Урсодезоксихолевая кислота (Ursodesoxycholic acid)

Фармакологические свойства препарата Урсодезоксихолевая кислота

Синтетический стереоизомер хеноксихоловой кислоты. Оказывает мембраностабилизирующее и гепатопротекторное действие, защищая гепатоциты от действия повреждающих факторов. Обладает иммуномодулирующей активностью, уменьшает выраженность иммунопатологических реакций в печени. Стимулируя при холестазе экзоцитоз в гепатоцитах путем активации Са2+ -зависимой α-протеинкиназы, урсодезоксихоловая кислота снижает концентрацию токсичных для гепатоцитов желчных кислот (холовой, литохоловой, дезоксихоловой и др.). Тормозит всасывание липофильных желчных кислот в кишечнике (по-видимому, за счет конкурентного механизма), повышает их «фракционный оборот» при печеночно-кишечной циркуляции; индуцирует холерез с высоким содержанием бикарбонатов, что приводит к увеличению пассажа желчи и стимулирует выведение токсичных желчных кислот через кишечник. Замещая неполярные желчные кислоты, формирует нетоксичные смешанные мицеллы. Снижая синтез ХС в печени, а также его всасывание в кишечнике, урсодезоксихоловая кислота уменьшает литогенность желчи, снижает холато-холестериновый индекс, способствует растворению холестериновых конкрементов и предупреждает образование новых. Урсодезоксихоловая кислота абсорбируется в тонком кишечнике за счет пассивной диффузии, а в подвздошной кишке — посредством активного транспорта. При приеме внутрь в дозе 0,5 г максимальная концентрация в плазме крови через 30, 60 и 90 мин составляет 3,8, 5,5 и 3,7 ммоль/л соответственно. При систематическом приеме урсодезоксихоловая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке крови, составляя около 48% общего пула желчных кислот в крови. Связывание с белками плазмы крови — 96–99%. Терапевтический эффект зависит в основном от концентрации урсодезоксихоловой кислоты в желчи, а не в сыворотке крови. Концентрация урсодезоксихоловой кислоты в желчи зависит от дозы: при повышении суточной дозы соответственно увеличивается содержание урсодезоксихоловой кислоты в желчи. Максимальная концентрация урсодезоксихоловой кислоты в желчи отмечается при ее приеме в суточной дозе 10–14 мг/кг. При дальнейшем повышении дозы концентрация урсодезоксихоловой кислоты в желчи не повышается (фаза плато). Около 50–70% введенной дозы экскретируется с желчью. Урсодезоксихоловая кислота проникает через плацентарный барьер.

Дезоксихолевая кислота

Дезоксихолевая кислота

(англ.
deoxycholic acid
, или
deoxycholate
, или
cholanoic acid
, или
3α,12α-dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid
) — желчная кислота, относящаяся к так называемым
вторичным кислотам
, образующаяся из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры. Брутто-формула — C24H40O4. Молекулярная масса 392,57 г/моль. Дезоксихолевая кислота растворятся в спирте и уксусной кислоте. В чистом виде она имеет вид белого или белого кристаллического порошка.

Дезоксихолевая кислота в энтерогепатической циркуляции желчных кислот

Дезоксихолевая кислота образуется из конъюгата первичной желчной кислоты — холевой, поступающей у здоровых людей в кишечник из желчного пузыря, под воздействием анаэробных бактерий толстой кишки, где подвергается деконъюгации микробной холеглицингидролазой и дегидроксилированию при участии 7-альфа-дегидроксилазы. Образовавшаяся дезоксихолевая кислота связывается с пищевыми волокнами и выводится из организма. Большое значение имеет кислотность в просвете кишечника. При повышении значений рН дезоксихолевая кислота ионизируется и хорошо всасывается в толстой кишке, а при снижении — выводится. Повышение значений рН в толстой кишке приводит к повышению активности ферментов, приводящих к синтезу дезоксихолевой кислоты, её растворимости и всасыванию и, как следствие, повышению в крови уровня желчных кислот, холестерина и триглицеридов. Одной из причин повышения рН может быть недостаток пребиотических компонентов в питании, нарушающих рост нормальной микрофлоры, в том числе бифидо- и лактобактерий (Лялюкова Е.А., Ливзан М.А.).
Всосавшаяся в кишечнике часть от общего объёма дезоксихолевой кислоты, через воротную вену с кровью вновь попадают в печень (этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией желчных кислот). В гепатоцитах дезоксихолевая кислота конъюгируется, связывается с глицином или таурином, превращаясь в гликодезоксихолевую или тауродезоксихолевую кислоту, и циркулирует далее в организме человека вместе с первичными желчными кислотами.

