АЛЬФА Д3-ТЕВА КАПС - инструкция по применению

Фармакологические свойства препарата Альфа Д3-тева

Альфа Д3-Тева является про D-гормоном (высокоэффективным активным метаболитом витамина D3), регулирующим обмен кальция и фосфора. Альфакальцидол (1-альфа-гидрохолекальциферол) в печени и костной ткани очень быстро трансформируется в кальцитриол (1,25-дигидрохолекальциферол, D-гормон) в печени. Кальцитриол является основным метаболитам холекальциферола (витамина D3) и играет ключевую роль в поддержании гомеостаза кальция и фосфора путем абсорбци кальция в кишечнике и реабсорбции в почках. В организме в норме кальцитриол (1,25(ОН)2D3) образуется в результате двух последовательных реакций гидроксилирования холекальциферола (эргокальциферола) — первоначально в печени и костной ткани в кальцидол (25(ОН)2D3) — мало активное соединение, а затем в почках с участием 1 альфа-гидроксилазы в 1,25(ОН)2D3. При остеопорозе наблюдается снижение активности 1 альфа-гидроксилазы в почках, что приводит к снижению уровня кальцитриола и нарушению всасывания Са в кишечнике. Альфа Д3-Тева трансформируясь в 1,25-дигидрохолекальциферол (D-гормон) повышает его уровень в крови. Это вызывает повышение абсорбции кальция и фосфора в кишечнике, повышение их реабсорбции в почках, усиление минерализации костей, снижение уровня паратиреоидного гормона в крови. У пациентов с нарушением альфа-гидроксилирования в почках, возникающего с возрастом, прием Альфа Д3-Тева способствует достаточному образованию кальцитриола, что нейтрализует дефицит D-гормона. Альфа Д3-Тева восстанавливает положительный кальциевый баланс, вследствие чего снижается интенсивность резорбции кости, что способствует снижению частоты развития переломов. Повышает минеральную плотность кости. При курсовом применении препарата наблюдается уменьшение выраженности костной и мышечной боли, связанной с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, улучшается координация движений и поддержка равновесия, увеличивается сила мышц, вследствие чего снижается частота падений. Фармакокинетика. После приема внутрь Альфа Д3-Тева быстро абсорбируется в ЖКТ. Время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови составляет 8–18 ч. Начало действия через 6 ч, продолжительность действия — до 48 ч. В печени и костной ткани альфакальцидол быстро трансформируется в кальцитриол (1,25-дигидрохолекальциферол, D-гормон). Скорость трансформации Альфа Д3-Тева в D-гормон в организме регулируется по принципу обратной связи и зависит в первую очередь от исходного плазменного уровня D-гормона, а также от плазменного уровня Са и ПГТ. В отличие от естественного витамина D3 биотрансформация препарата не происходит в почках, что позволяет применять его у пациентов с почечной патологией, а также у всех пациентов с остеопорозом, сопровождающимся снижением активности 1 альфа-гидроксилазы.

Альфа Д3-Тева® (Alpha D3-Teva®)

Следует обратить внимание на пациентов, принимающих сердечные гликозиды, так как гиперкальциемия может привести к развитию аритмии у таких пациентов.

Следует обратить внимание на пациентов, принимающих тиазидные диуретики, так как у таких пациентов может увеличиваться риск развития гиперкальциемии.

Эффективность альфакальцидола в целом сохраняется у пациентов со сниженной функцией печени. При тяжелой печеночной недостаточности концентрация активного метаболита 1,25-дигидроксивитамина D может уменьшаться за счет ослабления процесса гидроксилирования или ввиду снижения энтерогепатической циркуляции. В этом случае может потребоваться назначение препарата в более высоких дозах.

При применении препарата у пожилых людей корректировки дозы не требуется.

Препарат может способствовать развитию гиперкальциемии, поэтому пациентов следует информировать о клинических симптомах этого состояния (см. раздел «Передозировка»). Во время применения препарата Альфа Д3-Тева® необходимо регулярно контролировать концентрацию кальция, фосфатов, кальциево-фосфатных соединений, щелочной фосфатазы и уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови.

Концентрацию кальция следует определять один раз в неделю или в месяц в зависимости от клинической ситуации. Более частое измерение содержания кальция требуется в начале лечения, особенно при состояниях без значительного поражения костей, например, гипопаратиреозе, и, если содержание кальция в плазме уже повышено, а также на более поздних этапах лечения при наличии признаков восстановления структуры костной ткани. Риск развития гиперкальциемии определяется такими факторами, как: степень деминерализации кости, функциональная способность почек и доза препарата Альфа Д3-Тева®. Появление гиперкальциемии может быть обусловлено тем, что доза препарата не снижается своевременно и адекватно при наличии биохимических признаков восстановления структуры костной ткани (нормализация щелочной фосфатазы в крови). Следует предотвращать развитие длительной гиперкальциемии, особенно при ХПН, ориентируясь на такие показатели, как концентрация в сыворотке крови кальция, щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона, количество кальция, выделяющегося с мочой, рентгенологические и биохимические данные.

При развитии гиперкальциемии или стойком повышении уровня кальциево-фосфатных соединений, выходящего за пределы клинической нормы, препарат нужно немедленно отменить, по меньшей мере, до тех пор, пока данные показатели не нормализуются (обычно в течение одной недели), затем прием препарата можно возобновить в дозе, составляющей половину от предыдущей.

Пациенты с выраженным поражением костей (в отличие от пациентов с почечной недостаточностью) могут переносить более высокие дозы препарата без признаков гиперкальциемии. Отсутствие быстрого повышения содержания кальция в сыворотке крови у пациентов с остеомаляцией не обязательно означает, что должна быть повышена доза препарата, так как кальций может проникать в деминерализованную кость за счет его возросшей абсорбции в кишечнике.

Необходимо избегать чрезмерного подавления паратиреоидного гормона. Для пациентов, находящихся на диализе, уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови должен соответствовать действующим руководствам по лечению.

Для предотвращения развития гиперфосфатемии у пациентов с поражением костей почечного генеза, альфакальцидол можно применять вместе с фосфатсвязывающими средствами.

