Помогает ли миртазапин справиться с резистентной депрессией?

Актуальность

Депрессия входит в список основных факторов, определяющих состояние нашего здоровья. К сожалению, все больше и больше индивидуумов подвержены этому заболеванию и, по предварительным данным, к 2030 году депрессия станет лидирующей причиной инвалидизации в странах с высоким уровнем экономического развития. Обычно первой ступенью лекарственной терапии депрессии является назначения антидепрессантов. Но монотерапия эффективна не во всех случаях.
Исследователи из Великобритании провели мультицентровое исследование 3 фазы, призванное оценить эффективность комбинации миртазапина (трициклического антидепрессанта) с ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС) или ингибитором обратного захвата серотонина и норадерналина (ИОЗСН) в лечении резистентной депрессии.

Дизайн исследования

В исследовании принимали участие 106 кабинетов общей практики в Великобритании. 480 пациентов в возрасте 18 лет и старше имели 14 и более баллов по шкале депрессии Бека. Всем пациентам на протяжении как минимум 6 недель проводилась терапия ИОЗС или ИОЗСН, однако симптомы депрессии персистировали.

Из 480 пациентов, 241 был рандомизирован в группу миртазапина и 239 — в группу плацебо. Все пациенты продолжали получать ИОЗС или ИОЗСН.

Основной конечной точкой исследования

была выбрана тяжесть депрессии по шкале Бека на 12 неделе.
Вторичными конечными точками
являлись качество жизни, тревожность и частота побочных эффектов, оцениваемые на 12, 24 и 52 неделе.

Схема лечения

◊ Дозировка и подбор дозы

• Для депрессии: 15-45 мг/день
• Начальная доза – 15 мг вечером; повышать каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут эффект; максимум – 45 мг/день
• С увеличением дозы седация не усилится
• Дробление таблетки 15 мг на две половинки усилит седацию [1].
• При приливах жара: 7,5 мг-60 мг
• Инсомния/ПТСР: 15-45 мг
• Если в начале лечения или после прерывания лечения появляются тревожность, бессонница, ажитация, акатизия, нужно рассмотреть возможность биполярного расстройства и переключиться на стабилизатор настроения или атипичный антипсихотик

◊ Как быстро действует

• У пациентов с бессонницей и тревожностью может начать действовать сразу же.
• Начинает действовать после 2-4 недель
• Если нет эффекта через 6-8 недель, надо повысить дозу или перейти на другой препарат
• Для предотвращения рецидива можно принимать в течение многих лет.

◊ Ожидаемый результат

• Полная ремиссия.
• После исчезновения симптомов депрессии следует продолжать прием один год, если это было лечение первого эпизода. Если это лечение повторного эпизода, лечение можно продлить бессрочно.
• Использование при лечении тревожности может быть бессрочным.

◊ Если не работает

• Изменить дозу, перейти на другое лекарство или добавить вспомогательный препарат;
• Подключить психотерапию;
• Пересмотреть диагноз, выяснив коморбидные состояния;
• У пациентов с недиагностированным биполярным аффективным расстройством эффективность лечения может быть низкой, в таком случае следует перейти на Стабилизатор настроения [1].

◊ Как прекратить прием

Можно снижать постепенно, но необходимости нет [1].

◊ Лечебные комбинации

• При усталости, сонливости, потере концентрации: модафинил [3].
• Комбинации с другими антидепрессантами использовать с осторожностью, потому что они могут активировать биполярное расстройство и суицидальные идеи
• Комбинация в венлафаксином (“Калифорнийское ракетное топливо”) – сильная комбинация, но нужно следить за риском биполярного расстройства и суицидальных идей [1]
• Бензодиазепины
• При биполярной депрессии, психотической депрессии, резистентной депрессии, резистентном тревожном расстройстве: стабилизаторы настроения, атипичные антипсихотики
• При тревожном расстройстве: габапентин, тиагабин

