крови андрогенов, кожа, кроме того, обладает способностью превращать тестостерон или андростендион в еще более активный андроген – ДГТ, который в 2,5 раза активнее тестостерона.

Симптомы вирилизации у женщин могут быть вызваны повышением продукции андрогенов в яичниках и/или в надпочечниках. Однако даже при нормальных уровнях андрогенов в сыворотке крови увеличение образования ДГТ в результате повышенной активности 5a–редуктазы и/или гиперчувствительности органов-мишеней на фоне снижения уровня эстрадиола могут индуцировать чрезмерный андрогенный эффект.

Свободные, биологически активные фракции циркулирующих андрогенов, не связанных с ГСПС, который является эстрогензависимым белком, играют важную роль в этиологии андрогенных нарушений. Поэтому следует обратить внимание на соотношение андрогенов и эстрогенов, в частности, тестостерон/эстрадиол, поскольку снижение уровня эстрогенов, и как следствие, повышение величины указанного соотношения приводит к более выраженной вирилизации.

При исследовании у женщин с гирсутизмом определяется повышение уровня продукции тестостерона с 200–300мкг/сутки до 700–8000 мкг/сутки; увеличение клиренса тестостерона с 500 литров/сутки до 1000 литров/сутки, увеличение свободной фракции андрогенов с 1% до 2% за счет снижения уровня ГСПС.

Гирсутизм определяется, как избыточный рост терминальных волос по мужскому типу у женщин (верхняя губа, подбородок и область бакенбардов на лице, белая линия живота, область вокруг ареол сосков молочных желез, верхние конечности и бедра). Необходимо различать гирсутизм и гипертрихоз – избыточный рост пушковых волос, чаще всего на голенях и предплечьях, который может быть проявлением нервной анорексии, гипотиреоза или приема некоторых медикаментов (циклоспорин, диазоксид, миноксидил, фенитоин и др.).

От гирсутизма страдают 5–8% женщин, из них 40–80% имеют выраженную гиперандрогенемию. Для адекватного выбора тактики лечения необходимо понимание патофизиологических механизмов регуляции продукции андрогенов у женщин. В результате значительного числа исследований выявлено (в отличие от ситуации с акне), что системная продукция андрогенов увеличивается почти у 50% женщин с гирсутизмом. У женщин с нормальными значениями андрогенов (идиопатический гирсутизм) предположительно происходит увеличение активности 5a–редуктазы на периферии. Кроме того, метаболический клиренс андрогенов и их свободная фракция увеличиваются, а концентрация ГСПС снижается.

Гирсутизм оказывает значительное психологическое воздействие. Отклонение от установленной нормы роста волос приводит к тяжелым стрессам, тревожным страхам и депрессии. Пациентке с гирсутизмом должно быть предложено лечение, включающее косметические меры (депиляция, эпиляция) и гормональную коррекцию.

Доказано, что применение Диане–35 эффективно и безопасно при длительном лечении гирсутизма, хотя в более тяжелых случаях рекомендуется использование в схеме лечения более высоких доз ЦПА (20–100 мг). Затем, как только достигается адекватный контроль за ростом волос, дозу ЦПА снижают и продолжают поддерживающую терапию только Диане–35. Считается, что гирсутизм по сравнению с акне и себореей поддается лечению с большим трудом. Согласно результатам обширных исследований, проведенных Aydinlik и соавт. (1990), положительные терапевтические результаты наблюдаются позже вследствие существования физиологического цикла роста волос. Из 248 женщин со средней степенью выраженности гирсутизма на лице к третьему циклу исчезновение симптомов имело место только у 17 (7%). Однако к концу 9 цикла приема препарата у 10 из 20 женщин с выраженным гирсутизмом происходила полная ремиссия, а у 9 из оставшихся 10 женщин наблюдалось улучшение к 24 циклу.