При остеопорозе применение препарата Альфа Д3-Тева® можно сочетать с эстрогенами и антирезорбтивными препаратами.

В состав вспомогательных веществ препарата входит масло арахиса. Пациентам с аллергической реакцией на арахисовое масло и сою препарат противопоказан.

Показания к примененинию препарата Альфа Д3-тева

основные типы и формы остеопороза (постменопаузальный остеопороз;
остеопороз, связанный с лечением ГКС, сенильный);
остеомаляция как следствие недостаточного всасывания, например в случае мальабсорбции и постгастроэктомического синдрома;
гипопаратиреоз;
гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит/остеомаляция (как дополнительная терапия);
остеодистрофия при хронической почечной недостаточности;
с целью значительного снижения частоты падения среди людей пожилого возраста.

Применение препарата Альфа Д3-тева

Внутрь. Капсулу следует глотать целой, запивать достаточным количеством воды. Доза и продолжительность терапии определяется врачом индивидуально и зависит от характера заболевания и эффективности терапии. В отдельных случаях препарат применяют на протяжении всей жизни. При отсутствии другого назначения начальная доза для взрослых составляет 1 мкг альфакальцидола (4 капсулы по 0,25 мкг или 2 капсулы по 0,5 мкг, или 1 капсула по 1 мкг) ежедневно. Пациентам с более тяжелым заболеванием костей назначают высшие дозы: 1–3 мкг альфакальцидола (4–12 капсул по 0,25 мкг или 2–6 капсул по 0,5 мкг или 1–3 капсулы по 1 мкг) ежедневно. Детям в возрасте старше 6 лет с массой тела ≥20 кг — 1 мкг/сут(кроме случаев почечной остеодистрофии). Для пациентов с гипопаратиреозом доза должна быть снижена после достижения нормального уровня кальция в крови (22–2,6 ммоль/л; 8,8–10,4 мг/100 мл) или когда произведение концентраций кальций × фосфат в плазме крови = 3,5–3,7 (ммоль/л). Капсулы Альфа Д3-Тева по 0,25 мкг: Если суточная доза составляет 0,5 мкг альфакальцидола, принимают по 1 капсуле утром и вечером ежедневно. Если суточная доза — 1 мкг альфакальцидола, принимают по 2 капсулы утром и вечером ежедневно. Капсулы Альфа Д3-Тева по 0,5 мкг: Если суточная доза составляет 0,5 мкг, принимают по 1 капсуле вечером ежедневно. Если суточная доза составляет 1–3 мкг альфакальцидола (2–6 капсул по 0,5 мкг), ее необходимо разделить пополам и принимать одну половину утром, а другую — вечером. Капсулы Альфа Д3-Тева по 1,0 мкг: Если суточная доза составляет 1 мкг альфакальцидола, принимают по 1 капсуле вечером ежедневно. Если суточная доза 3 мкг альфакальцидола, принимают 1 капсулу утром и 2 капсулы Альфа Д3-Тева вечером.

Альфакальцидол (Alphacalcidolum)

Индивидуально. Суточная доза для взрослых варьирует от 0,07 мкг до 20 мкг, для детей 0,01-0,08 мкг/кг.

Внутрь. Рекомендуемую суточную дозу препарата можно принимать сразу за 1 прием, можно разделить дозу на 2 приема. Терапия может продолжаться от 2-3 месяцев до 1 года и более. Продолжительность лечения определяется врачом для каждого пациента индивидуально.

Взрослые

При остеомаляции, связанной с недостаточностью питания или всасывания:

от 1 до 3 мкг в сутки в течение минимум 2-3 месяцев.

При гипопаратиреозе:

от 1 до 4 мкг в сутки.

При остеодистрофии при хронической почечной недостаточности:

от 0,5 до 2 мкг в сутки курсами в течение 2-3 месяцев 2-3 раза в год.

При синдроме Фанкони и почечном ацидозе:

от 2 до 6 мкг в сутки.

При гипофосфатемической остеомаляции:

терапию начинают с дозы 4 мкг в сутки. Максимальная суточная доза может достигать 20 мкг.

При остеопорозе (в том числе постменопаузном, сенильном, стероидном):

от 0,5 до 1 мкг в сутки. Начинать лечение рекомендуется с минимальной дозы, контролируя 1 раз в неделю содержание кальция и фосфора в плазме крови. Дозу можно повышать на 0,5 мкг в сутки до стабилизации биохимических показателей.

Парентерально, внутривенно. Начинать лечение необходимо с минимальных доз, контролируя 1 раз в неделю уровень кальция и фосфора в крови. Внутрь, взрослым: начальная доза 1 мкг в сутки, может повышаться на 0,25-0,5 мкг в сутки до стабилизации биохимических показателей.

Внутривенно, при гемодиализе в конце каждого сеанса в виде болюса (в течение 30 с). Инъекция должна проводиться в возвратную линию аппарата (как можно ближе к пациенту — для ликвидации риска всасывания альфакальцидола пластиком). Начальная доза — 1 мкг, максимальная — 6 мкг на диализ, но не более 12 мкг в течение 1 недели.

Дети старше 3 лет

При рахите и остеомаляции, связанными с недостаточностью питания или всасывания:

от 1 до 3 мкг в сутки в течение минимум 2-3 месяцев.

При остеодистрофии при хронической почечной недостаточности:

от 0,5 до 1 мкг в сутки курсами в течение 2-3 месяцев 2-3 раза в год.

При синдроме Фанкони и почечном ацидозе:

от 2 до 6 мкг в сутки.

При гипофосфатемическом рахите и остеомаляции:

терапию начинают с дозы 1 мкг в сутки.
Парентерально, внутривенно. Гипофосфатемические рахиты, персистирующая гипокальциемия в связи с гипо- и псевдогипопаратиреодизмом. 1 месяц-12 лет: внутривенно в дозе 25-50 нг/кг в сутки (максимальная доза 1 мкг). 12-18 лет: 1 мкг в сутки.
Персистирующая неонатальная гипокальциемия. Новорожденным назначают внутривенно в дозе 50-100 нг/кг в сутки (до 2 мкг/кг при резистентных случаях).