Результаты

• На 12 неделе, сумма баллов по шкале Бека составила 18,0 (12.3) в группе миртазапина и 19,7 (12.4) в группе плацебо (среднее скорректированное различие, −1,83 (95% CI −3,92-0,27); P=0,09).
• На 24 и 52 неделе также не было найдено достоверных различий по симптомам депрессии между исследуемыми группами (различие, −0,85 (95% CI −3,12 -1,43) на 24 неделе и 0,17 (95% CI −2,13-2,46) на 52 неделе).
• Побочные эффекты встречались чаще в группе миртазапина. Обращало на себя внимание, что 46 пациентов из основной группы прекратили лечение по причине нежелательных явлений, тогда как в группе плацебо — только 9.

Эффективность терапии миртазапином у больных с депрессией и аффективными расстройствами

Переход новых препаратов из лаборатории в повседневную врачебную практику — всегда непростой и отчасти противоречивый процесс. Взвешенное отношение к лекарству приходит лишь на этапе, когда врач хорошо представляет себе границы возможностей средства, основываясь на понимании его достоинств и недостатков, и отводит ему устойчивое место в своем арсенале. Сроки адаптации врача к новому препарату сокращаются, если врач имеет возможность более детально изучить особенности его действия, используя отдельные приемы собственно научных исследований. Это позволяет врачу более точно обобщить свой опыт и сравнить его с опытом коллег, критически оценить литературные данные. Результатам одного из таких проектов посвящена настоящая статья. В качестве нового препарата выбран миртазапин антидепрессант, активный как в отношении серотонинергической, так и норадренергической системы и избирательно блокирующий a2 норадренергические и 5-НТ2 и 5НТ3 серотонинергические рецепторы. Этот нейрохимический профиль отличает миртазапин от всех известных на сегодняшний день препаратов этой группы. По литературным данным, миртазапин обладает мощным антидепрессивным действием при низкой выраженности побочный эффектов, свойственных как трициклическим, так и серотонинергическим антидепрессантам [1,2].

Материалы и методы

В исследование были включены 63 больных, страдающих различными вариантами аффективного расстройства и переживающих депрессию средней и тяжелой степени тяжести.

Критерием тяжести состояния был выбран общий балл по шкале Гамильтона для депрессии (17 пунктов). Тяжелой депрессия считалась в том случае, если этот показатель был больше 25, средней тяжести больше 18, но меньше 25. По этому признаку больные разделились почти поровну: с тяжелой депрессией – 34 больных (средний показатель по шкале Гамильтона 31,6±0,8, депрессией средней тяжести — 29 больных (средний показатель по шкале Гамильтона 19,8±0,7).

Распределение больных по диагностическим группам, а также средний показатель выраженности депрессии по объективной и субъективной шкале по группам показано в таблице 1.

Как видно из таблицы, наибольшая тяжесть депрессии наблюдалась у больных с биполярным расстройством, а наименьшая — с хроническим депрессивным расстройством, то есть дистимией и циклотимией.

В проект исследования были включены 12 психиатрических больниц Москвы, Санкт-Петербурга и других городов России. Строгих критериев включения и исключения не предполагалось: врачам предлагали назначать миртазапин всем больным, госпитализированным по поводу депрессии, которым безусловно была показана антидепрессивная терапия. Из антидепрессантов использовался только миртазапин. В дозировании препарата также предоставлялась свобода в рамках инструкции, где терапевтическая доза варьировала от 15 до 45 мг. Длительность проведения проекта для каждого пациента составляла 42 дня.

Для того, чтобы формализовать полученные данные было предложено использовать следующие шкалы:

• шкала Гамильтона для депрессии (17 пунктов) [3];

• шкала глобального клинического впечатления;

• самооценочная шкала Бека для депрессии (21 пункт) [4].

Результаты и обсуждение

Анализ результатов проводился по двум направлениям: динамика состояния у больных различных нозологических групп и динамика состояния у больных с тяжелой и средней тяжести депрессией вне зависимости от их нозологической принадлежности.

