Зинфоро™ (Zinforo™)
Антибиотик группы цефалоспоринов V поколения (анти-MRSA*-цефепемы).
После в/в введения пролекарство цефтаролина фосамил быстро превращается в активный цефтаролин.
Механизм действия
Цефтаролин — антибиотик класса цефалоспоринов с in vitro активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Бактерицидное действие цефтаролина приводит к ингибированию биосинтеза клеточной стенки бактерий, за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Цефтаролин проявляет бактерицидную активность в отношении Staphylococcus aureus за счет высокой аффинности к ПСБ2а и в отношении Streptococcus pneumoniae из-за своего высокого сродства к ПСБ2х.
Связь фармакокинетики и фармакодинамики
Антибактериальная активность цефтаролина, также как и других бета-лактамных антибиотиков, хорошо коррелирует с периодом времени, в течение которого концентрации препарата остаются выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для инфицирующего микроорганизма (%Т > МИК).
Механизм резистентности
Цефтаролин не активен в отношении штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия (ESBLs) семейств ТЕМ, SHV или СТХ-М, сериновые карбапенемазы (такие как КРС), металло-β-лактамазы класса В или класса С (цефалоспориназы АmрС).
Перекрестная резистентность
Несмотря на возможное развитие перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтаролину.
Чувствительность
Распространенность приобретенной резистентности к антибиотикам у определенных микроорганизмов может варьировать в зависимости от региона и времени. Рекомендуется учитывать локальные сведения о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если локальная резистентность такова, что эффективность препарата в отношении некоторых инфекций становится сомнительной, необходимо обратиться за консультацией к эксперту.
Чувствительность к цефтаролину должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов следует проводить в соответствии с локальными руководствами.
Обычно чувствительные микроорганизмы: грамположительные микроорганизмы —
Staphylococcus aureus** (метициллин-чувствительный и метициллин-резистентный), Streptococcus agalactiae**, группа Streptococcus anginosus (включает S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus)**, Streptococcus dysgalactiae** , Streptococcus pneumoniae**, Streptococcus pyogenes**;
грамотрицательные микроорганизмы —
Haemophilus influenzae**, Haemophilus parainfluenzae**; анаэробы — Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Propionibacterium acnes.
Микроорганизмы, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности: грамотрицательные микроорганизмы —
Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli**, Klebsiella oxytoca**, Klebsiella pneumoniae**, Morganella morganii**.
Микроорганизмы, обладающие природной резистентностью:
Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Pseudomonas aeruginosa.
* метициллин-резистентный Staphylococcus aureus ** возбудители, в отношении которых в клинических исследованиях была продемонстрирована удовлетворительная эффективность.
Зинфоро порошок для приготовления концентрата для инфузий 600 мг флаконы по 20 мл 10 шт.
Зинфоро вводится внутривенно в виде инфузии в течение 60 минут (см. «Приготовление раствора для инфузий»). Продолжительность терапии должна устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции, ответа пациента на терапию. Рекомендуемый режим дозирования у взрослых пациентов и подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ? 33 кг. Осложненные инфекции кожи и мягких тканей: 600 мг каждые 12 часов по 60 минут 5-14 дней. Внебольничная пневмония: 600 мг каждые 12 часов по 60 минут 5-7 дней. Рекомендуемый режим дозирования у детей в возрасте от 2 месяцев до 12 лет и подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела < 33 кг: — от 12 до 18 лет, масса тела <33 кг: 12 мг/кг1 каждые 8 часов по 60 минут. — от 2 до 12 лет: 12 мг/кг1 каждые 8 часов по 60 минут. — от 2 месяцев до 2 лет: 8 мг/кг каждые 8 часов по 60 минут. При приготовлении и введении препарата необходимо соблюдать стандартные правила асептики. Каждый флакон предназначен только для однократного применения. Зинфоро порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий следует растворить в 20 мл стерильной воды для инъекций. Один мл концентрата