Метилфенидат и его аналоги

Состав и форма выпуска

в упаковках контурных ячейковых по 7 или 14 шт.; в пачке картонной 1 или 2 (по 14 шт.) упаковки.

в упаковках контурных ячейковых по 7 или 14 шт.; в пачке картонной 1 или 2 (по 14 шт.) упаковки.

в упаковках контурных ячейковых по 7 или 14 шт.; в пачке картонной 1 или 2 (по 14 шт.) упаковки.

в упаковках контурных ячейковых по 7 или 14 шт.; в пачке картонной 1 или 2 (по 14 шт.) упаковки.

в упаковках контурных ячейковых по 7 или 14 шт.; в пачке картонной 1 или 2 (по 14 шт.) упаковки.

Описание лекарственной формы

Капсулы 10 мг

— твердые желатиновые, размер №3, непрозрачные, белые/белые, с нанесенными дозировкой «10 mg» и идентификационным кодом «Lilly 3227».

Капсулы 18 мг

— твердые желатиновые, размер №3, непрозрачные, желтые/белые, с нанесенными дозировкой «18 mg» и идентификационным кодом «Lilly 3238».

Капсулы 25 мг

— твердые желатиновые, размер №3, непрозрачные, синие/белые, с нанесенными дозировкой «25 mg» и идентификационным кодом «Lilly 3228».

Капсулы 40 мг

— твердые желатиновые, размер №3, непрозрачные, синие/синие, с нанесенными дозировкой «40 mg» и идентификационным кодом «Lilly 3229».

Капсулы 60 мг

— твердые желатиновые, размер №2, непрозрачные, синие/желтые, с нанесенными дозировкой «60 mg» и идентификационным кодом «Lilly 3239».

Содержимое капсул

— порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакодинамика

Атомоксетин является высокоселективным мощным ингибитором пресинаптических переносчиков норадреналина. Атомоксетин обладает минимальным сродством к другим норадренергическим рецепторам или другим переносчикам или рецепторам нейротрансмиттеров.

Атомоксетин не относится к психостимуляторам и не является производным амфетамина. В клинических исследованиях при отмене препарата не отмечалось усиления симптомов заболевания или каких-либо нежелательных явлений, связанных с синдромом отмены.

Фармакокинетика

Всасывание.

После приема внутрь атомоксетин быстро и почти полностью всасывается, достигая Cmax в плазме примерно через 1–2 ч. Атомоксетин назначают независимо от приема пищи или во время еды.

Распределение.

Атомоксетин хорошо распределяется в организме. Обладает высоким сродством к белкам плазмы, в первую очередь, к альбумину.

Метаболизм.

Атомоксетин подвергается первичному метаболизму при участии изофермента CYP2D6. Основной образующийся окисленный метаболит 4-гидроксиатомоксетин быстро глюкуронизируется. По фармакологической активности 4-гидроксиатомоксетин эквивалентен атомоксетину, но циркулирует в плазме в гораздо более низких концентрациях.

Хотя 4-гидроксиатомоксетин первично образуется при участии CYP2D6, у людей с недостаточной активностью CYP2D6 4-гидроксиатомоксетин может образовываться некоторыми другими изоферментами цитохрома Р450, но более медленно.

Атомоксетин не ингибирует и не усиливает цикл CYP2D6.

Выведение.

Средний T1/2 атомоксетина после приема внутрь составляет 3,6 ч у больных с выраженным метаболизмом и 21 ч у больных с пониженным метаболизмом. Атомоксетин в основном выделяется с мочой в виде 4-гидроксиатомоксетин-О-глюкуронида.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика у детей и подростков схожа с фармакокинетикой у взрослых. Фармакокинетика атомоксетина у детей до 6 лет не изучалась.

