Метортрит, 10 мг/мл, раствор для инъекций, 1 мл, 1 шт.
При выявлении у пациента значимого количества жидкости в плевральных полостях или асцита следует эвакуировать жидкость путем дренирования перед началом терапии метотрексатом, либо отказаться от применения метотрексата.
Появление симптомов токсического поражения пищеварительной системы, наиболее ранними из которых являются стоматит и диарея, требует временного прекращения терапии метотрексатом в виду высокого риска развития геморрагического энтерита и перфорации кишечника с летальным исходом в случае продолжения терапии.
В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже фатальных токсических реакций, пациенты должны быть подробно проинформированы о возможных осложнениях и рекомендуемых мерах предосторожности.
Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» ферментов, концентрацию билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.
В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, а при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:
1. Обследование ротовой полости и горла
для выявления изменений слизистых оболочек.
2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов
.
Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.
Во время длительного лечения метотрексатом, при необходимости, целесообразно проведение биопсии костного мозга.
3. Функциональные «печеночные» пробы
.
Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение может быть возобновлено по решению врача.
У 13–20% пациентов было замечено кратковременное увеличение в 2–3 раза активности «печеночных» ферментов. Стойкое увеличение активности «печеночных» ферментов и/или снижение концентрации сывороточного альбумина могут быть показателями тяжелой гепатотоксичности. Энзимная диагностика не во всех случаях обеспечивает адекватное прогнозирование развития гепатотоксичности, обнаруживаемой морфологически, даже в случае нормальных значений активности «печеночных» ферментов гистопатологически может быть выявлен фиброз печени, или, намного реже, цирроз печени.
При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата.
При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. В том случае, если с помощью биохимических показателей функции печени или определения концентрации пропептида коллагена III типа не обнаруживаются признаки гепатотоксичности, могут понадобиться дополнительные исследования. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойкой повышенной активностью «печеночных» ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, тучных пациентов, а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами и получавших длительное лечение метотрексатом в суммарных дозах в 1,5 г или более). В случае стойкого повышения активности «печеночных» ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.
Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).
Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени при предшествующем периодическом повышении активности «печеночных» ферментов.
4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи
.
При увеличении концентрации сывороточного креатинина дозу метотрексата следует уменьшить. При концентрации креатинина, превышающей 2 мг/дл, применение метотрексата противопоказано.
Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. При наличии факторов риска, таких как почечная недостаточность, одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов не рекомендуется. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.
5. Исследование функции дыхательной системы
.
Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах.
Во время лечения метотрексатом возможно развитие оппортунистических инфекций, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii
, которая может быть фатальной. Если у пациента проявляются симптомы поражения легких, следует исключить пневмонию, вызванную
Pneumocystis carinii
.
Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с легочной недостаточностью.
6. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургических вмешательств и возобновлять через одну или две недели после операции.
При повышении температуры тела (более 38 °С) элиминация метотрексата значительно замедляется.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.
До начала лечения Метортритом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода.
При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6,5–7,0 посредством перорального или внутривенного введения натрия бикарбоната (5 таб. по 625 мг каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза/сут).
Метотрексат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.
При манипуляциях с раствором метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.
Следует принимать меры для предотвращения попадания раствора метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенной скорости психомоторных реакций
Во время лечения Метортритом следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами, поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (усталость и головокружение).
Метортрит
При выявлении у пациента значимого количества жидкости в плевральных полостях или асцита следует эвакуировать жидкость путем дренирования перед началом терапии метотрексатом, либо отказаться от применения метотрексата.
Появление симптомов токсического поражения пищеварительной системы, наиболее ранними из которых являются стоматит и диарея, требует временного прекращения терапии метотрексатом в виду высокого риска развития геморрагического энтерита и перфорации кишечника с летальным исходом в случае продолжения терапии.
В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже фатальных токсических реакций, пациенты должны быть подробно проинформированы о возможных последствиях и рекомендуемых мерах предосторожности.
Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных ферментов, концентрацию билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.
В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:
1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.
2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Во время длительного лечения метотрексатом, следует проводить биопсии костной ткани.
3. Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено.
У 13 — 20% пациентов были замечены кратковременные увеличения в 2 — 3 раза активности трансаминаз печени. Стойкие нарушения печеночных ферментов и/или снижение концентрации сывороточного альбумина могут быть показателями тяжелой гепатотоксичности. Энзимная диагностика не обеспечивает адекватные предсказания развития гепатотоксичности, обнаруживаемой морфологически, поскольку в случае нормальных значений печеночных трансаминаз могут присутствовать только фиброз печени, обнаруживаемый гистопатологически, и намного реже, цирроз печени.
При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксичного действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. Необходимы дополнительные исследования для установления, если ряд биохимических тестов печени или определение пропептида коллагена III типа могут обнаружить в достаточной степени гепатотоксичность. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, тучных пациентов, а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами и получавших длительное лечение метотрексатом в суммарных дозах в 1,5 г или более). В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).
Рекомендуется проявлять осторожность в случае пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом в отдельных случаях обнаруживался цирроз печени, связанный с периодическими увеличениями активности печеночных трансаминаз.
4. Функциональные почечные пробы и наследование мочи.
В случае увеличения концентрации сывороточного креатинина, дозу следует уменьшить. В случае увеличения креатининемии, превышающей 2 мг/дл, лечение метотрексатом противопоказано.
Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. В присутствии факторов риска, таких как почечная недостаточность, одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов не рекомендуется. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.
5. Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах.
Во время лечения метотрексатом могут появиться оппортунистические инфекции, включающие пневмонию с Pneumocistis carinii, которая может иметь смертельный исход. Если у пациента проявляются симптомы поражения легких, следует учитывать диагноз пневмонии с Pneumocistis carinii.
Рекомендуется осторожность в случае пациентов с легочной недостаточностью.
6. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургических вмешательств и возобновлять через одну или две недели после операции. При повышении температуры тела более 38 градусов элиминация метотрексата значительно замедляется.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.
До начала лечения препаратом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода.
При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6.5-7.0 посредством перорального или внутри венного введения натрия бикарбоната (5 таб. по 625 мг каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза/сут). Метотрексат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.
При манипуляциях с растворами метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.
Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.
Во время лечения препаратом следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами, поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (усталость и головокружение).