содержит 30 мг цефтаролина фосамила. Полученный концентрат представляет собой раствор бледно-желтого цвета, свободный от видимых частиц. Концентрат необходимо немедленно использовать, не хранить (время от начала растворения порошка до полного приготовления раствора для внутривенных инфузий не должно превышать 30 минут). Для приготовления раствора для инфузий полученный концентрат встряхивают и переносят в инфузионный флакон, содержащий одну из перечисленных ниже совместимых инфузионных жидкостей: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 0,45% раствор натрия хлорида и 2,5% раствор декстрозы, раствор Рингер лактат. При применении дозы препарата 600 мг во флакон с совместимой инфузионной жидкостью переносят весь полученный концентрат (20 мл), при применении дозы 400 мг – 14 мл концентрата. Для применения дозы 300 мг следует перенести 10 мл концентрата, а для дозы 200 мг – 7 мл концентрата. Раствор для инфузий можно приготовить путем добавления концентрата во флакон с инфузионной жидкостью объемом 50 мл, 100 мл или 250 мл. Объем инфузионной жидкости у пациентов детского возраста зависит от массы тела. Концентрация раствора для инфузий в процессе его приготовления и введения не должна превышать 12 мг/мл цефтаролина фосамила. После приготовления раствора для инфузий его следует использовать в течение 6 часов с момента приготовления. Приготовленный раствор для инфузий сохраняет стабильность в течение 24 часов при хранении в холодильнике (2-8°С). После извлечения из холодильника раствор для инфузий необходимо использовать в течение 6 часов при комнатной температуре. Неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Клинический опыт применения цефалоспорина V поколения Зинфоро
Клинический случай 28.04.2014 г. в ГБУЗ НО «ГКБ № 5» машиной скорой медицинской помощи доставлена больная И., 59 лет, с диагнозом «двусторонняя ВП». Из собранного анамнеза: острое начало заболевания – подъем температуры тела до 39ºС, выраженные явления интоксикации, кашель со скудным количеством мокроты слизистого характера. В течение последующих дней сохранялись лихорадка, кашель, нарастали одышка и общая слабость. Самостоятельный прием нестероидных противовоспалительных препаратов эффекта не дал, антибактериальные препараты не принимала, госпитализаций в течение последнего года не было. При поступлении: крайне тяжелое состояние, явления дыхательной недостаточности, в мокроте прожилки темной крови. С учетом клиники кровохарканья больная была переведена в ОРИТ хирургического профиля. При переводе: тяжесть состояния больной оценена по шкале APACHE II в 37 баллов. Одышка в покое – до 40/мин. Гемодинамически: артериальная гипотония, потребовавшая инфузии вазопрессоров (норэпинефрин), синусовая тахикардия до 130/мин, температура тела – 38,8ºС. На рентгенограмме грудной клетки – субтотальное затемнение легочных полей (рис. 1). В общем анализе крови (ОАК): лейкоцитоз – до 18,5х109/л с палочкоядерным сдвигом до 33%. Газы крови – тяжелая артериальная гипоксемия (PaO2 – 57 mmHg, SaO2 – 74%). Коагулограмма – явления синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. По абсолютным жизненным показаниям больная была переведена на продленную инвазивную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) аппаратом HAMILTON G-5 в режиме СМ (протективная вентиляция). При санации верхних отделов дыхательных путей эвакуировалось большое количество гнойной мокроты, были взяты посевы на микробиологическое исследование. С учетом тяжести состояния и минимального риска резистентности микрофлоры была начата антибактериальная терапия препаратом Зинфоро в дозировке 600 мг 2 р./сут капельно. 29.04 и 01.05.2014 г. была проведена санационная бронхоскопия. 02.05.2014 г. для создания оптимальных условий санации дыхательных путей выполнено наложение трахеостомы. В ходе проведения ИВЛ выполнялись маневры рекрутмента и вентиляция в прон-позиции. С 02.05.2014 г. отмечались нормализация температуры тела, стабилизация гемодинамики (отменена инфузия норэпинефрина). Больная была переведена на вспомогательный режим ИВЛ, начато постепенное снижение PEEP и FiO2. Количество санируемой мокроты значительно уменьшилось, характер мокроты – слизистый. Однако на контрольном снимке легких от 02.05.2014 г. сохранилась инфильтрация легочных полей (рис. 2).