Профилактика дефицита витамина D у пациентов с заболеванием почек или холестатическим заболеванием печени. Новорожденным назначают внутривенно в дозе 20 нг/кг в сутки. 1 месяц-12 лет при массе тела до 20 кг 15-30 нг/кг в сутки (максимальная доза — до 500 нг), при массе свыше 20 кг — в дозе 250-500 нг в сутки; детям 12-18 лет: в дозе 250-500 нг в сутки.

Побочные эффекты препарата Альфа Д3-тева

Если доза альфакальцидола не отрегулирована, возможно повышение уровня кальция в крови, исчезающее при снижении дозы или временном прекращении приема препарата. Признаки возможного повышения уровня кальция в крови — утомляемость, желудочно-кишечные расстройства (рвота, изжога, боль в животе, тошнота, ощущение дискомфорта в области эпигастрия, запор, диарея), анорексия, сухость во рту, умеренная мышечная боль, боль в костях, суставах. Во время терапии альфакальцидолом возможны такие побочные реакции: редко (1/10 000 и ≤1/1000) — незначительное повышение уровня фосфатов в крови, с целью предупреждения которого пациенту можно назначить ингибиторы абсорбции фосфатов (такие как соединения алюминия); тахикардия; слабость, головная боль, головокружение, сонливость; очень редко (≤1/10 000), включая единичные случаи — гетеротопическая кальцификация (роговица и кровеносные сосуды), исчезающая после прекращения применения препарата; незначительное повышение ЛПВП в плазме крови. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек возможно развитие гиперфосфатемии; кожные аллергические реакции (зуд) и анафилактический шок, последний может быть вызван арахисовым маслом, которое входит в состав лекарственного средства.

Альфа д3-Тева Капсулы, коробка, 30 шт, 1 мкг, для приема внутрь

Особые указания

Во время применения препарата Альфа Д3-Тева® у детей и у пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо регулярно контролировать содержание кальция и фосфатов (в начале лечения — 1 раз в неделю, при достижении Cmax в плазме крови и в течение всего периода лечения — каждые 3-5 нед.), а также активность ЩФ (при хронической почечной недостаточности — еженедельный контроль) в плазме крови. При хронической почечной недостаточности требуется предварительная коррекция гиперфосфатемии.
При достижении нормальной активности ЩФ в плазме крови дозу Альфа Д3-Тева® необходимо уменьшить, что позволит избежать развития гиперкальциемии.

В начале лечения препаратом Альфа Д3-Тева® рекомендуется измерение содержания кальция особенно при состояниях без значительного поражения костей, например, при гипопаратиреозе и в случае, если содержание кальция в плазме крови уже повышено, а также на более поздних этапах лечения — при наличии признаков восстановления структуры костной ткани.

Риск развития гиперкальциемии определяется такими факторами, как степень деминерализации кости, функциональная способность почек и доза препарата.

Гиперкальциемию или гиперкальциурию корректируют снижением дозы препарата Альфа Д3-Тева® и снижением потребления кальция до нормализации его содержания в плазме крови. Как правило, этот период составляет 1 неделю. После нормализации терапию продолжают, применяя половину последней применяемой дозы.

При развитии гиперкальциемии или стойком повышении содержания кальциево-фосфатных соединений, выходящего за пределы клинической нормы, препарат следует немедленно отменить, по меньшей мере, до тех пор, пока данные показатели не нормализуются (обычно в течение недели), затем применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей половину предыдущей.

Следует предотвращать развитие длительной гиперкальциемии, особенно при хронической почечной недостаточности, ориентируясь на такие показатели, как содержание кальция в сыворотке крови и моче, активность ЩФ, концентрация паратгормона, рентгенологические и гистологические данные.

Для предотвращения развития гиперфосфатемии у пациентов с поражением костей почечного генеза альфакальцидол можно применять вместе с фосфатсвязывающими препаратами.

Необходимо принимать во внимание, что чувствительность к витамину D у разных пациентов индивидуальна, и иногда применение даже терапевтических доз может сопровождаться симптомами гипервитаминоза.

У детей, получающих витамин D в течение длительного времени, повышается риск возникновения задержки роста.

Для профилактики гиповитаминоза D наиболее предпочтительно сбалансированное питание. В пожилом возрасте потребность в витамине D может возрастать вследствие уменьшения абсорбции витамина D, снижения способности кожи синтезировать провитамин D3, уменьшения времени инсоляции, возрастания частоты возникновения почечной недостаточности.

В состав вспомогательных веществ препарата входит масло арахиса. Пациентам с аллергической реакцией на масло арахиса и сою препарат противопоказан.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку при применении препарата Альфа Д3-Тева® возможно развитие головокружения и сонливости.

Особые указания по применению препарата Альфа Д3-тева

С осторожностью назначают препарат пациентам, предрасположенным к гиперкальциемии, особенно лицам с мочекаменной болезнью. В период применения препарата необходимо регулярно (не реже 1 раза в 3 мес) контролировать уровень кальция в плазме крови и моче, наблюдать за развитием терапевтического эффекта и при необходимости корректировать дозу альфакальцидола во избежание развития гиперкальциемии и гиперкальциурии. При наличии биохимических признаков нормализации структуры кости (нормализация содержания щелочной фосфатазы в плазме крови) необходимо соответствующее снижение дозы Альфа Д3-Тева, что позволяет избежать развития гиперкальциемии. Гиперкальциемия или гиперкальциурия могут быть устранены путем отмены препарата и снижения употребления кальция до нормализации его концентрации в плазме крови. Как правило, этот период составляет 1 нед. Затем терапия может быть продлена, начиная с половины последней применяемой дозы. Период беременности и кормления грудью. Хотя не доказано отрицательное влияние на плод или грудного ребенка, препарат не следует применять в период беременности и кормления грудью. В связи с возможным риском развития стойкой гиперкальциемии, которая может стать причиной задержки физического и умственного развития, надклапанного стеноза аорты, ретинопатии у грудных детей, передозировки аналогом витамина D в перитод беременности следует избегать. Применение Альфа Д3-Тева в период кормления грудью может повысить уровень кальцитриола в грудном молоке. Учитывая это, препарат не применяют в период кормления грудью. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами не выявлено, но следует учитывать возможность появления таких побочных реакций, как сонливость и головокружение. Дети.Применяют у детей в возрасте с 6 лет с массой тела ≥20 кг.