Акне и себорея

Акне представляет собой наиболее широко распространенное кожное заболевание, особенно среди женщин в периоде полового созревания (до 80%). Акне – мультифакторное заболевание, при котором нарушение секреции сальными железами и воспаление их тесно связаны между собой. Увеличение активности сальных желез при себореи является главным этиологическим фактором заболевания и тесно коррелирует с выраженностью проявлений у лиц обоего пола. Закупорка сальных желез и образование комедонов (с белой головкой, с черной головкой) наступает в результате нарушения дренажных процессов в железе. Колонизация комедонов Propionibacterium acnes и другими бактериями сопровождается высвобождением бактериальных жирных кислот (вместе с высвобождением эндогенных жирных кислот) и приводит к воспалению.

Наиболее раннее проявление акне – себорея – зависит от влияния андрогенов, которые регулируют гиперкератинизацию протоков сальных желез. Интересно, что у пациенток с акне наблюдается тенденция к нормальному уровню андрогенов в сыворотке и, возможно, у большинства пациенток сальные железы обладают гиперчувствительностью к андрогенам.

Алопеция

Несколько факторов влияют на потерю волос на голове у женщин, поэтому, чтобы проводить эффективную терапию, важно определить механизмы, определяющие подобные нарушения. Причиной алопеции может послужить недостаточность витаминов и/или белков в результате мальабсорбции или несбалансированной диеты. В патогенез могут быть вовлечены эндокринные причины (щитовидная железа) или изменения во время беременности и лактации. Частое мытье и высушивание, перманент, окраска, использование лаков, применение медикаментов также могут привести к потере волос.

Однако в большом числе случаев потеря волос у женщин связана с воздействием андрогенов. Показано, что это нарушение, определяемое как диффузная андрогензависимая алопеция (АЗА), наблюдается почти у 30% белых женщин до 50 лет (Dawber RPR и соавт., 1995). Большое значение имеет определение уровня гормонов, особенно если имеется сочетание нескольких симптомов гиперандрогении, таких как акне, гирсутизм или СПКЯ. (Van Neste D., Rushton D.H.,1997). Как и в случае гирсутизма, лечение диффузной АЗА требует большего времени и часто больших доз антиандрогенов, чем при терапии акне и себореи. В работе Erdmann и соавт. (1994), исследовавших гормональные параметры у женщин с гиперандрогенией при назначении Диане–35 и Диане–50, продемонстрировано значительное улучшение у всех пациенток с АЗА после 8–9 месяцев лечения. В другой работе, в которую была включена контрольная группа и использовался обратный циклический режим, назначались 50 мг ЦПА с 5 по 15 день цикла и 30 мкг ЕЕ2 с 5 по 25 день цикла на протяжении 12 месяцев, продемонстрировано значительное улучшение у 20 женщин с диффузной АЗА. Интересно, что выраженное (р<0,01) увеличение плотности волос обнаружено у тех пациенток, которые имели уровни ферритина в сыворотке, превышающие 40 мкг/л. В противоположность этому, в контрольной группе нелеченных пациенток после 12 месяцев наблюдения отмечалось выраженное снижение величин обоих параметров. В этой группе пациенток не было обнаружено никакой корреляции между уровнями ферритина в сыворотке и степенью потери волос.

Нарушения метаболизма

Липидный обмен

В связи с высоким риском развития атеросклероза на фоне гиперандрогении, большой интерес представляет изучение изменений уровня липидов в сыворотке крови наряду с другими метаболическими эффектами, отмечающимися при использовании комбинированных эстроген–прогестагенных препаратов.

Эстрогены снижают уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), повышают содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также стимулируют синтез триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Прогестагены и особенно андрогены, оказывают противоположное действие на липидный обмен: повышают содержание холестерина ЛПНП, снижают уровень холестерина ЛПВП, а также ингибируют продукцию ТГ и холестерина ЛПОНП.

Результаты, полученные в значительном количестве исследований, продемонстрировали, в основном, благоприятное влияние Диане–35 на липидный обмен. Уровни ЛПНП имели тенденцию к небольшому снижению, а содержание ЛПВП и холестерина ЛПВП увеличивалось. При этом соотношение холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП, являющееся главным маркером риска атеросклероза, оставалось стабильным.