Повреждающее действие дезоксихолевой кислоты на слизистую оболочку

Предполагается, что дезоксихолевая и другие желчные кислоты могут проникать в клетки слизистой оболочки, находясь в неионизированной липофильной форме, оказывая при этом повреждающее действие. Процесс этот кислотозависимый и более выраженный при кислых значениях рН. При изучении состава дуоденогастроэзофагеального рефлюктата у больных с эрозивным эзофагитом и пищеводом Барретта оказалось, что при преобладании холевой, таурохолевой и гликохолевой кислот имелось значительное количество дезоксихолевой и тауродезоксихолевой.
По токсичности (и гидрофобным свойствам) дезоксихолевая кислота превосходит холевую, урсодезоксихолевую и хенодезоксихолевую кислоты, но уступает литохолевой.

Для уменьшения повреждающего воздействия дезоксихолевой кислоты на слизистую оболочку желудка и пищевода назначают препараты урсодезоксихолевой кислоты. Урсодезоксихолевая кислота — конкурентный ингибитор дезоксихолевой и других желчных кислот на всех уровнях их физиологического действия: молекулярном, клеточном, тканевом и системном. Благодаря существенному вытеснению гидрофобных дезоксихолевой и других желчных кислот из энтерогепатической циркуляции урсодезоксихолевая кислота уменьшает их потенциальную токсичность для гепатоцитов, эпителия желчных канальцев, слизистой оболочки пищевода и желудка, увеличивает текучесть и снижает литогенность желчи.

Дезоксихолевая кислота, как средство нехирургического лечения второго подбородка

В конце апреля 2015 года FDA был зарегистрирован инъекционный рецептурный (Rx) препарат Кибелла (Kybella), рабочее название ATX-101, разработанный фирмой Kythera Biopharmaceuticals (США), действующим веществом которого является синтетическая дезоксихолевая кислота. Препарат Кибелла разрешён для применения у взрослых пациентов для улучшения внешнего вида при среднем и сильном утолщении или увеличении подбородочного жирового слоя. Дезоксихолевая кислота разрушает клеточные мембраны жировой ткани под подбородком, не затрагивая прилегающие ткани.

Во время каждого сеанса лечения пациенту вводится несколько инъекций Кибеллы. Сеанс проводят в амбулаторных условиях. Длительность сеанса — 15-20 минут. Полный курс лечения — 2-4, иногда до 6 сеансов. Сеансы проводят не чаще. чем один раз в месяц.
В 2021 году дезоксихолевая кислота, как международное непатентованное наименование, включена в ATX, в «Раздел D. Препараты для лечения заболеваний кожи», в группу «D11A Прочие препараты для лечения заболеваний кожи» и ей присвоен код D11AX24.

На сайте GastroScan.ru в разделе «Литература» имеется подраздел «Заболевания гепатопанкреатобилиарной системы», содержащий публикации для профессионалов здравоохранения по данной тематике.

Общая информация

Дезоксихолевая кислота содержится в качестве вспомогательного вещества в гепатопротекторном препарате Эссенциале Н.
Дезоксихолевая кислота имеет противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом.

Назад в раздел

Показания к применению препарата Урсодезоксихолевая кислота

Первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, хронический активный гепатит, кистозный фиброз, атрезия внутрипеченочных желчных протоков, холестаз при парентеральном питании, алкогольное поражение печени, острый гепатит, профилактика поражений печени при использовании гормональных контрацептивных средств, лечении цитостатиками (при трансплантации); холестериновые желчные конкременты в желчном пузыре (при невозможности их удаления хирургическим или эндоскопическим способом), билиарный рефлюкс-гастрит и рефлюкс-эзофагит, дискинезия желчных протоков.