АЛЬФА Д3-ТЕВА

Особые указания

У детей, у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) необходимо регулярно контролировать содержание кальция и фосфатов в плазме крови (в начале лечения — 1 раз в неделю, при достижении Cmaxи в течении всего периода лечения — каждые 3-5 недель), а также активность щелочной фосфатазы (при ХПН — еженедельный контроль).
При ХПН требуется предварительная коррекция гиперфосфатемии. При нормализации активности щелочной фосфатазы в плазме крови дозу препарата Альфа Д3-Тева® необходимо снизить, что позволит избежать развития гиперкальциемии. В начале лечения Альфа Д3-Тева® рекомендуется измерение содержания кальция особенно при состояниях без значительного поражения костей, например, при гипопаратиреозе и в случае, если содержание кальция в плазме крови уже повышено, а также на более поздних этапах лечения — при наличии признаков восстановления структуры костной ткани. Риск развития гиперкальциемии определяется такими факторами, как степень деминерализации кости, функциональная способность почек и доза препарата.

Гиперкальциемию или гиперкальциурию корректируют снижением дозы препарата Альфа Д3-Тева® и снижением потребления кальция до нормализации содержания кальция в плазме крови. Как правило, этот период составляет 1 неделю. После нормализации терапию продолжают, применяя половину последней применяемой дозы. При развитии гиперкальциемии или стойком повышении содержания кальциево-фосфатных соединений, выходящего за пределы клинической нормы, препарат нужно немедленно отменить, по меньшей мере, до тех пор, пока данные показатели не нормализуются (обычно в течение недели), затем прием препарата можно возобновить в дозе, составляющей половину предыдущей.

Пациенты с выраженным поражением костной ткани (в отличие от пациентов с почечной недостаточностью) могут переносить более высокие дозы препарата без признаков гиперкальциемии. Отсутствие быстрого повышения содержания кальция в сыворотке крови у пациентов с остеомаляцией не всегда означает, что должна быть повышена доза препарата, так как кальций может проникать в деминерализованную кость за счет его возросшей абсорбции в кишечнике. Следует предотвращать развитие длительной гиперкальциемии, особенно при ХПН, ориентируясь на такие показатели, как содержание кальция в сыворотке крови и моче, активность щелочной фосфатазы, концентрация паратгормона, рентгенологические и гистологические данные.

Для предотвращения развития гиперфосфатемии у пациентов с поражением костей почечного генеза, альфакальцидол можно применять вместе с фосфатсвязывающими препаратами. Необходимо принимать во внимание, что чувствительность к витамину D у разных пациентов индивидуальна, и иногда прием даже терапевтических доз может вызвать явления гипервитаминоза.

У детей, получающих витамин D в течение длительного времени, повышается риск возникновения задержки роста.

Взаимодействия препарата Альфа Д3-тева

При лечении остеопороза Альфа Д3-Тева можно назначать в комбинации с антирезорбтивными препаратами разных групп и эстрогенами. Действие альфакальцидола усиливает одновременное применение эстрогенов у женщин в период пре- и постменопаузы. Витамин D и его производные не следует применять одновременно с Альфа Д3-Тева в связи с возможностью аддитивного взаимодействия и повышения риска развития гиперкальциемии. При одновременном применении Альфа Д3-Тева с препаратами наперстянки повышается риск развития аритмии. При одновременном применении с барбитуратами, противосудорожными средствами и другими препаратами, активирующими ферменты микросомального окисления в печени, необходимо принимать Альфа Д3-Тева в более высокой дозе. ГКС также могут снижать эффект альфакальцидола. Всасывание альфакальцидола снижается при его применении с колестирамином, колестиполом, сукральфатом, антацидами с высоким содержанием алюминия. Альфа Д3-Тева и антациды на основе алюминия нельзя применять одновременно, интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч. При применении одновременно с Альфа Д3-Тева антацидов на основе магния повышается риск развития гипермагниемии. При одновременном применении препаратов кальция, тиазидных диуретиков повышается риск развития гиперкальциемии.

Применение альфакальцидола в лечении остеопороза

Остеопороз (ОП) — системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий — характеризуется уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к снижению прочности кости и, как следствие, к повышению риска возникновения переломов [1]. Целью лекарственной терапии ОП является снижение частоты и риска переломов, увеличение минеральной плотности кости (МПК) и улучшение качества жизни пациентов [1].

Среди лекарственных средств, применяемых для лечения и профилактики системного ОП, важное место занимают антирезорбтивные средства, к которым относятся витамин D и его активные метаболиты — альфакальцидол и кальцитриол [2, 3]. Постменопаузальный ОП характеризуется усилением пери- и постменопаузальных костных потерь, которые могут происходить при нормальной или исходно низкой пиковой массе костной ткани. Ведущим патогенетическим механизмом ОП является дефицит эстрогенов и связанное с этим снижение активности почечного фермента 1α-гидроксилазы, сопровождающееся уменьшением синтеза кальцитриола в почках [4]. Это приводит к вымыванию кальция (Ca) из костной ткани, сопутствующей супрессии паратиреоидного гормона (ПТГ), мальабсорбции Са, дефициту рецепторов витамина D (VDR), прежде всего в классических тканях-мишенях (кишечнике, костях, почках и паращитовидных железах). Принципиально, что при постменопаузальном ОП снижение активности кальцитриола всегда вторично по отношению к эстрогенной недостаточности [5, 6]. Скорость костеобразования при этом типе ОП, как правило, остается в пределах нормы либо незначительно снижена [7–11].

Основным механизмом развития сенильного (инволютивного) ОП является снижение синтеза кальцитриола в результате дефицита почечной 1α-гидроксилазы, а также дефицит и снижение аффинности рецепторов к кальцитриолу в органах-мишенях: желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), костях и паращитовидных железах. Усиление мальабсорбции Са и, соответственно, вымывание его из кости, а также снижение экспрессии генов, ответственных за синтез матриксных белков, продуцируемых остеобластами, в конечном итоге оказывает отрицательное влияние на массу и качество костной ткани [6, 7, 12, 13].