02.05.2014 г. получен результат микробиологического исследования посева мокроты: Streptococcus pneumoniae, чувствительный к β-лактамам и резистентный к фторхинолонам и эритромицину. 05.05.2014 г. на фоне положительной динамики в виде стабилизации витальных функций, нормализации температуры тела курс антибактериальной терапии препаратом Зинфоро был закончен. Больная переведена на самостоятельное дыхание через трахеостому с инсуффляцией О2. Газы крови – в пределах нормы. В ОАК количество лейкоцитов снизилось до 10,1х109/л. Рентгенограмма легких приведена на рисунке 3. 08.05.2014 г. у больной удалена трахеостома. Дыхание – самостоятельное, адекватное, без инсуффляции О2. 10.05.2014 г. на контрольной рентгенограмме легких легочные поля прозрачны (рис. 4). Больная переведена в отделение торакальной хирургии. 20.05.2014 г. больная выписана на амбулаторное лечение по месту жительства в удовлетворительном состоянии.
Заключение Быстрый регресс дыхательной недостаточности и рентгенологической картины пневмонии в данном случае обусловлен назначением адекватной стартовой антибактериальной терапии препаратом Зинфоро.
Литература 1. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Яковлев С.В. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. Смоленск, 2003. 53с. 2. Menendez R., Torres A., Zalacain R. et al. Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome // Thorax. 2004. Vol. 59. Р. 960–965. 3. Arancibia F., Ewig S., Martinez J.A. et al. Antimicrobial treatment failures in patients with community-acquired pneumonia: causes and prognostic implications // Am J Respir Crit Care Med. 2000. Vol. 162. Р. 154–160. 4. Roson B., Carratala J., Fernandez-Sabe N., Tubau F., Manresa F., Gudiol F. Causes and factors associated with early failure in hospitalized patients with community-acquired pneumonia // Arch Intern Med. 2004. Vol. 164. Р. 502–508.
Зинфоро
При применении препарата необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему использованию антибактериальных препаратов.
Реакции гиперчувствительности
Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, возможно развитие серьёзных реакций
гиперчувствительности (иногда с летальным исходом). У пациентов с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе может также развиться аллергическая реакция на цефтаролина фосамил. Перед началом терапии препаратом следует тщательно изучить данные пациента на предмет выявления реакций гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам. Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к цефалоспоринам в анамнезе. Также препарат противопоказан пациентам, у которых ранее отмечались тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины или карбапенемы). При развитии тяжелой аллергической реакции необходимо прекратить введение лекарственного препарата и принять соответствующие меры.
Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile
При применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе Зинфоро, сообщалось о развитии антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита, которые могут варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Следует принимать во внимание возможность развития колита при возникновении диареи на фоне применения цефтаролина фосамила. В этом случае необходимо прекратить терапию препаратом, проводить поддерживающие мероприятия и назначить специфическое лечение Clostridium difficilе.
Пациенты с судорожным синдромом в анамнезе
Как и при применении других цефалоспоринов, в исследованиях токсичности цефтаролина наблюдалось развитие судорог при приеме препарата в дозах, превышающих Сmax в 7-25 раз. Опыт применения цефтаролина у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе ограничен, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой группы пациентов.
Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса)
Положительный прямой антиглобулиновый тест (ELAT) может быть получен на фоне применения цефалоспоринов. Частота положительного ПАТ у пациентов, получавших цефтаролина фосамил в дозе 600 мг в виде внутривенной инфузии продолжительностью 60 минут каждые 12 часов, составила 10,7% в объединенных исследованиях фазы 3 и 32,3% в исследовании, где цефтаролина фосамил назначался в дозе 600 мг в виде внутривенной инфузии продолжительностью 120 минут каждые 8 часов. Ни у одного пациента с положительным ПАТ на фоне применения цефтаролина фосамила не выявлены признаки гемолиза.
Нечувствительные микроорганизмы
При применении препарата, как и других антибиотиков, может развиться суперинфекция.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Не проводилось исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению иными механизмами. Во время терапии может возникать головокружение, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанного выше нежелательного явления следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