Все пациенты, кроме 1 больного из группы больных с хроническим аффективным расстройством (дистимией), который прервал исследование в связи с неэффективностью терапии, закончили исследование. Процент респондеров (50% снижение по шкале Гамильтона) на конец исследования в зависимости от течения аффективного психоза представлен в таблице 2.

Биполярное аффективное расстройство

Статистически значимые изменения по шкале Гамильтона наблюдались уже к концу первой недели (р< 0,001). К моменту окончания исследования средний общий показатель по шкале показывал отсутствие депрессии (7,4±1,9) (рис. 1). Наиболее значительным изменениям к концу первой недели терапии подверглись такие признаки, как депрессивное настроение, расстройство сна и психическая тревога, в то время как изменения в выраженности таких симптомов депрессии, как чувство вины, суицидальные мысли, заторможенность претерпевали незначительную динамику. К концу исследования практически все симптомы, которые оценивались шкалой Гамильтона практически исчезали. Лишь средние показатели работоспособности и гастроинтестинальных нарушений равнялись 1 (наиболее легкая степень расстройства). По шкале глобального клинического впечатления эта группа больных проделывала динамику от «умеренная тяжесть заболевания» (средний показатель 4,0±0,1) через «легкая тяжесть заболевания» (средний показатель 3,4±0,1) до «состояние граничит с нормой» (средний показатель 2,1±0,2) (р<0,001). По самооценочной шкале статистически значимые изменения обнаруживались также к концу первой недели, но были менее выраженными, чем по шкале Гамильтона (рис. 1). К концу исследования шкала Бека показала еще более значительное улучшение (р<0,001), но все же здесь выраженность его оставалась существенно меньше, чем по шкале Гамильтона.

Реккурентная депрессия

Аналогичная картина наблюдалась и в группе больных с реккурентной депрессией (рис. 2). Отличие касалось ряда симптомов, уменьшивших свою выраженность в первую неделю терапии. Наиболее быстро, к концу первой недели, на лечение отреагировали следующие симптомы: депрессивное настроение (p<0,05), суицидальные мысли (p<0,05), расстройство сна (p<0,05), нарушения функции желудочно-кишечного тракта (p<0,05) и изменение веса (p<0,01). К концу исследования почти все симптомы полностью исчезли. Исключение составили показатели работоспособности и депрессивного настроения, средние значения которых были все же несколько больше единицы, что соответствовует легкой степени тяжести нарушения.

Депрессивный эпизод

Диагноз «депрессивный эпизод» выставлялся больным в том случае, если тип течения на текущем этапе заболевания определить было невозможно. В подавляющем большинстве случаев это были больные с очень коротким катамнезом. Общий характер динамики показателей шкал Гамильтона, Бека и глобального клинического впечатления был такой же, как в двух предыдущих группах больных: статистически значимые изменения по всем шкалам обнаруживались к концу первой недели терапии. Улучшение состояния продолжало нарастать в ходе лечения. Однако выявлялась и некоторая разница: наряду с симптомом «депрессивное настроение» (p<0,01) на терапию наиболее выражено (к концу первой недели) реагировал симптом «снижение работоспособности» (p<0,05). За этот же период статистически значимо менялся вес больных (p<0,05). То есть первичная реакция на терапию объединяла в себе как признаки биполярного, так и монополярного течения. Изменения других признаков шкалы Гамильтона были статистически недостоверны в первый период терапии, но подвергались практически полной редукции к концу исследования (p<0,001).

Улучшение по показателям шкалы, заполняемой врачом, опережало улучшение по показателям шкалы, заполняемой пациентом.