Углеводный обмен

Использование комбинированных эстроген–прогестагенных препаратов сопровождается изменением углеводного обмена в виде снижения толерантности к глюкозе и повышения выброса инсулина в ответ на нагрузку глюкозой. Перечисленные эффекты вызываются прогестагеннными компонентами, производными 19–норстероидов, обладающими как прогестагенным, так и андрогенным действием.

Сходные эффекты выявлены при использовании Диане–35, однако эти изменения следует рассматривать как клинически незначимые, поскольку лечение не оказало влияния на соотношение площадей под кривыми зависимостей концентраций инсулина и глюкозы в крови от времени, а также на уровни гликози лированного гемоглобина – маркера долговременных нарушений углеводного обмена (Miccoli и соавт.,1989; Vexiau и соавт., 1990; van den Ende и van Wayjen, 1995).

Диане–35 не оказывает неблагоприятного влияния на функцию печени. Уровни биохимических показателей печени оставались в пределах нормальных значений. Печеночная переносимость оставалась хорошей даже при длительном применении. Исследование системы гемостаза выявило некоторое повышение процессов коагуляции, которые нивелируются одновременной активацией фибринолитической активности. Значительного изменения реологических свойств крови не наблюдалось.

Заключение

Таким образом установлено, что при одновременном использовании 2 мг ЦПА и 35 мкг ЕЕ2 сочетание эстрогенного и прогестагенного компонентов оптимально для эффективного и безопасного лечения симптомов андрогенизации у женщин. В обширном исследовании, включившем 1000 пациенток с гиперандрогенией (всего 21 000 циклов лечения), показано, что у 3/4 женщин уже в первые 6 циклов лечения происходит исчезновение акне на лице. Следует отметить, что хотя признаки гиперандрогении исчезают быстрее при использовании более высоких доз ЦПА, степень купирования этих симптомов после 12 месяцев применения не отличается от таковой при использовании монотерапии Диане–35.

Общепризнано, что Диане–35 представляет собой препарат выбора для лечения женщин с признаками гиперандрогении, которые также нуждаются в контрацепции, что подтверждено опытом применения препарата у более чем 20 млн женщин во всем мире.

Список литературы Вы можете найти на сайте https://www.rmj.ru

Этинилэстрадиол + ципротерона ацетат

Диане-35 (торговое название)

(Schering AG)
Литература:
1. Falsetti L., Ramazzotto F., Rosina B. Efficacy of combined ethinyloestradiol (o,035mg) and cyproterone acetate (2mg) in acne and hirsutism in women with polycystic ovary syndrome . J. Obstet. Gynecol. 1997;17(6): 565–568.

2. Redmond G.P. Androgens and women’s health. Int. J. Fertil. 1998; 43: 91–97.

3. Rabe T. et al. Treatment of hyperandrogenism in women Gynecol. Endocrinol. 1996;10:1–44.

4. Neumann F. et al. Antiandrogene– Pharmakologische Grundlagen. Gynekologe.1979;12:228–242.

5. Fang S., Liao S. Antagonistic action of antiandrogens on the formation of a specific dihidrotestosterone–receptor protein complex in rat ventral prostate. Molec. Pharmacol.5.1969; 428–431.

6. Holdaway M. et al. Cyproterone acetate as initial treatment and main–tenance therapy fir hyrsutism. Acta Endocr. 1985;109:522–529.

7. Nardi M. et al. Cyprotarone acetate–ethinylestradiol treatment of hirsutism, acne, seborrhea and alopecia. Acta eur. Fertil.1975;6:153–165.

8. Neumann F. The antiandrogen cyproterone acetate: discovery, chemistry, basic pharmacology, clinical use and tool in basic research. Exp. Clin. Endocrinol.1994;102:1–32.

9. Aydinlenk S. Et al. Long–term therapy of signs of androgenisation with a low–dosed antiandrogen–oestrogen combination. Clin. Trials J. 1990;27:392–402.

10. Fugere P. et al. Cyproterone acetate/ethinyl estradiol in the tretment of acne. Contraception.1990;42:225–234.

11. Ferriman D., Gallwey J.D. Clinical assessment of body hair growth in women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1961;21:1440–1447.

