Рокальтрол
Поскольку кальцитриол имеет узкую терапевтическую широту, концентрацию в крови Ca2+, фосфатов, креатинина, азота мочевины, активность ЩФ следует определять сначала 1 раз в неделю, затем — периодически в течение всего периода приема препарата в терапевтических дозах. Индекс Ca2+/креатинин рекомендуется определять каждые 1-3 мес вплоть до стабилизации состояния пациента. Концентрация Ca2+ должна не превышать 8.8-10.3 мг/100 мл. Показатель произведения концентрации Ca2+ на концентрацию фосфатов (Ca x P) не должен превышать 60 мг/дл.
Суточная доза в 5 мкг и выше должна назначаться с большой осторожностью (клиническое обследование, а также определение концентрации Ca2+, фосфатов и активности ЩФ в крови должны проводиться 2 раза в неделю).
Каждые 3-6 мес (при семейной гипофосфатемии, гипопаратиреозе — чаще) следует проводить рентгенологическое исследование костной системы.
Вследствие короткого T1/2 симптомы передозировки поддаются коррекции легче, чем при приеме аналогов витамина D с более длинным T1/2.
При почечной остеодистрофии с гиперфосфатемией имеется высокий риск возникновения метастатической кальцификации, поэтому витамин D назначают только при нормализации концентрации фосфатов в крови.
Следует иметь в виду, что чувствительность к витамину D у разных пациентов индивидуальна, и даже терапевтические дозы могут вызвать явления гипервитаминоза.
Для профилактики гиповитаминоза D наиболее предпочтительно сбалансированное питание.
Новорожденные, находящиеся на грудном вскармливании особенно у матерей с темной кожей и/или испытывающие недостаточную инсоляцию, имеют высокий риск возникновения дефицита витамина D. Чувствительность новорожденных к витамину D может быть различной, некоторые из них могут быть чувствительными даже к очень низким дозам. У детей, получающих витамин D в течение длительного периода времени, повышается риск возникновения задержки роста.
В экспериментах на животных показано, что кальцитриол в дозах, в 4-15 раз превышающих рекомендуемые дозы для человека, обладает тератогенным эффектом. Гиперкальциемия у матери (связанная с длительной передозировкой витамина D во время беременности) может вызвать у плода повышение чувствительности к витамину D, подавление функции паращитовидной железы, синдром специфической эльфоподобной внешности, задержку умственного развития, аортальный стеноз.
В пожилом возрасте потребность в витамине D может возрастать вследствие уменьшения абсорбции витамина D, снижения способности кожи синтезировать провитамин D3, уменьшения времени инсоляции, возрастания частоты возникновения почечной недостаточности.
Рокальтрол® (Rocaltrol®)
Механизм действия
Кальцитриол — один из самых важных активных метаболитов витамина D3, стимулирующих транспорт кальция в кишечнике.
Биологические эффекты кальцитриола осуществляются посредством взаимодействия с рецептором витамина D — гормональным рецептором, локализованным в ядре большинства типов клеток. Данный рецептор функционирует как активируемый лигандом фактор транскрипции, который, связываясь со специфической последовательностью ДНК, контролирует транскрипцию соответствующих генов.
Установлено, что действие кальцитриола реализуется в костях и кишечнике.
Также белок, связывающий рецептор кальцитриола, видимо, находится в слизистой оболочке кишечника. Кроме того предполагается, что кальцитриол воздействует на почки и паращитовидные железы. У крыс с острой уремией кальцитриол стимулировал всасывание кальция в кишечнике.
Почки пациентов, страдающих уремией, не способны адекватно синтезировать кальцитриол (активный гормон) из его предшественника — витамина D, в результате чего возникает гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоидизм. Это является основной причиной метаболических нарушений костей. Накопление различных токсичных для костей веществ (например, алюминия) при уремии также может способствовать развитию гипокальцемии и вторичного гиперпаратиреоидизма.
Терапевтический эффект препарата Рокальтрол® при почечной остеодистрофии обеспечивается коррекцией гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоидизма.