Урсодеоксихолевая кислота

Урсодеоксихолевая кислота

(
УДХК
, англ.
ursodiol
или
ursodeoxycholic acid
) — желчная кислота, относящаяся к так называемым
третичным кислотам
, образующаяся из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры. Может называться
урсодезоксихолевой кислотой.
Химическое название: (3-альфа, 5-бета, 7-бета)-3,7-дигидроксихолан-24-овая кислота. Эмпирическая формула: C24H40O4.

Урсодеоксихолевая кислота — фармацевтическое средство (код АТХ A05AA02) для лечения заболеваний желчного пузыря, печени, а также гастритов и эзофагитов, вызванных или усугубленных желчными рефлюксами. Способствует растворению желчных камней.

Механизмы действия урсодезоксихолевой кислоты (Губергриц Н.Б. и др.)

Основные эффекты урсодеоксихолевой кислоты на обмен холестерина

• снижение секреции холестерина в желчь
• уменьшение кишечной абсорбции холестерина и стимуляцию выхода холестерина из камней в желчь
• ингибирование важнейшего фермента синтеза холестерина в печени — ГМК-КоА-редуктазы.

Замещение токсичных желчных кислот

По возрастанию гидрофобных свойств желчные кислоты располагаются в следующем порядке: урсодеоксихолевая > хенодеоксихолевая > деоксихолевая > литохолевая. Этот порядок определяет увеличение токсичности желчных кислот, так как именно гидрофобные свойства обеспечивают проникновение желчных кислот в липидные слои, прежде всего в мембраны, как плазматические, так и мембраны митохондрий, что вызывает изменение их функционирования и в конечном итоге гибель клетки. Урсодеоксихолевая кислота конкурирует с токсичными желчными кислотами в процессе абсорбции в тонкой кишке и на мембране гепатоцитов. Урсодеоксихолевая кислота составляется не более 5% от общего пула желчных кислот. При приеме лекарственных препаратов, содержащих урсодеоксихолевую кислоту, ее доля в общем пуле желчных кислот увеличивается до 60%. Это приводит к уменьшению всасывания токсичных желчных кислот и поступлению их в печень, что объясняет цитопротективные свойства урсодеоксихолевой кислоты.
Эти же эффекты обеспечиваются и другими механизмами. В частности урсодеоксихолевая кислота способна встраиваться в клеточную мембрану, которая становится более устойчивой к повреждающему действию токсичных желчных кислот и продуктам метаболизма этанола.

Урсодеоксихолевая кислота предотвращает также другие эффекты токсичных желчных кислот: дисфункцию митохондрий, выход цитохрома С из мембран в цитозоль клетки с последующим развитием апоптоза, нарушение гомеостаза клеточных ионов и клеточной смерти посредством некроза.

С замещением токсичных желчных кислот связываются и иммуномодулирующие свойства урсодеоксихолевой кислоты. Накопление токсичных желчных кислот при холестазе индуцирует экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости I и II класса на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, что способствует их распознаванию с последующей деструкцией цитотоксическими Т-лимфоцитами. Уменьшая количество токсичных желчных кислот, урсодеоксихолевая кислота приводит к подавлению этого процесса (Надинская М.Ю.).

Урсодеоксихолевая кислота — лекарственный препарат для лечения рефлюкс-гастрита и эзофагита, вызванных забросом желчных кислот