Дефицит половых гормонов (эстрогенов/тестостерона), а также соматопауза, сопровождающаяся снижением инсулиноподобных факторов роста (ИПФР, IGF) и их связывающих белков (IGFBP-4↑, IGFBP-3/5↓), при сенильном ОП оказывают дополнительное влияние на уменьшение кофакторов 1α-гидроксилазы [14–16].

В итоге снижение синтеза, рецепции и активности D-гормона стимулирует синтез ПТГ с развитием гиперплазии паращитовидных желез и третичного гиперпаратиреоза [15, 17]. При этом повышение уровня ПТГ у пациентов старше 70 лет с остеопорозом сопровождается увеличением эндокортикальной резорбции, особенно в области проксимального отдела бедренной кости, внутрикортикальной пористости, и лежит в основе склонности пациентов к переломам. Причем индуцируемая посредством ПТГ костная резорбция не сопровождается адекватным повышением костеобразования [9, 18–20].

Таким образом, восстановление уровня кальцитриола — ключевое направление профилактики и лечения при ОП, обусловливает обязательное применение витамина D или его активных форм (кальцитриола и альфакальцидола).

И обычный витамин D3, и пролекарство D-гормона — альфакальцидол (1α,25(ОН)D3) действуют через общий биологически активный метаболит — кальцитриол (1α,25(ОН)2D3; D-гормон). Причем в организме альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®) превращается в кальцитриол в обход эндогенной регуляции и без участия почечного фермента 1α-гидроксилазы [21].

Как уже отмечалось, действие альфакальцидола (через активный метаболит кальцитриол) в поддержании кальциевого и костного гомеостаза осуществляется через взаимодействие с ядерным VDR в органах-мишенях, прежде всего кишечнике, костях, почках и паращитовидных железах [14, 22, 23]. Считается, что в условиях дефицита витамина D3 основными эффектами физиологических и фармакологических концентраций кальцитриола (1α,25(OH)2D3) являются:

повышение уровня Са в плазме крови за счет стимуляции его абсорбции в кишечнике и реабсорбции в дистальных почечных канальцах;
снижение содержания ПТГ в плазме крови, которое осуществляется двумя путями: во-первых, вследствие прямого ингибирования генной транскрипции ПТГ за счет связывания с VDR паращитовидных желез, во-вторых, в результате непрямого ингибирования секреции ПТГ за счет повышения концентрации Са в плазме крови [14–23];
уменьшение резорбции и увеличение образования костной ткани за счет снижения содержания ПТГ и влияния на Са и фосфатный гомеостаз [24–26].

Данные об эффектах кальцитриола, полученные в ходе рандомизированных проспективных клинических исследований, существенно разнятся. В одних исследованиях показано существенное влияние кальцитриола (1α,25(ОН)2D3) на прирост МПК при постменопаузальном остеопорозе [21, 23, 26], в других — подобные эффекты не получены [27], что, возможно, связано с использованием более низких доз препарата. Наряду с этим 3-летнее проспективное многоцентровое исследование с участием 622 женщин с компрессионными переломами позвонков обнаружило, что лечение кальцитриолом (1α,25(ОН)2D3) приводит к снижению частоты новых вертебральных переломов [28].

Особенностью препаратов витамина D является их хорошая переносимость. Прием добавок обычного витамина D и Са пожилыми пациентами, с недостаточностью природного витамина D и сопутствующими низкими уровнями субстрата 25OHD3, в большинстве случаев достаточен, чтобы преодолеть клиническую или даже субклиническую остеомаляцию. По данным некоторых исследований, у пациентов с дефицитом природного витамина D и низким потреблением Са добавки витамина уменьшают выраженность остеопороза и частоту невертебральных переломов [17, 29]. Между тем применение обычного витамина D в физиологических суточных дозах 400–3000 МЕ (или 15 мкг 25OHD3) не всегда эффективно при терапии остеопороза [21, 30]. Более того, у лиц пожилого возраста коррекция нарушений синтеза, рецепции и активности кальцитриола требует назначения витамина D в дозах, существенно превышающих не только физиологические, но и фармакологические, что может привести к интоксикации витамином D вследствие его длительной задержки в мягких тканях.

В исследовании с применением предшественника D-гормона — альфакальцидола, по сравнению с нативным витамином D3 в сочетании с препаратами Са, выявлено увеличение МПК и уменьшение частоты переломов позвонков [21, 24, 31].

Костные эффекты и безопасность применения 1 мкг/сут альфакальцидола (Альфа Д3-Тева®) и комбинации витамина D 880 МЕ/сут и Са карбоната 1000 мг/сут, в терапии пациенток белой расы с постменопаузальным ОП и отсутствием дефицита витамина D в плазме крови, оценены в многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании. Через 12 месяцев от начала лечения в группе пациенток, принимавших альфакальцидол, произошло увеличение МПК поясничного отдела позвоночника (от исходного уровня) на 2,33%, а через 18 месяцев — на 2,87% (р < 0,001); в группе, принимавшей витамин D и кальций, — только на 0,7%. Причем статистические различия между группами были значимы (р = 0,018; 0,005).

Основными механизмами действия альфакальцидола при ОП являются нормализация сниженного синтеза кальцитриола и, соответственно, коррекция мальабсорбции Са путем стимуляции экспрессии рецепторов эстрогенов в костных клетках, опосредованной кальцитриолом [14–26]. Хотя синтезируемый из альфакальцидола кальцитриол не участвует в регуляции минерализации непосредственно, а скорее увеличивает уровни Са, это не исключает воздействия его на органический матрикс кости или на факторы роста кости. Напротив, к эффектам альфакальцидола можно отнести также повышение секреции кальцитонина и нормализацию разобщенных процессов ремоделирования костной ткани посредством увеличения уровня трансформирующего ростового фактора бета (ТРФ-β) и остеопротегерина (ОПГ), что, в свою очередь, определяет ингибирование постменопаузальной продукции цитокинов, резорбирующих костную ткань, особенно фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), и увеличение выделения ТРФ-β, что обеспечивает восстановление ослабленного апоптоза остеокластов и замедление процессов резорбции [9, 32–34].