Неизвестно, дает ли препарат Рокальтрол® какие-либо иные независимые положительные эффекты.
Клинические данные по эффективности
Синтез кальцитриола происходит в почках из прекурсора 25-гидроксиколекальциферола.
В норме организм человека вырабатывает 0,5-1 мкг кальцитриола в сутки; выработка кальцитриола возрастает в условиях усиленного развития костей (период роста или беременность). Кальцитриол способствует всасыванию кальция в кишечнике и регулирует минерализацию костей.
Фармакологический эффект разовой дозы кальцитриола длится 3-5 дней.
Ключевая роль кальцитриола в регуляции кальциевого обмена, состоящая в стимуляции активности остеобластов скелета, представляет собой надежную фармакологическую основу для его терапевтического действия при остеопорозе.
У пациентов с выраженной почечной недостаточностью синтез эндогенного кальцитриола снижается или может даже прекращаться совсем. Недостаточность кальцитриола играет основную роль в возникновении почечной остеодистрофии.
У пациентов с почечной остеодистрофией препарат Рокальтрол® (синтетический кальцитриол) при приеме внутрь нормализует сниженное всасывание кальция в кишечнике, устраняет гипокальциемию, повышенную активность щелочной фосфатазы и сывороточную концентрацию паратгормона. Он уменьшает боли в костях и мышцах, а также устраняет гистологические изменения, происходящие при фиброзном остеите и других нарушениях минерализации.
У пациентов с послеоперационным и идиопатическим гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом препарат Рокальтрол® уменьшает гипокальциемию и ее клинические проявления.
У пациентов с витамин-D-зависимым рахитом концентрация кальцитриола в сыворотке низкая или полностью отсутствует. Учитывая недостаточный эндогенный синтез кальцитриола в почках, прием препарата Рокальтрол® может рассматриваться у таких пациентов как заместительная терапия.
У пациентов с витамин-D-резистентным рахитом и гипофосфатемией с низкой плазменной концентрацией кальцитриола лечение препаратом Рокальтрол® уменьшает канальцевое выведение фосфатов и в сочетании с приемом препаратов фосфора нормализует развитие костей.
Лечение препаратом Рокальтрол® помогает также при других формах рахита, например, вызванных неонатальным гепатитом, атрезией желчных путей, цистинозом, а также алиментарной недостаточностью кальция и витамина D.
Доклинические данные по безопасности
Нежелательные явления при приеме кальцитриола в дозе 20 нг/кг/сут перорально (2- кратное превышение дозы, применяемой у человека) в течение ≤6 месяцев у животных незначительны или отсутствуют. Применение дозы 80 нг/кг/сут (8-кратное превышение дозы, применяемой у человека) в течение 6 месяцев вызывает нежелательные явления умеренной степени тяжести. Основной причиной наблюдаемых изменений является, предположительно, длительная гиперкальциемия.
Влияние на фертильность
В дозе до 300 нг/кг/сут перорально (30-кратное превышение дозы, применяемой у человека) не выявили влияния на репродуктивную функцию у крыс. Множественные аномалии развития плода наблюдались у кроликов в двух потомствах при получении материнской особью токсической дозы 300 нг/кг/сут и в одном потомстве при использовании дозы 80 нг/кг/сут, однако, данные нарушения не наблюдались при использовании дозы 20 нг/кг/сут (2-кратное превышение дозы, применяемой у человека). Несмотря на то, что между группами лечения и контроля не наблюдалось статистически значимой разницы по числу потомств или количеству плодов, имевших аномалии развития, роль кальцитриола в их развитии нельзя исключить.