Фармакологические свойства препарата Страттера

Фармакодинамика. Атомоксетин является высокоселективным мощным ингибитором переносчика пресинаптического норадреналина, его вероятного механизма действия без прямого влияния на переносчиков серотонина и дофамина. Атомоксетин обладает минимальной афинностью к другим норадренергическим рецепторам или к другим переносчиками или рецепторам нейротрансмиттеров. Атомоксетин имеет два основных окислительных метаболита: 4-гидроксиатомоксетин и N-десметилатомоксетин. 4-гидроксиатомоксетин имеет такую же эффективность как ингибитор переносчика норадреналина, как и атомоксетин но, в отличие от последнего, этот метаболит также обладает определенной ингибиторной активностью по отношению к переносчику серотонина. Однако, как правило, такое влияние является минимальным, поскольку большая часть 4-гидроксиатомоксетина подвергается дальнейшему метаболизму и циркулирует в плазме крови в значительно более низких концентрациях (1% концентрации атомоксетина — у активных метаболизаторов (ЕМ) и 0,1% концентрации атомоксетина — у медленных метаболизаторов (РМ)). N-десметилатомоксетин обладает значительно более низкой фармакологической активностью по сравнению с атомоксетином. Он циркулирует в плазме крови в более низких концентрациях у активных метаболизаторов и в концентрациях, сравнимых с показателями исходного вещества у медленных метаболизаторов в равновесном состоянии. Атомоксетин не является психостимулятором или производным амфетамина. В рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании аддиктогенного потенциала у взрослых пациентов при сравнении влияния атомоксетина и плацебо атомоксетин не связывался с моделью реакции, указывающей на свойства стимулятора или эйфорианта. Препарат исследовался в испытаниях, в которых принимали участие более 4000 детей и подростков с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD). Эффективность препарата Страттера в лечении ADHD была установлена в шести рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 6–9 недель. Признаки и симптомы ADHD оценивались путем сравнения средних изменений от начальной до конечной точки для пациентов, получающих препарат Страттера и плацебо. В каждом из 6-ти исследований со статистической значимостью продемонстрировано преобладание эффективности атомоксетина над плацебо относительно уменьшения признаков и симптомов ADHD. Кроме того, эффективность атомоксетина относительно влияния на симптомы была продемонстрирована в 1-годичном плацебо-контролируемом испытании с более чем 400 пациентами, которое проводили, в основном в Европе (около 3 мес открытого острого лечения с последующими 9 мес двойного слепого плацебо-контролируемого поддерживающего лечения). Доля пациентов с рецидивом через 1 год составляла 18,7% и 31,4% (атомоксетин и плацебо соответственно). После 1-годичного лечения атомоксетином пациенты, продолжающие прийом атомоксетин на протяжении дополнительных 6 мес, были менее склонны к рецидиву или частичному возобновлению симптомов по сравнению с пациентами, прекратившими активное лечение и перешедшими на плацебо (2% и 12% соответственно). Детям и подросткам следует периодически проводить оценку текущих показателей во время длительного лечения. Препарат был эффективным при введении единой дневной дозы или как разделенная доза, которую вводили утром и после обеда/рано вечером. При введении препарата 1 раз в сутки продемонстрировано статистически более значимое снижение тяжести симптомов ADHD по сравнению с плацебо, по мнению учителей и родителей. Атомоксетин не усугубляет тики у пациентов с ADHD и сопутствующим моторным тиком или синдромом Туретта. В 2-х рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследования продолжительностью 10 недель было включено 536 взрослых пациентов с ADHD. Пациенты получали препарат Страттера 2 раза в сутки с титрованием дозы согласно клинической реакции в пределах 60–120 мг/сутки. Средняя конечная доза препарата в этих исследованиях составляла приблизительно 95 мг/сутки. В этих исследованиях продемонстрировано статистически значимое улучшение симптомов ADHD при применении Страттеры, согласно измерениям показателей симптомов ADHD по шкале CAARS. Отмечаемые показатели улучшения симптомов у взрослых были более низкими, чем у детей. Длительного сохранения эффекта у взрослых не отмечено. Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели атомоксетина у детей и подростков подобны таковым у взрослых. Фармакокинетику атомоксетина у детей в возрасте до 6 лет не определяли. Абсорбция: атомоксетин быстро и почти полностью абсорбируется после перорального введения, достигая средней максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 1–2 ч после введения дозы. Абсолютная биодоступность атомоксетина после перорального введения составляла 63–94%, в зависимости от различий пресистемного метаболизма пациентов. Атомоксетин может вводиться с пищей или без нее. Распределение: атомоксетин широко распределяется и активно (98 %) связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. Биотрансформация: атомоксетин подвергается биотрансформации в основном посредством цитохрома P450 (CYP2D6). Пациенты со сниженной активностью такого пути (медленные метаболизаторы) составляют около 7% группы представителей европеоидной расы и имеют более высокую концентрацию атомоксетина в плазме крови по сравнению с людьми с нормальной активностью (активными метаболизаторами). Для медленных метаболизаторов AUC атомоксетина приблизительно в 10 раз выше; равновесная и максимальная концентрация приблизительно в 5 раз выше, чем для активных метаболизаторов. Основным, полученным в результате окислениям метаболитом, является 4-гидроксиатомоксетин, быстро подвергающийся глюкуронизации. 4-гидроксиатомоксетин имеет подобную атомоксетину активность, но циркулирует в плазме крови в значительно более низких концентрациях. Хотя 4-гидроксиатомоксетин образуется в основном с участием CYP2D6, у субъектов с недостаточной активностью CYP2D6 в образовании 4-гидроксиатомоксетина принимают участие несколько других цитохромных ферментов системы P450, но с более низкой скоростью. Атомоксетин в терапевтических дозах не ингибирует и не индуцирует CYP2D6. Выведение. Средний период полувыведения атомоксетина после перорального введения составляет 3,6 ч активными метаболизаторами и 21 ч — медленными метаболизаторами. Атомоксетин выводится как o-глюкуронид, в основном с мочой. Фармакокинетика атомоксетина является линейной в исследованном диапазоне доз как у активных, так и у медленных метаболизаторов. Особые группы пациентов. Печеночная недостаточность приводит к снижению клиренса атомоксетина — повышению влияния атомоксетина (AUC увеличивается вдвое при умеренной печеночной недостаточности и в 4 раза при тяжелой степени печеночной недостаточности) и увеличению периода полувыведения исходного вещества по сравнению с наблюдаемым у здоровых субъектов (при одинаковом генотипе активного метаболизатора CYP2D6). У пациентов с умеренным или тяжелым поражением печени (класс B и С по шкале Чайлд-Пью) следует регулировать начальную и конечную дозы. Средняя концентрация атомоксетина в плазме крови для субъектов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) в целом была высше среднего показателя для здоровых контрольных субъектов; сответственно максимальная концентрация (различие 7%) и AUC0-∞ (различие около 65%) возрастают. После регулирования дозы в соответствии с массой тела расхождения между двумя группами данных обследуемых минимизируются. Фармакокинетика атомоксетина и его метаболитов у субъектов с ESRD показывает, что в регулировании дозы нет необходимости.