Применение урсодеоксихолевой кислоты для коррекции щелочного рефлюкса является принципиально новым и одним из наиболее эффективных способов терапии. Под воздействием урсодеоксихолевой кислоты желчные кислоты, содержащиеся в рефлюксате, переходят в водорастворимую форму, которая в меньшей степени раздражает слизистую оболочку желудка и пищевода. Урсодеоксихолевая кислота обладает свойством изменять пул желчных кислот из токсичных на нетоксичные. При лечении урсодеоксихолевой кислотой в большинстве случаев исчезают или становятся менее интенсивными такие симптомы, как отрыжка горьким, неприятные ощущения в животе, рвота желчью. Исследования последних лет показали, что при желчном рефлюксе оптимальной следует считать дозу 500 мг в 1 сутки, разделив ее на 2 приема (Чернявский В.В.).
Основанием для применения урсодеоксихолевой кислоты при гастрите и эзофагите, обусловленных дуоденгастроэзофагеальным рефлюксом, служит ее цитопротективный эффект. Вытеснение пула гидрофобных желчных кислот и, вероятно, предотвращение индуцированного ими апоптоза эпителиоцитов ведут к уменьшению клинической симптоматики и эндоскопических признаков повреждения слизистой оболочки желудка и пищевода (Буеверов А.О., Лапина Т.Л.).

При рефлюкс-эзофагите, обусловленном забросами в пищевод дуоденального содержимого (в первую очередь, желчных кислот), что обычно наблюдается при желчнокаменной болезни, хороший эффект достигается при приеме урсодеоксихолевой желчной кислоты в дозе 5 мг/кг в сутки в течение 6-8 месяцев (Калинин А.В.).

Применение урсодеоксихолевой кислоты для растворения камней и осадка в желчном пузыре

Урсодеоксихолевая кислот применяется в терапии желчнокаменной болезни. Она блокирует ферменты, стимулирующие синтез холестерина, уменьшают его всасывание в кишечнике, препятствуют выпадению осадка, сдвигая равновесие желчные кислоты — холестерин в сторону желчных кислот, что способствует растворению уже образовавшихся камней небольшого размера (до 5 мм). Урсодеоксихолевую кислоту назначают как дополнение к ударноволновому измельчению холестериновых камней или к хирургическому лечению.
Урсодеоксихолевая кислота, по сравнению с другими желчными кислотами, является значительно более гидрофильной. Более высокая полярность ее коррелирует с меньшей тенденцией к образованию мицелл. Урсодеоксихолевая кислота становится основным компонентом желчи, снижается ее литогенные свойства, осадок в желчном пузыре растворяется, исчезают явления холестаза. Урсодеоксихолевая кислота назначается длительным курсом (от полугода до года) из расчета 10–15 мг на кг веса пациента в сутки. Треть суточной дозы принимают внутрь утром натощак за полчаса до еды и оставшиеся две трети – перед сном. Дети до 3 лет принимают суспензию, от 4 лет и старше – капсулы, покрытые специальной оболочкой.

Для растворения желчных камней используется способность урсодеоксихолевой кислоты подавлять реабсорбцию гепатотоксичных эндогенных желчных кислот в тонкой кишке, замещая их нетоксичной урсодеоксихолевой кислотой. Кроме того, урсодеоксихолевая кислота уменьшает цитотоксическое действие агрессивных липофильных желчных кислот, снижает насыщенность желчи холестерином, повышает растворимость холестрина в желчи посредством образования с ним кристаллов. Доза препарата при лечении желчнокаменной болезни составляет примерно 10 мг на кг веса тела пациента в сутки. Длительность терапии — от года до двух лет или более (Харитонова Л.А.).

Урсодеоксихолевая кислота в терапии заболеваний печени и желчных путей

Урсодеоксихолевая кислота применяется при лечении хронического гепатита в том числе атипичных формы хронического аутоиммунного гепатита, острого вирусного гепатита, неалкогольного стеатогепатита, алкогольных, лекарственных и других токсических поражения печени, первичного билиарного цирроза и муковисцидоза печени, первичного склерозирующего холангита, атрезии внутрипеченочных желчных путей, холестаза при парентеральном питании, дискинезии желчевыводящих путей, хронического описторхоза, профилактики повреждений печени при использовании гормональных контрацептивов и цитостатиков.