Рокальтрол капсулы 0.25мкг флакон N30x1 Р.П.Шерер ГмбХ
Стандартный режим дозирования. Внутрь. Начальная суточная доза составляет 0.25 мкг. Оптимальную суточную дозу Рокальтрола нужно тщательно подбирать для каждого больного в зависимости от содержания кальция в сыворотке. Лечение Рокальтролом всегда нужно начинать с как можно меньшей дозы и повышать ее только при тщательном контроле за уровнем кальция в сыворотке. Необходимым условием для оптимальной эффективности терапии Рокальтролом является достаточное, но не избыточное поступление кальция с пищей с начала лечения (для взрослых — около 800 мг в сутки). В некоторых случаях больному может потребоваться прием препаратов кальция. Благодаря улучшению всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте, некоторым больным, получающим Рокальтрол, может быть достаточным и пониженное потребление кальция. Больным с тенденцией к гиперкальциемии следует назначать препараты лишь в малых дозах или вообще отменить их. Общее суточное потребление кальция (с пищей и, если это имеет место, с лекарственными средствами) должно составлять, в среднем, примерно 800 мг и не превышать 1000 мг. На этапе стабилизации терапии Рокальтролом концентрацию кальция в сыворотке следует определять не реже двух раз в неделю. После подбора оптимальной дозы Рокальтрола сывороточные уровни кальция нужно проверять ежемесячно (или согласно рекомендациям по отдельным показаниям, см. далее). Кровь для определения кальция следует брать без применения жгута. Как только уровень кальция сыворотки на 1 мг/100 мл (250 мкмоль/л) превысит норму (9-11 мг/100 мл или 2250-2750 мкмоль/л) или креатинин сыворотки превысит 120 мкмоль/л, прием Рокальтрола следует немедленно прекратить до нормализации уровня кальция в крови. При гиперкальциемии уровни кальция и фосфатов в сыворотке нужно определять ежедневно. После их нормализации лечение Рокальтролом можно продолжить, уменьшив прежнюю дозу на 0.25 мкг. Следует оценить суточное потребление кальция с пищей и, при необходимости, внести коррективы в диету. Дозирование в особых случаях у взрослых. Постменопаузальный остеопороз: 0.25 мкг 2 раза в сутки. Содержание кальция и креатинина следует определять через 4 недели, 3 и 6 месяцев после начала лечения, а затем каждые 6 месяцев. Почечная остеодистрофия (больные на диализе): начальная суточная доза — 0.25 мкг. Больным с нормальным или только слегка пониженным уровнем сывороточного кальция достаточно дозы 0.25 мкг через день. Если биохимические показатели и клиническая картина не улучшаются, суточную дозу следует увеличивать на 0.25 мкг с интервалами в 2-4 недели. В течение этого периода следует определять сывороточный кальций не реже двух раз в неделю. У большинства больных терапевтический эффект наступает на суточной дозе 0.5-1.0 мкг. У больных, рефрактерных к непрерывной терапии, эффективна пульсовая (прерывистая) терапия Рокальтролом в начальной дозе 0.1 мкг/кг 2-3 раза в неделю на ночь. Максимальная суммарная доза Рокальтрола не должна превышать 12 мкг в неделю. Вторичный гиперпаратиреоз (пре-диализ): у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-55 мл/мин) начальная суточная доза составляет 0.25 мкг в сутки для взрослых и детей старше 3 лет (скорректированная на площадь поверхности 1.73 м2). Суточная доза может быть увеличена до 0.5 мкг. Гипопаратиреоз и рахит: начальная доза — 0.25 мкг в сутки утром. Если улучшения биохимических показателей и клинической картины не наблюдается, дозу можно увеличивать с интервалами в 2-4 недели. В течение этого периода следует определять сывороточный кальций не реже двух раз в неделю. При гиперкальциемии прием Рокальтрола должен быть немедленно прекращен до нормализации уровня кальция в крови. Следует снизить потребление кальция с пищей. У больных с гипопаратиреозом иногда могут наблюдаться нарушения всасывания, в том числе и кальция, что может потребовать увеличения дозы Рокальтрола. Если Рокальтрол назначают беременной женщине с гипопаратиреозом, то во второй поло- вине беременности может потребоваться увеличение дозы препарата, а после родов и в период кормления грудью — ее уменьшение. Дозирование у больных старческого возраста. Больным старческого возраста коррекции дозы не требуется. Необходимо придерживаться общих рекомендаций по контролю за уровнем кальция и креатинина в сыворотке.