Противопоказания

повышенная чувствительность к препарату;

тяжелые поражения сердца;

одновременное применение с ингибиторами МАО;

закрытоугольная глаукома.

С осторожностью

следует применять препарат у пациентов с артериальной гипертензией, тахикардией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, тяжелыми физическими перегрузками, одновременным приемом психостимуляторов, внезапной сердечной смертью в семейном анамнезе, нарушением мозгового кровообращения, судорожными припадками в анамнезе, а также при состояниях, которые могут приводить к артериальной гипотензии.

Побочные действия

Дети и подростки

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто (>10%) — боль в животе (18%; включая явления дискомфорта в животе, боль и дискомфорт в эпигастрии, дискомфорт в области желудка), снижение аппетита (16%), рвота (11%); часто (1–10%) — запор, диспепсия, тошнота (9%), анорексия. Эти побочные реакции носят временный характер и, как правило, не требуют отмены препарата. В связи с пониженным аппетитом у некоторых пациентов в начале лечения наблюдалось уменьшение массы тела (в среднем около 0,5 кг), потеря массы тела была больше при более высоких дозах. После первичного снижения массы тела у пациентов, принимающих Страттеру, отмечалось незначительное повышение массы тела при длительной терапии. Показатели роста (вес и рост) после двух лет лечения были близки к норме.

Тошнота (9%) и рвота (11%) наиболее вероятны в течение первого месяца лечения, обычно легкой и средней степени выраженности, носят временный характер и не являются причиной отмены лечения в значительном числе случаев.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

(0,1–1%) — ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия.

В плацебо-контролируемых исследованиях у детей, получавших Страттеру, отмечалось среднее повышение ЧСС на 6 уд/мин, а среднее повышение сАД и дАД — на 2 мм рт.ст. по сравнению с плацебо.

У больных, получавших атомоксетин, отмечалась ортостатическая гипотензия (0,2%, n=7) и синкопе (0,8%, n=26), вследствие его воздействия на норадренергический тонус.

Со стороны ЦНС:

очень часто (>10%) — сонливость (включая седативное действие); часто (1–10%) — раздражительность, колебания настроения, головокружение; иногда (0,1–1%) — раннее утреннее пробуждение.

Со стороны органа зрения:

часто (1–10%) — мидриаз.

Дерматологические реакции:

часто (1–10%) — дерматит, сыпь; иногда (0,1–1%) — зуд.

Прочие:

часто (1–10%) — грипп, утомляемость, снижение массы тела; иногда (0,1–1%) — слабость.

Побочные эффекты у пациентов с медленным метаболизмом субстратов CYP2D6, наблюдавшиеся в 2% случаев и при этом в 2 раза чаще, а также статистически достоверно чаще, чем у пациентов с быстрым метаболизмом субстратов CYP2D6: тремор (5,1 и 1,1% соответственно), обморок (2,1 и 0,7% соответственно), конъюнктивит (3 и 1,5% соответственно), раннее утреннее пробуждение (3 и 1,1% соответственно), мидриаз (2,5 и 0,7% соответственно).

Взрослые

У взрослых наиболее частые побочные действия, связанные с приемом атомоксетина, отмечались со стороны ЖКТ и урогенитального тракта. Серьезных нежелательных явлений во время короткого или продолжительного лечения атомоксетином не наблюдалось.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто (>10%) — снижение аппетита, сухость во рту, тошнота; часто (1–10%) — боли в животе (включая явления дискомфорта в животе, боль и дискомфорт в эпигастрии, дискомфорт в области желудка), запор, диспепсия, метеоризм.

Со стороны ЦНС:

очень часто (>10%) — бессонница (включает затруднение засыпания и нарушения сна среди ночи); часто (1–10%) — снижение либидо, головокружение, нарушение качества сна, синусная головная боль; иногда (0,1–1%) — раннее утреннее пробуждение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто (1–10%) — приливы крови к лицу, ощущение сердцебиения, тахикардия; иногда (0,1–1%) — ощущение холода в нижних конечностях; очень редко (<0,01%) по данным спонтанных (постмаркетинговых сообщений) — периферические сосудистые реакции и/или синдром Рейно и риск рецидива синдрома Рейно.

В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых, получавших Страттеру, отмечалось среднее повышение ЧСС на 6 уд/мин, среднее повышение сАД (около 3 мм рт.ст.) и дАД (около 1 мм рт.ст.) по сравнению с плацебо.

Со стороны мочевыделительной системы:

часто (1–10%) — дизурия, затрудненное мочеиспускание.