12. Knochenhauer E.S., Azziz R. Advances in the diagnosis and treatment of the hirsutism patient. Curr. Opin. Obstet. Gynecol.1995;7:344–360.

13. Conn J.J. Jacobs H.S. The clinical management of hirsutism. Eur. J. Endocrinol. 1997;136:339–348.

14. Prelevic G.M., Puzigaca Z., Balint–Peric L.A. Effects of an oral contraceptive containing cyproterome acetete (Diane–35) on the symptoms, hormone profile and ovarian volume of hirsute women with polycystic ovarian syndrome. Ann New York Acad. Sci. 1993;687:255–262.

15. Golland I.M., Elstein M.E., Results of an open one year study with Diane–35 in women with polycystic ovarian syndrome. Ann. New York Acad Sci. 1993;687:263–271.

16. Falsetti L., Pasinetti E., Ceruti D. Gonadotropin–releasing hormone agonist in hirsutism. Acta Eur. Fertil.1994;25:303–306.

17. Raj S.C. et al. Normalization of testosterine levels using a low estrogen–containing oral contraceptive in women with polycystic ovary syndrome. Obstet. Gynecol 1982;60:15–19.

18. Cotta L. Et al. Clinical and hormonal effects of gonadotropin–releasing hormone agonist plus an oral contraceptive in severely hirsute patients with polycystic ovary disease. Fertil. Steril. 1996;65:61–67.

19. Erdmann D., Schindler E.M., Schindler A.E. Die Ovarielle Supression unter Diane–35/50 Geburtsh. Frauenheilk.1994;54:627–633.

20. Gaspard U.J. Metabolic effects of oral contraceptives. Am. J. Obstet. Gynecol. 1987;157:1029–1041.

21. Aydinlik S. From Diane to Diabe–35. In. Diagnosis and therapy of androgenisation (Diesbach, Berlin).1992;72–77.

Противопоказания к применению препарата Ципротерон

Период беременности, тяжелые нарушения функций печени, наследственная доброкачественная гипербилирубинемия (синдром Ротора, синдром Дубина — Джонсона), опухоли печени, склонность к тромбообразованию, тяжелое течение сахарного диабета с сосудистыми осложнениями, серповидно-клеточная анемия, указания в анамнезе на герпес, идиопатическую желтуху или зуд в период беременности, тяжелая хроническая депрессия. При карциноме предстательной железы перечисленные выше заболевания (за исключением первичных опухолей печени и тяжелой депрессии) являются относительным противопоказанием и вопрос о применении ципротерона решается индивидуально. Не рекомендуется применение ципротерона в возрасте до 18 лет (до завершения периода полового созревания).

Побочные эффекты препарата Ципротерон

Иногда возможно изменение массы тела и полового влечения, ощущение беспокойства, угнетенное настроение, депрессия, повышенная утомляемость, ослабление внимания. У женщин комбинированная терапия с использованием ципротерона вызывает временное подавление овуляции и препятствует зачатию, иногда — нагрубание молочных желез, очень редко — нарушения функции печени. При применении ципротерона у мужчин снижается способность к оплодотворению, восстанавливающаяся через 3–4 мес после прекращения лечения. Очень редко отмечают нарушения функций печени, гинекомастию, иногда вместе с повышением тактильной чувствительности сосков молочных желез. В редких случаях на фоне применения ципротерона развиваются доброкачественные и крайне редко — злокачественные опухоли печени.

Особые указания по применению препарата Ципротерон

Перед началом лечения явлений андрогенизации у женщин рекомендуется проведение общемедицинского и гинекологического обследования (в том числе молочных желез), а также следует исключить беременность. При появлении межменструального кровотечения лечение прерывать не следует, обычно оно прекращается самостоятельно. При обильных и повторяющихся кровотечениях необходимо гинекологическое обследование для исключения органических заболеваний женских половых органов. В процессе лечения следует регулярно контролировать функцию печени, коры надпочечников, состав периферической крови. В период беременности и кормления грудью применение ципротерона противопоказано. Прием препарата в период беременности может вызвать у новорожденных мужского пола появление признаков феминизации.