Материалы для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы лечения органов пищеварения урсодеоксихолевой кислотой

Статьи и авторефераты

• Чернявский В.В. Кислотный и щелочной желудочно-пищеводный рефлюксы: клиническое значение и подходы к коррекции // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология (тематический номер). – 2008. – 239.
• Рыжкова О.В. Клинико-патогенетические особенности, распространенность и лечение желчнокаменной болезни у работников нефтяной промышленности Татарстана с позиции системного подхода. Автореферат дисс. д.м.н., 14.00.05 — вн. болезни. КГМА, Казань, 2007.
• Назаров Н.С. Эрозивный рефлюкс-эзофагит у больных после гастрэктомии или резекции желудка. Автореферат дисс. к.м.н., 14.01.04 – вн. болезни. УНМЦ УДПРФ, Москва, 2015.
• Палій І. Г. , Заїка С. В. , Кавка С. А. Вплив терапії урсодезоксихолевою кислотою на кислотні та лужні гастроезофагеальні рефлюкси у хворих з біліарною патологією // Укр. мед. Часопис. – 2008. – 4 (66). – VII/VIII.
• Маев И.В., Гуленченко Ю.С., Андреев Д.Н., Казюлин А.Н., Дичева Д.Т. Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс: клиническое значение и подходы к терапии // CONSIUUM MEDICUM. 2014. TOM 16. №8. С. 5–8.
• Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Фоменко П.Г., Беляева Н.В. Желчный рефлюкс: современные теория и практика. ДНМУ им. М. Горького. – Москва // М.: Форте принт. 2014. 36 с.
• Лищук Н.Б., Симаненков В.И., Тихонов С.В. Дифференцированная терапия «некислых» форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Терапевтический архив. 2021. № 04. С. 57-63.
• Лапина Т.Л., Картавенко И.М., Ивашкин В.Т. Патогенетическое и терапевтическое значение желчных кислот при рефлюкс-гастрите // РЖГГК. 2015. № 1. С. 86–93.
• Бондарева К.А., Шулешова А.Г., Данилов Д.В. Особенности терапии эрозивного эзофагита у пациентов с ишемической болезнью сердца. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2019; 2: 39-46.

На сайте GastroScan.ru в каталоге литературы имеется раздел «Гастропротекторы, цитопротекторы, гепатопротекторы», содержащий статьи, касающиеся лечения органов ЖКТ препаратами урсодезоксихолевой кислоты.

Видео для врачей

Масловский Л.В. Рефлюкс-эзофагит у больных с резекцией желудка или гастрэктомией

Эмбутниекс Ю.В. Ведение больных с билиарным рефлюкс-гастритом и эзофагитом

Минушкин О.Н., Зверков И.В., Скибина Ю.С., Иневатова В.С. Хронический билиарный рефлюкс-гастрит: преставление, патогенез, лечение

Губергриц Н.Б. Мелодия пищеварения
На сайте GastroScan.ru в разделе «Видео» имеется подраздел «Для врачей», содержащий видеозаписи докладов, лекций, вебинаров по различным направлениям гастроэнтерологии для профессионалов здравоохранения.

Побочные действия урсодеоксихолевой кислоты

Со стороны пищеварительной системы: понос, тошнота, боль в эпигастральной области и правом подреберье, кальцинирование желчных камней, повышение активности печеночных трансаминаз. При лечении первичного билиарного цирроза может наблюдаться преходящая декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены урсодеоксихолевой кислоты.
Прочие: аллергические реакции.

Противопоказания к применению урсодеоксихолевой кислоты

• рентгенположительные, с высоким содержанием кальция желчные камни
• нефункционирующий желчный пузырь
• острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника
• цирроз печени в стадии декомпенсации
• выраженные нарушения функции почек, печени или поджелудочной железы
• повышенная чувствительность к компонентам препарата
• беременность или кормление грудью

Фармакокинетика урсодеоксихолевой кислоты

Урсодеоксихолевая кислота — гепатопротекторное средство, оказывающее желчегонное действие. Урсодеоксихолевая кислота уменьшает синтез холестерина в печени, всасывание его в кишечнике и концентрацию в желчи, повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе, стимулирует образование и выделение желчи. Урсодеоксихолевая кислота снижает литогенность желчи, увеличивает в ней содержание желчных кислот; вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы, оказывает гипогликемическое действие. Вызывает частичное или полное растворение холестериновых камней при энтеральном применении, уменьшает насыщенность желчи холестерином, что способствует мобилизации холестерина из желчных камней. Урсодеоксихолевая кислота оказывает иммуномодулирующее действие, влияет на иммунологические реакции в печени: уменьшает экспрессию некоторых антигенов на мембране гепатоцитов; влияет на количество Т-лимфоцитов, образование интерлейкина 2, уменьшает количество эозинофилов.