Со стороны половой системы:

часто (1–10%) — дисменорея, нарушение эякуляции, отсутствие эякуляции, нарушение эрекции, эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла, нарушение оргазма; очень редко (<0,01%), по данным спонтанных (постмаркетинговых) сообщений, — болезненная или продолжительная эрекция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто (1–10%) — дерматит, повышенная потливость.

Прочие:

часто (1–10%) — слабость, сонливость, озноб, снижение массы тела.

Побочные эффекты препарата Страттера

Дети и подростки: Побочные явления чаще всего связанными с приемом атомоксетина — это боль в животе и снижение аппетита (приблизительно у 18 и 16 % пациентов соответственно). Обычно эти явлениями временные и редко приводят к необходимости прекращения приема препарата. В связи со снижением аппетита у некоторых пациентов на ранних этапах терапии отмечалась потеря массы тела (в среднем приблизительно 0,5 кг), как правило это отмечалось при приеме максимальных доз препарата. В дальнейшем при при длительной терапии после первоначальной потери массы тела наблюдалось некоторое ее повышение. Показатели роста (вес и рост) после 2-х лет лечения в основном соответствовали норме. Тошнота и рвота наиболее часто отмечают в течение первого месяца лечения (у 9 и 11% пациентов соответственно), обычно легкой и средней степени выраженности, носят временный характер, и не являются причиной отмены лечения в значительном числе случаев. В педиатрических плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, принимающих атомоксетин, наблюдалось незначительное повышение сердечного ритма приблизительно на 6 уд/мин и незначительное повышение систолического и диастолического АД, приблизительно на 2 мм. рт. ст. по сравнению с плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях взрослых, у пациентов, принимающих атомоксетин, регистрировали незначительное повышение сердечного ритма на 6 уд/мин и незначительное повышение уровня систолического (приблизительно на 3 мм рт. ст.) и диастолического (приблизительно на 1 мм рт. ст.) АД по сравнению с плацебо. В связи с влиянием на норадренергический тонус у пациентов, принимающих атомоксетин, наблюдались ортостатическая гипотензия (0,2 %, N=7) и обмороки (0,8 %, N=26). При склонности пациентов к гипотонии или состояниях, связанных с внезапными изменениями сердечного ритма или АД, атомоксетин необходимо применять с осторожностью. Приведенная ниже таблица побочных эффектов была составлена на основании сообщений о побочных действиях, данных лабораторных исследований клинических испытаний у детей и взрослых пациентов и спонтанных сообщений после выхода препарата на рынок. Таблица. Побочные реакции вследствие приема атомоксетина Оценка частоты: очень часто (≥10%), часто (≥1% и ≤10%), нечасто (≥0,1% и ≤1%), редко (≥0,01% и ≤0,1%), очень редко (≤0,01%), данные спонтанных сообщений (частота неизвестная).

* Эти данные были получены из спонтанных сообщений, поэтому точно определить их частоту невозможно.

Медленные метаболизаторы CYP2D6. Данные побочные явления отмечались не менее чем у 2 % пациентов, являющихся медленными метаболизаторами (PM) CYP2D6, и были либо в 2 раза чаще или статистически значимо более частыми у пациентов РМ (медленных метаболизаторов) по сравнению с пациентами активными метаболизаторами (EM) CYP2D6: сниженный аппетит (24,1 % PM, 17,0 % EM); бессонница (10,5 % PM, 6,8 % EM); умеренно выраженная бессонница (3,8 % PM, 1,5 % EM); энурез (3,0 % PM, 1,2 % EM); подавленное настроение (3,0 % PM, 1,0 % EM); тремор (5,1 % PM, 1,1 % EM);ранние утренние пробуждения (3,0 % PM, 1,1 % EM); конъюнктивит (3,0 % PM, 1,5 % EM); обмороки (2,1 % PM, 0,7 % EM); мидриаз (2,5 % PM, 0,7 % EM). Перечисленные ниже побочные явления не соответствовали указанным критериям, но о них чаще сообщали пациенты РМ, чем пациенты ЕМ: чувство страха (2,5 % PM, 2,2 % EM); депрессия (2,5 % PM, 1,9 % EM). Кроме того, в испытаниях, длительностью до 10 нед, потеря массы тела была более выраженной у пациентов РМ (в среднем 0,6 кг у EM и 1,1 кг — PM). Взрослые: у взрослых побочные явления, о которых чаще всего сообщалось, были связаны с ЖКТ или мочеполовой системой. Жалобы на задержку мочи или нестабильность мочевого пузыря у взрослых должны рассматриваться как таковые, которые являются потенциально связанными с атомоксетином. Проблем с безопасностью при лечении в острых случаях и при длительном применении не наблюдалось.

Взаимодействие

При одновременном применении Страттеры с агонистами β2-адренорецепторов возможно усиление их действия на сердечно-сосудистую систему (данную комбинацию применять с осторожностью). У здоровых взрослых добровольцев влияние сальбутамола в стандартной ингалируемой дозе 200 мкг на показатели гемодинамики было незначительным по сравнению с эффектом указанной дозы этого препарата при в/в введении. Одновременное применение атомоксетина в дозе 80 мг/сут в течение 5 дней не приводило к усилению указанных эффектов сальбутамола. ЧСС после многократных ингаляций сальбутамола в дозе 800 мкг характеризовалась сходными значениями в условиях как монотерапии, так и в комбинации с использованием атомоксетина.