Ципротерон-Тева (Cyproterone-Teva)

Применять строго но назначению врача!

Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщать врачу о применении любого другого лекарственного средства.

Перед началом лечения ципротероном пациенту рекомендуется пройти общемедицинское обследование, в том числе, определение формулы периферической крови, анализ мочи, концентрации глюкозы в плазме крови и моче, показателей системы свертывания крови, артериального давления, массы тела, определение функционального состояния печени и надпочечников. Женщины должны пройти всестороннее эндокринологическое и гинекологическое обследование, в том числе, исследование грудных желез, функции яичников, цитологическое исследование цервикальной слизи, а также необходимо исключить беременность. При длительном применении ципротерона эти диагностические мероприятия рекомендуется проводить каждые 6 месяцев.

Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется консультация врача- диетолога.

У пациентов с сахарным диабетом лечение проводят под постоянным врачебным контролем, т.к. может потребоваться коррекция дозы инсулина и других гипогликемических препаратов. Мониторинг функции печени у пациентов с сахарным диабетом должен осуществляться примерно через каждые 8 недель.

Описаны редкие случаи после применения ципротерона, когда у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями печени возникали опасные для жизни внутрибрюшные кровотечения. Следует прекратить лечение ципротероном при признаках гепатомы — увеличение печени, боль и чувство тяжести в эпигастральной области живота. При длительном применении ципротерона в дозе 200-300 мг/сут может проявиться его гепатотоксическое действие (желтуха, гепатит и печеночная недостаточность), которое в нескольких случаях приводило к летальному исходу. Большинство описанных случаев касалось пожилых пациентов с раком предстательной железы. Гепатотоксическое действие ципротерона зависит от дозы и обычно развивается через несколько месяцев лечения. При подозрении на развитие гепатотоксичности необходимо провести исследование функции печени. При подтверждении токсического поражения печени, применение ципротерона следует прекратить, за исключением тех случаев, когда гепатотоксичность обусловлена иной причиной. например, метастазирование в печень рака предстательной железы. В этом случае продолжение лечения возможно при условии, что ожидаемая польза от применения превышает возможный риск.

Ципротерон не рекомендуется применять при заболеваниях, сопровождающихся истощением (кахексией), вследствие того, что могут усилиться катаболические реакции в организме.

Описаны единичные случаи тромбоэмболии сосудов на фоне лечения ципротероном. Однако причинно-следственная связь с ципротероном не установлена. Тем не менее, у пациентов, имеющих в анамнезе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочных артерий, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения или распространенное злокачественное новообразование, существует высокий риск рецидива тромбоэмболии во время применения ципротерона.

Несколько сообщений содержали информацию о возникновении менингиомы при многолетнем применении ципротерона в дозе более 25 мг/сут. Если у пациента обнаружена менингиома, применение ципротерона следует прекратить.

Очень редко при применении препарата в высоких дозах может появиться одышка. Это может быть связано со стимулирующим эффектом прогестерона и синтетических прогестагенов на дыхание, который сопровождается гипокапнией и компенсаторным респираторным алкалозом. Симптомы проходят после отмены ципротерона без специального лечения.

Во время применения ципротерона необходимо регулярно оценивать состояние адренокортикостероидной функции в связи с тем, что при проведении экспериментальных исследований с применением высоких доз ципротерона было отмечено ее снижение вследствие проявления кортикоподобного действия ципротерона.

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы, принимать препарат не следует.

При применении ципротерона у мужчин в течение нескольких недель часто происходит подавление сперматогенеза вследствие антиандрогенного и антигонадотропного эффекта ципротерона — снижается количество сперматозоидов и уменьшается объем эякулята. Половое влечение и потенция также очень часто снижены. Сперматогенез постепенно восстанавливается в течение 3-5 мес. после отмены ципротерона, у некоторых пациентов восстановление сперматогенеза может проходить в течение 20 мес. Пока не известно, можно ли восстановить сперматогенез после очень длительного периода лечения. В 10-20% случаев у мужчин наблюдается гинекомастия, которая обычно уменьшается при отмене или уменьшении дозы препарата.