Хроническое расстройство настроения

Из всего разнообразия хронических расстройств настроения здесь были представлены только больные с дистимией. В отличие от других групп больных у этих пациентов выраженное улучшение состояния выявлялось позже, только к концу исследования, как по объективной, так и по субъективной шкале (первая неделя терапии — изменения показателей по шкале Гамильтона и Бека статистически недостоверны, окончание исследования – p<0,001). Несмотря на это, характер изменений по шкалам Гамильтона и Бека практически повторял динамику показателей шкал в других группах (рис. 3). По шкале Гамильтона на первой неделе терапии статистически значимое изменение наблюдалось только в отношении симптома «снижение работоспособности» (р<0,05). Интересно отметить, что симптом «депрессивное настроение» был выражен здесь не меньше, чем в других группах (F34 — 3,1±0,2, F33 – 3,0±0,1, F32 – 3,0±0,1, F31 – 3,3±0,2) и реагировал на терапию медленнее. К концу исследования в этой группе не было ни одного среднего показателя шкалы Гамильтона, который бы превышал 1, то есть обратному развитию подверглись все без исключения симптомы.

Обобщая сказанное, можно заметить, что независимо от формы течения аффективного расстройства характер изменений по показателям Гамильтона и Бека на фоне терапии миртазапином был одинаков. Во всех группах динамика показателей улучшения по шкале Гамильтона была более быстрой и выраженной, чем по шкале Бека. Иными словами, шкала Гамильтона оказалась более чувствительной к изменению в состоянии больных, чем шкала Бека, что полностью соответствует литературным данным [6]. Однако и шкала Бека хорошо отражала улучшение состояния больных, что дополняло клиническое впечатление. На момент окончания исследования не было различий и по отдельным симптомам, которые регистрировала шкала Гамильтона. Однако существенная разница обнаруживалась в наборе наиболее быстро реагирующих симптомов в группах с различными типами течения заболевания. Интересно, что в трех из четырех группах симптом «депрессивное настроение» статистически значимо редуцировался уже на первой неделе терапии, в то время как ни в одной из групп не обнаруживалось к этому времени редукции чувства вины -признака, который вместе с депрессивным настроением составляет ядро депрессии. В двух из четырех группах отмечалось быстрое повышение работоспособности больных, причем в группе больных с дистимией этот симптом был единственным, отреагировавшим на лечение в первую неделю, у больных с биполярным и монополярным течением этот признак, напротив, реагировал позже и сохранялся к моменту окончания исследования.

Динамика состояния больных с депрессией средней тяжести и тяжелой

Среди практических врачей на основании повседневного клинического опыта сформировалось мнение, что существует разница в характере реакции на терапию больных с тяжелыми и более легкими депрессиями. В некоторых случаях тяжелая депрессия ассоциируется с резистентной. Предполагается, что для лечения больных с такой тяжестью заболевания необходимо использовать препараты с менее избирательным нейрохимическим действием (преимущественно трициклические антидепрессанты), дозы антидепрессантов должны быть более высокими, следует отдавать предпочтение интрамускулярным и внутривенным формам. В связи с этим особенно интересно было сравнить динамику показателей терапевтического ответа у больных с тяжелой депрессией и депрессией средней тяжести. Обнаружилось, что по шкалам Гамильтона и Бека как в той, так и в другой группе больных статистически достоверные изменения наступали уже на первой неделе лечения и продолжали нарастать в дальнейшем (рис.4). В первую неделю терапии изменения по шкале Гамильтона в группе больных с тяжелыми депрессиями были даже несколько больше, чем в группе с депрессиями средней степени тяжести (процент изменений составил 39,9% против 37,3%, разница не достигала уровня статистической достоверности). В следующий терапевтический период динамика была обратной: к концу исследования процент изменений в первой группе составил 27,5%, а во второй — 35,9% (p<0,05). Иными словами, больные с тяжелой депрессией быстрее реагировали на терапию, но в дальнейшем этот темп снижался, в то время как улучшение больных с депрессией средней тяжести было более равномерным. По шкале Бека ситуация выглядела по-другому: процент улучшения больных с тяжелой депрессией был несколько большим на всем протяжении исследования, чем у больных с депрессией более легкой (у больных первой группы процент улучшения составил 17,8% в первую неделю и 28,9% во вторую неделю, у больных второй группы- 14,3% и 25,3% соответственно, но разница не достигала уровня статистической достоверности). То есть отмечалась тенденция к тому, что больные с тяжелой депрессией воспринимали улучшение своего состояния более ярко, чем больные с депрессией средней тяжести. Необходимо отметить, что, несмотря на отсутствие ограничений по дозированию препарата, как в первой, так и в другой группе больных дозы были одинаковые и составили 30 мг. Таким образом, в некотором отношении реакция на терапию больных с тяжелой депрессией была даже более яркой, пероральная форма препарата не была препятствием к получению высокого терапевтического эффекта у больных с тяжелой депрессией, доза препарата не менялась в зависимости от тяжести состояния.