Одновременное назначение атомоксетина с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (нейролептики, антиаритмики, моксифлоксацин, эритромицин, трициклические антидепрессанты, лития карбонат), а также с препаратами, вызывающими нарушения электролитного баланса (диуретики), и ингибиторами CYP2D6, повышает риск увеличения продолжительности интервала QT.

Атомоксетин не вызывает клинически значимого ингибирования или индукции изоферментов системы цитохрома Р450, включая СYP1A2, CYP3A, CYP2D6 и CYP2C9. У пациентов с выраженным метаболизмом субстратов CYP2D6 ингибиторы CYP2D6 увеличивают CSS атомоксетина в плазме крови в равновесном состоянии до уровня, сходного с таковым у больных с замедленным метаболизмом субстратов CYP2D6.

На основании исследований in vitro

предполагается, что назначение ингибиторов цитохрома Р450 пациентам с замедленным метаболизмом субстратов CYP2D6 не увеличивает концентрацию атомоксетина в плазме крови. Пациентам, применяющим препараты ингибиторов CYP2D6, рекомендуется постепенное титрование дозы атомоксетина.

Из-за возможного воздействия на АД Страттеру необходимо применять с осторожностью при сочетании с препаратами, влияющими на АД.

Препараты, повышающие pH желудочного сока (магния гидрохлорид/алюминия гидроксид, омепразол), не влияют на биодоступность атомоксетина.

Препараты, влияющие на секрецию норадреналина, следует с осторожностью назначать одновременно с атомоксетином (из-за возможности синергизма (усиление) фармакологического эффекта).

Атомоксетин не влияет на связывание с альбумином плазмы варфарина, ацетилсалициловой кислоты, фенитоина и диазепама.

Требуется осторожность при одновременном применении атомоксетина с препаратами, понижающими порог судорожной активности (антидепрессанты, нейролептики, мефлохин, трамадол).

Способ применения и дозы

Внутрь,

независимо от приема пищи или во время еды, 1 раз/сут, утром.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью.

В случае возникновения нежелательных явлений при приеме препарата 1 раз/сут пациентам можно рекомендовать прием 2 раза/сут, с разделением дозы на утренний прием и прием поздно днем или рано вечером.

Отмена препарата не требует постепенного снижения дозы.

Детям и подросткам с массой тела до 70 кг рекомендуемая начальная суточная доза составляет примерно 500 мкг/кг и увеличивается до терапевтической суточной дозы примерно 1,2 мг/кг не ранее чем через 3 дня. В случае отсутствия улучшения в состоянии пациента общая суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 1,8 мг/кг не ранее чем через 2–4 нед после начала приема препарата.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет приблизительно 1,2 мг/кг/сут. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 1,8 мг/кг или 120 мг.

У детей и подростков с массой тела до 70 кг безопасность однократной и общей суточной дозы, превышающей 1,8 мг/кг, систематически не оценивалась.

Детям и подросткам с массой тела более 70 кг, а также взрослым рекомендуемая начальная суточная доза составляет 40 мг и увеличивается до терапевтической суточной дозы около 80 мг не ранее чем через 3 дня. В случае отсутствия улучшения состояния пациента общая суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 120 мг не ранее чем через 2–4 нед после начала приема препарата.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 80 мг. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 120 мг.

У детей и подростков с массой более 70 кг, а также у взрослых безопасность однократной дозы более 120 мг и общей суточной дозы более 150 мг систематически не оценивалась.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу необходимо снизить до 50% от обычной рекомендованной дозы. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу необходимо снизить до 25% от обычной дозы.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (терминальная стадия хронической почечной недостаточности) атомоксетин выводится из организма медленнее, чем у здоровых лиц. Однако при коррекции дозы различий не отмечалось. Поэтому препарат Страттера можно назначать больным СДВГ с хронической почечной недостаточностью, включая терминальную стадию, применяя обычный режим дозирования. Атомоксетин может вызывать артериальную гипертензию у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Правила применения капсул

Капсулы препарата Страттера не предназначены для вскрытия. Атомоксетин вызывает раздражение глаз. В случае попадания содержимого капсулы в глаза следует немедленно промыть их водой и проконсультироваться с врачом. Руки и контактные поверхности необходимо промыть водой.