У мужчин репродуктивного возраста до начала лечения ципротероном необходимо оценить сперматограмму. Во время лечения препаратом снижение сперматогенеза происходит постепенно, поэтому нельзя применять ципротерон в качестве мужского контрацептива.

При одновременном употреблении алкоголя у пациентов с патологически повышенным половым влечением может наблюдаться снижение эффекта терапии ципротероном. У пациентов с алкоголизмом лечение ципротероном гиперсексуальности и патологических отклонений в сфере полового поведения обычно неэффективно.

Поскольку сексуальная и андрогенная активности не тождественны, то подавление андрогенной активности не всегда сопровождается подавлением сексуального влечения. Необходимо комплексное лечение с использованием психотерапевтических и социальнотерапевтических методов в тесном сотрудничестве с супругой пациента. При принятии соответствующих мер применение ципротерона с целью подавления сексуальной активности может дать положительный результат.

У пациентов с органическими поражениями мозга или психическими заболеваниями, имеющими отклонения в сфере полового поведения, ципротерон не имеет клинической эффективности.

У женщин применение ципротерона должно проводиться только под контролем опытного врача — специалиста в области гормональной терапии.

Нельзя применять ципротерон у молодых женщин, у которых еще не закончилось формирование нормального менструального цикла.

Перед началом лечения беременность должна быть полностью исключена. Если в процессе проведения лечения прекращаются менструальные кровотечения, препарат следует отменить до момента полного исключения беременности. В период лечения препаратом нельзя допустить наступления беременности. В связи с этим, женщинам репродуктивного возраста при приеме ципротерона следует обязательно использовать эффективные методы контрацепции. Рекомендуется принимать комбинированный эстроген-прогестагенный ПК в минимально возможной дозе этинилэстрадиола 30-35 мкг. При приеме в комбинации с ПК следует ознакомиться с соответствующей инструкцией по медицинскому применению.

Применение ципротерона у женщин, страдающих заболеваниями, которые могут усугубить течение беременности (эпилепсия, хорея, отосклероз, рассеянный склероз, порфирия, сахарный диабет и артериальная гипертензия), должно проводиться только под контролем врача, независимо от того, как применяется ципротерон, в качестве монотерапии или с ПК.

У пациенток с желудочно-кишечными расстройствами, сопровождающимися рвотой и/или диареей, предупредить наступление беременности не всегда возможно при применении ПК. Несмотря на это, не следует прекращать лечение. До окончания цикла лечения рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции (презервативы) в качестве дополнительных мер контрацепции. Если в период недельной паузы в приеме препарата менструальные кровотечения отсутствуют, препарат следует отменить до момента исключения беременности.

Прием ципротерона не следует прекращать, если вне периода недельной паузы наблюдаются кровянистые выделения в виде «мазания». При обильных и повторяющихся кровотечениях необходимо гинекологическое обследование.

Применение ципротерона в комбинации с эстрогенами повышает риск возникновения тромбозов. Этот факт необходимо учитывать при применении ципротерона у женщин, нуждающихся в оперативном лечении. Рекомендуется прервать лечение ципротероном за 6 недель до планируемой операции. В период продолжительного постельного режима прием ципротерона должен быть приостановлен.

У женщин в начале лечения ципротероном очень часто наблюдается болезненность или чувство напряженности молочных желез или их увеличение, нерегулярность менструальных кровотечений или аменорея. Часто отмечается снижение полового влечения.

В связи со снижением функции сальных желез может отмечаться сухость кожи.

Негативного влияния ципротерона на фертильность пациентов после прекращения лечения не отмечено.

Пациенты, не достигшие полового созревания (нельзя исключить неблагоприятное воздействие ципротерона на рост пациента и формирование его эндокринной системы) не должны принимать ципротерон.

Учитывая медико-социальную значимость проявления эффектов ципротерона, рекомендуется перед началом приема лечения получить у пациента информированное согласие.