Побочные эффекты

Побочные эффекты наблюдались у небольшого числа больных и были выражены незначительно. Из наиболее частых побочных эффектов отмечались сухость во рту (6 случаев), сонливость (2 случая), гипотензия (2 случая). В единичных случаях наблюдались: чувство слабости, бессонница, тревога и инверсия аффекта. Повышение аппетита и прибавка в весе, симптом, известный как наиболее частый побочный эффект на фоне терапии миртазапином (7), в этом исследовании в списке побочных эффектов не фигурировали, в то время как в пунктах шкалы Гамильтона динамика этих симптомов была показана.

Заключение

Анализ результатов проведенного исследования позволяет сделать два блока выводов. Первый касается техники проведения этого необычного исследования, второй — его результатов.

1. Результаты, основанные на данных, полученных практикующими врачами, а не исследователями, в основном не отличаются от результатов, основанных на данных, полученных в особых условиях контролируемых исследований:

• Не только объективная шкала Гамильтона, но и самооценочная шкала Бека оказались чувствительны к изменениям, происходившим на фоне терапии миртазапином.

• Шкала Бека с успехом была использована у больных с тяжелой депрессией, хотя по данным некоторых авторов тяжесть депрессии лимитирует применение этого инструмента [4].

2. Исследование показало, что миртазапин оказался эффективным антидепрессантом при различных формах аффективного расстройства:

• общий характер динамики терапевтического ответа был похож у больных с разным типом течения, но немедленный ответ (первая неделя терапии) существенно отличался, выявляя наиболее «чувствительные» к миртазапину признаки у больных с разным типом течения аффективного расстройства.

• миртазапин оказался одинаково эффективным антидепрессантом при депрессиях тяжелых и средней степени тяжести (5).

• большая тяжесть депрессивных нарушений не требовала увеличения дозы.

Список литературы Вы можете найти на сайте https://www.rmj.ru

Миртазапин –

Ремерон (торговое название)

(Organon)
Литература
1. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Сердитов О.В. и др. Клиническая эффективность и переносимость нового антидепрессанта миртазапин (Ремерон) при тяжелой депрессии. Социальная и клиническая психиатрия, 1,2000,стр.55-60.

2. Колюцкая Е.В., Ястребов Д.В. Использование миртазапина при лечении депрессий. Русский медицинский журнал N19,т.2,N2-3, 1999,стр.50-52

3. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. Brit.J, of Soc.Clin.Psychol., 1967; 6: 278-296.

4. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 1961; 4: 561-571

5. Gorman JM. Mirtazapine: clinical overview Journ Clin Psychiatry 1999;60 (suppl 17),pp9-13

6. Moller H-J, von Zerssen D. Self-ration procedures in the evaluation of antidepressants. Psychopathology 1995; 28: 291-306

7. Guelfi JD, Ansseau M, Timmerman L et al. Efficacy and tollerability of mirtazapine vs venlafaxine in hospitalized, severely depressed patients with melancholia. Abstracts ECNP, Brussels, 2000.