Наряду с этим к настоящему времени накоплены данные, которые могут быть использованы в качестве обоснования преимуществ применения при остеопорозе альфакальцидола перед витамином D, также в контексте костных эффектов, но при этом не связанных только лишь со стимулированной абсорбцией Са и сниженным содержанием эндогенного ПТГ как единственно необходимого условия анаболического действия этих препаратов.

Исследования, касающиеся оценки взаимосвязи между способностью альфакальцидола и витамина D3 повышать содержание Са и оказывать протективное влияние на кости при остеопорозе, вызванным дефицитом эстрогенов, показали, что оба препарата увеличивают минеральную плотность костной ткани. Причем прирост МПК сопровождается небольшим (в пределах нормального диапазона) увеличением содержания Са в плазме крови и напрямую зависит от дозы препаратов. Однако при фиксированной концентрации Са в плазме крови альфакальцидол более эффективно увеличивает МПК по сравнению с витамином D3, а для того, чтобы достичь сопоставимого уровня МПК, требуются более высокие дозы витамина D3.

Подобные закономерности прослеживаются в части увеличения прочности костей на фоне приема обоих препаратов. Разумеется, эффект зависит от темпов роста концентрации Са в крови. Однако при одном и том же уровне Са в плазме альфакальцидол более эффективен, чем витамин D3, в отношении увеличения прочности костей, сниженной при дефиците эстрогенов. Причем в исследовании показано, что влияние витамина D3 на прочность кости достигало плато при дозе 200 мкг/кг, а доза 400 мкг/кг вообще не приводила к соответствующему увеличению МПК [35].

При сопоставлении эффекта препаратов в зависимости от экскреции Са с мочой также наблюдаются однонаправленные тенденции: при одном и том же уровне Са в моче альфакальцидол более эффективен, чем витамин D3, в отношении увеличения массы и прочности костей, сниженных при дефиците эстрогенов.

Сравнение костных эффектов альфакальцидола и витамина D3 при четко заданной концентрации Са в плазме крови — менее 10 мг/дл (то есть при таких дозировках, которые не вызывают гиперкальциемии) показывает, что прочность костной ткани увеличивается на альфакальцидоле, но не меняется на витамине D3. Очевидно, чтобы вызвать сопоставимый с альфакальцидолом прирост МПК, могут потребоваться большие дозы витамина D3, а это чревато развитием гиперкальциемии.

Оценка влияния препаратов на экскрецию дезоксипиридинолина с мочой (маркер костной резорбции) на фоне снижения концентрации эстрогенов показывает, что и альфакальцидол, и витамин D3 дозозависимо снижают содержание дезоксипиридинолина в моче, однако альфакальцидол ингибирует резорбцию костей более эффективно, чем витамин D [21, 35]. Сопоставление этих же эффектов препаратов, но при заданном низком содержании Са в плазме, показывает, что назначение альфакальцидола приводит к снижению экскреции дезоксипиридинолина с мочой, в то время как назначение витамина D3 в дозах, поддерживающих концентрацию Са в плазме крови ниже 10 мг/дл, не сопровождается достоверным подавлением экскреции дезоксипиридинолина.

Таким образом, и альфакальцидол, и витамин D3 увеличивают МПК и прочность кости, одновременно увеличивая содержание Са в плазме крови и моче. Резонно напрашивается вывод, что костные эффекты этих препаратов напрямую зависят от их кальциевых эффектов. Между тем соотнесение костных и кальциевых эффектов обоих препаратов, полученных при заданном уровне Са, свидетельствует о том, что альфакальцидол увеличивает костную массу и улучшает качество костей более эффективно, чем витамин D3. Очевидно, что реализация протективного действия альфакальцидола на кости отчасти происходит независимо от его нормализующего влияния на кальциевый баланс. Безусловно, механизмы протективного эффекта альфакальцидола на кости остаются не до конца изученными, тем не менее, имеются убедительные доказательства подавления им костной резорбции, обусловленной дефицитом эстрогенов.

Поскольку, как показывают исследования, протективное действие альфакальцидола на кости не обусловлено только лишь нормализацией кальциевого баланса, не исключено, что супрессия эндогенного ПТГ также не является единственно необходимым условием развития костных эффектов препарата.

Подтверждением этому служат результаты исследования, в котором оценка влияния альфакальцидола на кости и кальциевый обмен проводилась в эксперименте на животных, перенесших паратиреоидэктомию [35]. Послеоперационная гипокальциемия и гиперфосфатемия нивелировались непрерывной инфузией человеческого паратиреоидного гормона (чПТГ) (1–34 — аминокислотные последовательности, ответственные за кальциемические эффекты ПТГ). Таким образом, на фоне фиксированного уровня ПТГ и относительной нормокальциемии, доза альфакальцидола титровалась в сторону увеличения, но, и это было главным условием, не сопровождалась развитием гиперкальциемии. Далее, по окончании исследования, животных умерщвляли, а кости подвергали изучению. Исследование показало, что в течение 2-недельного периода альфакальцидол дозозависимо увеличивал МПК проксимальных отделов большеберцовой кости, объем трабекулярной кости. Поверхность кости у животных, получавших альфакальцидол, была выстлана большими кубовидными клетками, напоминающими активные остеобласты [29, 35].

Главный вывод, который позволило сделать исследование, что протективное влияние альфакальцидола на кости не зависит от уровня ПТГ и отчасти осуществляется независимо от его влияния на абсорбцию Са и результирующей супрессии секреции ПТГ.

Таким образом, наблюдаемый in vitro феномен стимуляции остеокластной резорбции костей (в результате индукции образования остеокластогенез-поддерживающих молекул (RANKL/TRANCE) в стромальных клетках костного мозга), на фоне приема больших доз 1α,25(ОН)2D3 противоречит данным, полученным in vivo, свидетельствующим, что в дозах, не приводящих к развитию гиперкальциемии, активный метаболит витамина D3 повышает костную массу, как минимум, за счет подавления костной резорбции [14. 15, 36–38]. Принимая во внимание, что протективные эффекты альфакальцидола на кость наблюдаются при постоянных уровнях ПТГ, разумно допустить, что активный метаболит витамина D3 ингибирует костную резорбцию независимо от супрессии ПТГ. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования, которые прольют свет на механизмы, с помощью которых активный метаболит витамина D3 тормозит резорбцию костей [34, 35].