Применение препарата Страттера

Лечение должно проводиться специалистом по лечению ADHD. Диагноз должен соответствовать критериям диагностического и статистического справочника психических нарушений IV пересмотра (DSM-IV) или основными принципами МКБ-10. Предназначен для перорального применения. Препарат можно применять как единую дневную дозу утром с пищей или без. В случае отсутствия у пациента удовлетворительной клинической реакции при применении препарата Страттера как единой дневной дозы, может быть рекомендовано применение 2 раза в сутки с равномерным распределением дозы утром и после обеда или рано вечером. Дозирование для детей/подростков с массой тела до 70 кг: начинать лечение следует исходя из общей дневной дозы 0,5 мг/кг массы тела. Эту дозу следует принимать не менее 7 дней до момента повышения дозы в зависимости от клинической реакции и переносимости. Рекомендованная поддерживающая доза составляет приблизительно 1,2 мг/кг/сут (в зависимости от массы тела пациента и предшествующего дозирования атомоксетина). Дополнительного эффекта от применения дозы более 1,2 мг/кг/сут не наблюдается. Безопасность разовых доз более 1,8 мг/кг/сут и общих дневных доз более 1,8 мг/кг систематически не оценивалась. Срок лечения определяется индивидуально. В некоторых случаях возможно длительное лечение (до достижения взрослого возраста и более). Дозирование для детей/подростков с массой тела более 70 кг: начальная общая дневная доза — 40 мг. Эту дозу следует принимать в течение не менее 7 дней до следующего повышения дозы в зависимости от клинической реакции и переносимости. Рекомендованная поддерживающая доза — 80 мг. Дополнительного эффекта от применения дозы более 80 мг не наблюдается. Максимальная рекомендованная общая дневная доза —100 мг. Безопасность разовых доз свыше 120 мг и общих дневных доз свыше 150 мг систематически не оценивалась. Срок лечения определяется индивидуально. В некоторых случаях может быть целесообразным продолжение лечения до достижения пациентом взрослого возраста. Дополнительная информация по безопасности применения этого препарата: атомоксетин следует применять соответственно национальным клиническим установкам относительно лечения ADHD при их наличии. В программе исследований выраженных симптомов абстиненции описано не было. В случаях значительного отрицательного клинического эффекта, применение атомоксетина следует немедленно прекратить или путем постепенного уменьшения дозы. Если пациенты продолжают лечение атомоксетином на протяжении периода более 1 года, рекомендуется повторное определение необходимости в проведении терапии со стороны специалиста по лечению ADHD. Для подростков, у которых симптомы сохраняются также по достижению взрослого возраста и у которых четко определяется клиническая эффективность лечения, может быть целесообразным продолжение лечения во взрослом возрасте. Однако начинать лечение пациента во взрослом возрасте нецелесообразно. Программа комплексного лечения как правило включает психологические, учебные и социальные меры и направлена на стабилизацию детей с поведенческим синдромом, Данный синдром характеризуется симптомами, к которым относятся хронический недостаточный объем внимания, склонность к отвлечению, эмоциональная лабильность, импульсивность, умеренная или выраженная гиперактивность, незначительные неврологические симптомы и отклонения на ЭЭГ. Необязательно, но может быть нарушена способность к обучению. Фармакологическое лечение показано не всем деям с этим синдромом, и решение относительно применения медикамента должно основываться на очень тщательной оценке тяжести симптомов у ребенка с учетом его возраста, стойкости и выраженности симптоматики. Особые группы пациентов. Печеночная недостаточность: для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд-Пью ) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу Страттеры необходимо снизить до 50% от обычной рекомендованной. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу необходимо снизить до 25% от обычной. Почечная недостаточность: системное влияние атомоксетина на пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности выше приблизительно на 65 % по сравнению со здоровыми субъектами, однако в случае коррекции дозы с учетом массы тела, различий не отмечалось. Таким образом, препарат Страттеру можно назначать пациентам с ADHD и хронической почечной недостаточностью, включая терминальную стадию, с применением обычного режима дозирования. Атомоксетин может ухудшать течение АГ (артериальная гипертензия) у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Приблизительно 7 % представителей европеоидной расы имеют генотип, который соответствует нефункциональному ферменту CYP2D6 (так называемые “медленные метаболизаторы” CYP2D6). Пациенты с этим генотипом испытают в несколько раз большее воздействие атомоксетина по сравнению с пациентами с функциональным ферментом. Таким образом, у медленных метаболизаторов больший риск появления побочных явлений. Для пациентов с генотипом, соответствующему медленным метаболизаторам, рекомендуется более низкая начальная доза и более медленное повышение дозы. Пациентам пожилого возраста препарат не применяется.

Передозировка

Симптомы:

при монотерапии наиболее часто — сонливость, возбуждение, гиперактивность, нарушение поведения и симптомы со стороны ЖКТ. Большинство проявлений были легкой и средней степени тяжести. Также отмечались признаки и симптомы активации симпатической нервной системы легкой и средней степени (например мидриаз, тахикардия, сухость во рту). У всех пациентов отмечался регресс этих симптомов. В некоторых случаях отмечались судороги.

Сообщалось о случаях острой передозировки с летальным исходом при приеме атомоксетина в составе комбинированной терапии (как минимум, с одним препаратом).

Лечение:

назначение активированного угля для ограничения всасывания, обеспечение вентиляции легких, проведение мониторинга сердечной деятельности и основных показателей жизнедеятельности, а также симптоматическое и поддерживающее лечение. Если прошло немного времени после приема препарата — промывание желудка. В связи с тем, что атомоксетин имеет высокое сродство к белкам плазмы, лечение передозировки путем диализа нецелесообразно.

Механизм действия

«Риталин» — мощный ингибитор обратного захвата дофамина и норэпинефрина. Ингибирование захвата катехоламинов терминалями нервных клеток предотвращает их удаление из синаптического пространства.