Взаимодействие урсодеоксихолевой кислоты с другими лекарствами

Антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит, холестирамин, колестипол снижают абсорбцию урсодеоксихолевой кислоты в кишечнике, уменьшая её эффективность. Поэтому перечисленные лекарства необходимо принимать минимум за два часа до приема препаратов урсодеоксихолевой кислоты. Урсодеоксихолевая кислота может усилить абсорбцию циклоспорина из кишечника. Поэтому при совместном приеме этих лекарств, врачу, еа основе анализов, возможно потребуется скорректировать дозу циклоспорина. Изредка урсодеоксихолевая кислота может снижать всасывание ципрофлоксацина. Гиполипидемические лекарства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность урсодеоксихолевой кислоты растворять холестериновые образования.

Применение урсодеоксихолевой кислоты беременными и кормящими матерями

Урсодеоксихолевая кислота имеет категорию риска для плода по FDA при применении её беременными B. Кормящие грудью могут принимать урсодеоксихолевую кислоту только под наблюдением врача.

Торговые наименования лекарств с действующим веществом урсодеоксихолевая кислота

В России зарегистрированы (были зарегистрированы) следующие лекарства с действующим веществом урсодеоксихолевая кислота (урсодезоксихолевая кислота): Гринтерол, Ливодекса, Урдокса, Урсо 100, Урсодез, Урсодекс, Уролив, Урсором Ромфарм, Урсором С, Урсодезоксихолевая кислота, Урсосан, Урсофальк, Холудексан, Эксхол.
Украинское производство: препарат урсодеоксихолевой кислоты Укрлiв.

Некоторые инструкции от фирм-производителей по применению препаратов, содержащих единственное действующее вещество урсодеоксихолевая кислота, для пациентов в Великобритании (pdf, на английском):

• «Ursofalk Patient Information Leaflet», Dr Falk Pharma GmbH, 21 ноября 2012 г.
• «Package Leaflet: Information for the User. Ursogal ® Tablets 150 mg (Ursodeoxycholic acid)», Almac Pharma Services Limited, декабрь 2011 г.
• «Package Leaflet: Information for the User. Ursogal ® Capsules 250 mg (Ursodeoxycholic acid)», Almac Pharma Services Limited, 11 июня 2010 г.

Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. № 2135-р урсодеоксихолевая кислота (капсулы, суспензия для приема внутрь) включена в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.
Урсодеоксихолевая кислота имеет противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом.

Назад в раздел

Применение препарата Урсодезоксихолевая кислота

Для лечения больных с острыми и хроническими заболеваниями печени и для растворения холестериновых конкрементов применяют в дозе 10 мг/кг в сутки, непрерывно в течение длительного времени. У больных с хроническими заболеваниями печени длительность лечения может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Длительность процесса растворения желчных конкрементов при применении кислоты уросодезоксихоловой составляет от 6 мес до 2 лет. Если через 12 мес от начала применения не наблюдается растворения желчных конкрементов, то лечение следует прекратить. Принимают ежедневно в суточной дозе однократно перед сном.

Особые указания по применению препарата Урсодезоксихолевая кислота

Успешное консервативное лечение желчнокаменной болезни возможно при наличии чисто холестериновых (рентгенонегативных) конкрементов диаметром не более 1,5–2 см, сохраненной функции желчного пузыря, проходимости пузырного и общего желчного протока; камни не должны заполнять более половины объема желчного пузыря. Для точного определения характера конкрементов рекомендуется проводить рентгенографию в комплексе с УЗИ. Для профилактики рецидивов холелитиаза лечение необходимо продолжать еще несколько месяцев после лизиса конкрементов. В ходе лечения следует проводить динамический контроль уровня трансаминаз не реже 1 раза в месяц; если активность их повышена, дозу рекомендуется снизить. Лечение следует прекратить, если показатели не нормализуются в течение 1 мес.