Еще одним органом-мишенью для эффектов кальцитриола [14–17] является мышечная система. Активация альфакальцидолом VDR на мембране мышечных клеток, где они регулируют транспорт кальция и фосфата, а также в ядре клеток, где они участвуют в производстве энергии для сокращения мышцы, вносит свой «вклад» в улучшение двигательной активности, оптимизацию координации движений и, как следствие, предупреждение риска падений у пожилых пациентов. Кроме того, альфакальцидол регулирует экспрессию фактора роста нервов (ФРН), а также способствует дозозависимому увеличению эффекта ИПФР-1, одного из наиболее значимых факторов активации мышц [15, 27]. Очевидно, что некоторые патогенетические факторы возрастной саркопении могут быть уравновешены терапией альфакальцидолом.

Получены клинические данные об эффективности альфакальцидола в аспекте увеличения мышечной силы [24] и снижения частоты переломов позвонков и шейки бедра на 50–70%, уменьшения интенсивности боли в спине по сравнению с нативным витамином D [33].

Оценка относительного риска падений у женщин в постменопаузе, получавших витамин D, показала незначительный положительный эффект холекальциферола на снижение риска падений 0,92 (95% ДИ 0,75–1,12). Между тем различий с теми пациентами, которые не получали добавку витамина D, получено не было. Рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование, включившее 9440 проживающих дома пожилых женщин и мужчин в возрасте старше 75 лет, показало, что ежегодное внутримышечное введение 300 000 МЕ витамина D в течение 3 лет не в состоянии уменьшить падения и, соответственно, риск переломов бедра и непозвоночных переломов. Ежедневный пероральный прием нативного витамина D (800 МЕ) и/или кальция (1 г) в группе из 5292 женщин (85%) и мужчин в возрасте 70 лет и старше с установленным ОП и последующим наблюдением в течение 24 и 62 месяцев также не подтвердил снижения риска падений и переломов позвонков и шейки бедра [9, 22, 29, 39, 40, 41].

Наряду с этим, сравнительный метаанализ эффективности двух режимов терапии — альфакальцидолом и нативным витамином D (14 исследований с общим количеством пациентов 21 268) показал статистически значимое снижение абсолютного риска падений в 3,5 раза на терапии активными метаболитами по сравнению с препаратами витамина D 0,79 (95% ДИ 0,64–0,96) против 0,94 (95% ДИ 0,87–1,01) (р = 0,049). Причем число больных, которых необходимо было пролечить, чтобы предупредить 1 падение, для альфакальцидола составило 12, а для витамина D — 52 [41].

Таким образом, альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®) не только эффективно повышает МПК, улучшает качество костной ткани, но и улучшает нервно-мышечную проводимость и сократимость двигательных мышц, а также координацию движений, что в итоге снижает тенденцию к падениям, а значит, и риск переломов.