Метилфенидат действует как агонист альфа и бета-адренергических рецепторов:

• на пресинаптическом уровне усиливает высвобождение норадреналина и дофамина (непрямой агонист)
• на постсинаптическом уровне связывается с адренергическими рецепторами (прямой агонист)

«Риталин» усиливает активность симпатической нервной системы за счет увеличения плазменной концентрации норадреналина. Лекарственный препарат усиливает силу (положительный инотропный эффект) и частоту (положительный хронотропный эффект) сердечных сокращений, а также повышает тонус сосудов. Систолическое и диастолическое артериальное давление увеличиваются в среднем на 5—20 мм ртутного столба.

Метилфенидат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Уже в печени вещество активно метаболизируется; биодоступность препарата составляет 30%. Распределение в центральной нервной системе в значительной степени связано с пассивной диффузией. Метилфенидат в основном удаляется гидролизом до риталовой кислоты. Период полураспада составляет около 3 часов. Продукты метаболизма и неизмененное активное вещество выводятся с мочой.

Особые указания

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с наследственным, врожденным или приобретенным удлинением интервала QT.

Симптомы СДВГ в виде нарушенного внимания и гиперактивности (выявленные более чем в одной социальной среде, например и дома, и в школе) могут проявляться как недостаточность концентрации, отвлекаемость, чрезмерная нетерпеливость, импульсивность, неорганизованность, неусидчивость и другие схожие расстройства поведения. Диагноз СДВГ должен соответствовать критериям МКБ-10.

На фоне приема препарата в клинических исследованиях у детей и подростков повышалась вероятность развития суицидальных мыслей. В ходе 12 клинических исследований у 2200 пациентов (включая 1357 пациентов, получавших Страттеру, и 851 пациента, получавшего плацебо), из них в группе, получавшей Страттеру, в 0,37% случаев было выявлено развитие суицидальных мыслей (5 из 1357 пациентов), в группе плацебо суицидальные мысли не были выявлены. В ходе данных клинических исследований сообщалось об одной суицидальной попытке, завершенных суицидов не было.

В редких случаях у пациентов, принимающих Страттеру, отмечались аллергические реакции — сыпь, ангионевротический отек, крапивница.

Атомоксетин не следует назначать в течение минимум 2 нед после отмены ингибиторов МАО. Лечение ингибиторами МАО не следует начинать в течение 2 нед после отмены атомоксетина.

У многих пациентов, принимающих атомоксетин, отмечалось некоторое увеличение пульса (в среднем на <10 уд/мин) и/или повышение АД (в среднем на <5 мм рт.ст.). В большинстве случаев эти изменения не имели клинически значимого эффекта. Также отмечены случаи ортостатической гипотензии.

На фоне применения психостимуляторов, зарегистрированных для лечения СДВГ в США у детей с грубой патологией сердца, нарушающей его структуру, был выявлен повышенный риск внезапной сердечной смерти. Атомоксетин не относится к классу психостимуляторов, т.к. имеет альтернативный механизм терапевтического действия при лечении СДВГ. Тем не менее, учитывая общее зарегистрированное показание по применению (СДВГ), следует проявлять осторожность при применении атомоксетина у пациентов с тяжелыми физическими перегрузками, одновременным приемом психостимуляторов, с семейным анамнезом внезапной сердечной смерти. Не следует применять атомоксетин у пациентов с грубой патологией сердца.

Сообщалось о редких случаях серьезных повреждений печени на фоне приема атомоксетина. У пациентов с проявлениями желтухи или выявленными лабораторными показателями, свидетельствующими о нарушении функции печени, лечение атомоксетином необходимо отменить.

В клинических исследованиях у взрослых пациентов с СДВГ, принимающих атомоксетин, количество случаев задержки мочеиспускания было выше в сравнении с группой плацебо. Жалобы на задержку мочеиспускания потенциально могут расцениваться как результат применения атомоксетина.

Необходимо прекратить прием атомоксетина в случае развития судорожных припадков, которые не могут быть объяснены иными причинами. С осторожностью следует применять атомоксетин у пациентов с судорожными припадками в анамнезе.

Эффективность лечения атомоксетином в течение более 18 мес и безопасность лечения им более 2 лет не были оценены систематически.

Агрессивное поведение или враждебность часто наблюдаются у детей и подростков с СДВГ. Неопровержимых доказательств того, что атомоксетин может вызывать агрессивное поведение или враждебность не существует. Однако в ходе клинических исследований агрессивное поведение или враждебность наблюдались чаще у детей и подростков, принимающих атомоксетин (без статистически достоверных различий по сравнению с группой плацебо). Пациентам, получающим лечение по поводу СДВГ, требуется наблюдение в отношении появления у них агрессивного поведения или враждебности.

Известны случаи возникновения психотических и маниакальных симптомов, включая галлюцинации, бред и патологический подъем настроения, на фоне применения атомоксетина в терапевтических дозах у детей и подростков. При возникновении указанных симптомов рекомендуется оценить степень их связи с приемом атомоксетина и при необходимости рассмотреть вопрос об отмене препарата.

На фоне приема атомоксетина были отмечены следующие симптомы: тревога, ажитация, панические атаки, бессонница, раздражительность, импульсивность, акатизия. Пациентам, принимающим атомоксетин, требуется наблюдение в отношении развития данных симптомов.

Родители и близкие должны тщательно отслеживать появление всех вышеперечисленных симптомов и суицидальных мыслей у детей и подростков, принимающих атомоксетин, и немедленно сообщать об этом лечащему врачу.

Безопасность и эффективность Страттеры у пациентов пожилого возраста не установлены.

Использование в педиатрии

У детей в возрасте до 6 лет недостаточно данных по безопасности и эффективности атомоксетина.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Прием препарата может сопровождаться сонливостью. В связи с этим пациентам, принимающим Страттеру, следует проявлять осторожность при управлении механическими средствами повышенной опасности, в т.ч. автомобилем, до тех пор, пока они не будут уверены, что атомоксетин не вызывает никаких нарушений.

Особые указания по применению препарата Страттера

Аллергические реакции, включая кожную сыпь, ангионевротический отек и крапивницу, не были распространенными, но отмечались у пациентов, принимающих атомоксетин. У многих пациентов, принимающих атомоксетин, отмечается умеренное повышение пульса (в среднем ≤10 уд/мин) и/или повышение АД (в среднем ≤ 5 мм рт. ст.). Как правило эти изменения не имеют клинического значения. Атомоксетин необходимо с осторожностью применять у пациентов с АГ (артериальная гипертензия), тахикардией, сердечно-сосудистыми или церебро-васкулярными заболеваниями. ЧСС и АД необходимо контролировать весь период лечения препаратом. В связи со случаями ортостатической гипотензии во время приема препарата, следует с осторожностью применять при любом состоянии, когда может возникнуть склонность пациентов к гипотензии. Атомоксетин с осторожностью применяют у пациентов с врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала Q–T или с родственным анамнезом удлинения интервала Q–T. У пациентов с проявлениями желтухи или изменением лабораторных показателей, свидетельствующих о нарушении функции печени, лечение Страттерой необходимо отменить. Очень редко наблюдаются токсические проявления со стороны печени в виде повышения уровня печеночных трансаминаз или билирубина с желтухой. Необходимо контролировать рост и развитие детей во время лечения атомоксетином, при отсутствии у пациента увеличения показателей роста или прибавки массы целесообразно снижение дозы или прекращение терапии. Нет данных, указывающих на отрицательное влияние атомоксетина на познавательные способности или половое созревание, хотя количество имеющихся данных продолжительных исследований ограничено. Таким образом, пациенты, получающие длительную терапию, должны находиться под постоянным наблюдением. У пациентов во время терапии атомоксетином наблюдалось суицидальное поведение ( попытки самоубийства и сицидальные мысли). В двойных слепых клинических исследованиях суицидальное поведение отмечалось с частотой 0,44 % у пациентов, которым проводилась терапия атомоксетином (6 из 1357 пациентов, 1 случай попытки самоубийства и 5 случаев суицидальных мыслей). Случаев такого поведения не отмечалось в группе, получающей плацебо (n=851). Возрастные границы, в которых отмечали данные явления у детей составляли 7–12 лет. Следует отметить, что количество пациентов подросткового возраста, включеных в клинические исследования, было низким. Враждебность (преимущественно агрессия, противодействие и гнев) и эмоциональная лабильность чаще отмечались в клинических исследованиях среди детей и подростков, получающих препарат Страттера, по сравнению с плацебо. Пациенты, получающие терапию по поводу ADHD, должны находиться под наблюдением относительно возникновения или ухудшения суицидального поведения, враждебности и эмоциональной лабильности. Как и для других психотропных препаратов, не исключенная возможность отдельных серьезных случаев негативного влияния на психику больного. Прием атомоксетина связан с потенциальным риском появления эпилептических приступов. Атомоксетин с осторожностью следует применять пациентам с приступами эпилепсии в анамнезе. Прекращение применения атомоксетина целесообразно для любого пациента, у которого развивается приступ либо возрастает частота приступов, в случае, если исключена (или не определена) другая причина. Препарат Страттера не предназначен для лечения случаев глубокой депрессии и/или страха, поскольку результаты клинических исследований, которые проводились среди взрослых пациентов, не выявили никакого влияния по сравнению с плацебо и, таким образом, были негативными. Применение в период беременности и кормления грудью. Клинический опыт применения препарата Страттера при беременности недостаточен. Исследования на животных в целом не указывают на прямое отрицательное влияние на беременность, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие, поэтому его следует назначать в период беременности только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода. Атомоксетин и/или его метаболиты проникают в молоко крыс. Эксретируется ли атомоксетин в грудное молоко человека неизвестно. В связи с отсутствием данных применение атомоксетина в период кормления грудью следует избегать. Дети. Атомоксетин показан детям с 6-летнего возраста как часть комплексной программы лечения. Безопасность и эффективность Страттеры для детей в возрасте младше 6 лет не определены, поэтому препарат не следует применять для лечения детей младше 6 лет. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования относительно влияния на управление транспортными средствами не проводились Прием атомоксетина у некоторых пациентов был связан с развитием повышенной утомляемости по сравнению с плацебо. Только у детей прием атомоксетина обусловил повышенную сонливость по сравнению с плацебо. Пациентам рекомендуется быть осторожными при управлении транспортными средствами и опасными механизмами, пока они не убедятся, что атомоксетин не влияет на их внимание и трудоспособность.