Литература

Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. 3 rd edition, July 2004. www.icsi.org
Bouillon R., Okamura W. H., Norman A. W. Structure-function relationships in the vitamin D endocrine system // Endocr. Rev. 1995; 16: 200–257.
Ph., Cooper C. Osteoporosis // Lancet. 2006. Vol. 367. P. 2010–2018.
Kuchuk N. O., van Schoor N. M., Pluijm S. M., Chines A., Lips P. Vitamin D status, parathyroid function, bone turnover, and BMD in postmenopausal women with osteoporosis: global perspective // J. Bone Miner. Res. 2009; 24: 693–701.
Lips P. Epidemiology and predictors of fractures associated with osteoporosis // Am. J. Med. 1997; 103: 3–11.
Lips P. Vitamin D deficiency and osteoporosis: the role of vitamin D deficiency and treatment with vitamin D and analogues in the prevention of osteoporosis — related fractures // Eur. J. Clin. Ivest. 1996; 26: 436–442.
Massart F., Reginster J. Y., Brandi M. L. Genetics of menopause-associated diseases // Maturitas. 2001; 40 (2): 103–116.
Runge M., Schacht E. Multifactorial pathogenesis of falls as a basis for multifactorial interventions // J. Musculoskel Neuronal Interact. 2005.
Dukas L., Shacht E., Bischoff H. A. Better functional mobility in community dwelling elderly is related to D–hormone serum levels and to a daily calcium intake // J. Nutrition Health and Aging. 2005; 9: 347–351.
Rodan G. A., Martin T. J. Role of osteoblasts in hormonal control of bone resorption — a hypothesis // Calcif. Tissue Int. 1981; 33:349–351.
Papadimitropoulos E., Wells G., Shea B. et al. Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Research Advisory Group Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis VIII: Meta-analysis of the efficacy of vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women // Endocr. Rev. 2002; 23 (4): 560–569.
McDonnell D. P., Mangelsdorf D. J., Pike J. W., Haussler M. R., O’Malley B. W. Molecular cloning of complementary DNA encoding the avian receptor for vitamin D // Science. 1987; 235: 1214–1217.
Miyamoto H., Suzuki T., Miyauchi Y., Iwasaki R., Kobayashi T., Sato Y. et al. Osteoclast stimulatory transmembrane protein and dendritic cell-specific transmembrane protein cooperatively modulate cell-cell fusion to form osteoclasts and foreign body giant cells // J. Bone Miner. Res. 2012; 27: 1289–1297.
Holick M. F. Vitamin D. Deficiency // N. Engl. J. Med. 2007; 357 (3): 266–281.
Haussler M. R., Whitfield G. K., Kaneko I. et al. Molecular mechanisms of vitamin D action // Calcif. Tissue Int. // 2013; 92 (2): 77–98.
Adams J. S., Hewison M. Update in vitamin D // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95 (2): 471–478.
Larsen E. R., Mosekilde L., Foldspang A. Vitamin D and calcium supplementation prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling residents: A pragmatic population–based 3–year intervention study // J. Bone Miner. Res. 2004; 19: 270–278.
Pfeifer M., Begerow B., Minne H. W. et al. Effects of a short–term vitamin D and calcium supplementation on body sway and secondary hyperparathyroidism in elderly women // J. Bone Miner. Res. 2000; 15: 1113–1118.
Pike J. W., Lee S. M., Meyer M. B. Regulation of gene expression by 1,25-dihydroxyvitamin D3 in bone cells: exploiting new approaches and defining new mechanisms // 2014; 3: 482.
Calvo M. S., Whiting S. J., Barton C. N. Vitamin D intake: A global perspective of current status // J. Nutr. 2005; 135: 310–316.
Shiraishi A., Higashi S., Ohkawa H., Kubodera N., Hirasawa T., Ezawa I., Ikeda K., Ogata E. The advantage of alfacalcidol over vitamin D in the treatment of osteoporosis // Calcif. Tissue Int. 1999; 65 (4): 311–316.
Richy F., Dukas L., Schacht E Differential effects of D-Hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta–analysis // Calcific. Tissue International. 2008; epub ahead of print.
Takeda S., Yoshizawa T., Nagai Y., Yamato H., Fukumoto S., Sekine K. et al..Stimulation of osteoclast formation by 1,25-dihydroxyvitamin D requires its binding to vitamin D receptor (VDR) in osteoblastic cells: studies using VDR knockout mice. Endocrinology 1999; 140: 1005–1008.
Richy F., Ethgen O., Bruyere O. et al. Efficacy of alphacalcidol and calcitrilol in primary and corticosteroid–induced osteoporosis: a meta–analisis of their effects on bone mineral density and fracture rate // Osteoporos. Int. 2004; 15 (4): 301–310.
Chambers T. J., Owens J. M., Hattersley G., Jat P. S., Noble M. D. Generation of osteoclast-inductive and osteoclastogenic cell lines from the H-2 KbtsA58 transgenic mouse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993; 90: 5578–5582.
O’Donnell S., Moher D., Thomas K., Hanley D. A., Cranney A. Systematic review of the benefits and harms of calcitriol and alfacalcidol for fractures and falls // J. Bone Miner. Metab. 2008; 26 (6): 531–542.
Shikari M., Kushida K., Yamazaki K., Nagai T., Inoue T., Orimo H. Effects of 2 years’ treatment of osteoporosis with 1 alpha-hydroxy vitamin D3 on bone mineral density and incidence of fracture: a placebo-controlled, double-blind prospective study//Endocr. J. 1996; 43 (2): 211–220.
Nuti R., Bianchi G., Brandi M. L. et al. Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis // Rheumatol Int. 2006; 26 (5): 445–453.
Ringe J. D., Schacht E. Potential of alfacalcidol for reducing increased risk of falls and fractures // Rheumatol. Int. 2009; 29 (10): 1177–1185.
Bischoff-Ferrari H. A., Dawson-Hughes B., Willett W. C. et al. Effect of vitamin D on falls: A meta–analysis // JAMA. 2004; 291: 1999–2006.
Jackson C., Gaugris S., Sen S. S., Hosking D. The effect of cholecalciferol (vitamin D3) on the risk of fall and fracture: a meta-analysis // Q. J. Med. 2007; 100: 185–192.
Suda T., Takahashi N., Martin T. J. Modulation of osteoclast differentiation // Endocr. Rev. 1992; 13: 66–80.
Yasuda H., Shima N., Nakagawa N., Mochizuki S. I., Yano K., Fujise N. et al. Identity of osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF) and osteoprotegerin (OPG): a mechanism by which OPG/OCIF inhibits osteoclastogenesis in vitro//Endocrinology 1998; 139: 1329–1337.
Yasuda H., Shima N., Nakagawa N., Yamaguchi K., Kinosaki M., Mochizuki S. et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95: 3597–3602.
Uchiyama Y., Higuchi Y., Takeda S. et al. ED-71, a vitamin D analog, is a more potent inhibitor of bone resorption than alfacalcidol in an estrogen-deficient rat model of osteoporosis // Bone. 2002; 30 (4): 582–588.
Nakamura I., Takahashi N., Jimi E., Udagawa N., Suda T. Regulation of osteoclast function // Mod. Rheumatol. 2012; 22: 167–177.
Takahashi N. Mechanism of inhibitory action of Eldecalcitol, an active vitamin D analog, on bone resorption in vivo // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2013; 136: 171–174.
Harada S., Mizoguchi T., Kobayashi Y. et al. Daily administration of eldecalcitol (ED-71), an active vitamin D analog, increases bone mineral density by suppressing RANKL expression in mouse trabecular bone // J. Bone Miner. Res. 2012; 27 (2): 461–473.
Bishoff H. A., Stahelin H. B., Urscheler N., Ehrsam R., Vontheim R., Perrig-Chiello P., Tyndall A., Theiler R. Muscle strength in the elderly: its relation to Vitamin D metabolites // Arch. Phys. Med.Rehabil. 1999; 80: 54–58.
Orimo H., Nakamura T., Hosoi T. et al. Japanese 2011 guidelines for prevention and treatment of osteoporosis — executive summary // Arch. Osteoporos. 2012; 7 (1–2): 3–20.
Dukas L., Bischoff H. A., Lindpaintner L. S. et al. Alfacalcidol reduces the number of fallers in a community-dwelling elderly population with a minimum calcium intake of more than 500 mg daily // J. Am. Geriatr. Soc. 2004; 52 (2): 230–236.

М. И. Шупина1, кандидат медицинских наук Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

1 Контактная информация

Передозировка препарата Альфа Д3-тева, симптомы и лечение

При однократной передозировке (25–30 мкг) альфакальцидола не наблюдается вреда для здоровья. Последующие случаи передозировки альфакальцидола могут вызвать гиперкальциемию. Симптомы: слабость, вялость, головокружение, головная боль, тошнота, сухость во рту, запор, диарея, изжога, рвота, боль в животе, боль в костях, зуд, тахикардия. Возможно появление полиурии, полидипсии, никтурии, протеинурии при нарушении функции почек. Лечение: прекратить прием препарата. В зависимости от тяжести гиперкальциемии можно придерживаться безкальциевой или низкокальциевой диеты, принимать жидкость, проводить диализ, применять петлевые диуретики, ГКС и кальцитонин. При острой передозировке положительный эффект возможен при промывании желудка и/или применении минерального масла (что способствует уменьшению всасывания и увеличению выведения препарата с калом). Специфических антидотов альфакальцидола не существует.