Лекция №9.. Эффекты Н – М – холиномиметиков и М – холиномиметиков

Антихолинэстеразные средства – это особый класс лекарственных препаратов, которые блокируют фермент ацетилхолинэстеразу, разрушающий медиатор ацетилхолин в синапсах – местах контакта нервных клеток. При этом повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели и значительно усиливаются его эффекты.

Ацетилхолин – это передатчик импульсов в периферической нервной системе, регулирующий работу многих внутренних органов и систем (в частности, головного мозга, сердца, бронхов, матки, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящей системы и т.д.).

Свои эффекты ацетилхолин реализуют путем взаимодействия с особыми структурными компонентами клеток – рецепторами, а именно холинорецепторами. В зависимости от их месторасположения и функций адренорецепторы классифицируют на М- и Н-холинорецепторы.

М-холинорецепторы располагаются преимущественно в головном мозге, сердце, бронхах, желудочно-кишечном тракте, радужной оболочке глаза, мочевыводящих путях. Эффекты стимуляции М-холинорецепторов включают в себя сужение зрачка, снижение внутриглазного давления, усиление образования кислоты желудочного сока, повышение секреции пищеварительных желез, усиление моторики желудочно-кишечного тракта и перистальтики, повышение тонуса мочевого пузыря, а также снижение частоты сердечных сокращений.

Н-холинорецепторы локализованы преимущественно в скелетных мышцах, а также в особых структурах – вегетативных ганглиях и каротидных клубочках. При их стимуляции наблюдается сокращение мышц, сужение сосудов (и, как следствие, повышение артериального давления) и возбуждение дыхательного центра в головном мозге.

Существует отдельный класс препаратов, которые способны прямо стимулировать холинорецепторы (холиномиметики, холиностимуляторы), а также группа препаратов, которые оказывают непрямое действие – ингибируя фермент ацетилхолинэстеразу, они повышают количество ацетилхолина и усиливают его связь с холинорецепторами (и, как следствие, эффекты). Такие препараты называются антихолинэстеразными средствами.

Показания к применению

Антихолинэстеразные препараты используют при миастении – выраженной хронической мышечной слабости, нарушениях мышечного тонуса после травм головного и спинного мозга, воспалениях оболочек головного и спинного мозга – менингита, полиомиелита, энцефалита, а также невритах, атрофии зрительного нерва.

Применяют антихолинэстеразные препараты также при атонии кишечника и мочевого пузыря, в том числе после операций на брюшной полости, стойком повышении внутриглазного давления (глаукоме), а также при передозировке препаратов класса антидеполяризующих миорелаксантов (тубокурарина, панкурония, пипекурония, векурония, рокурония, атракурия и т.д.), которые используются в комплексном наркозе.

Помимо этого, антихолинэстеразные препараты применяют при нарушениях памяти – задержке умственного развития у детей, старческом слабоумии (в том числе болезни Альцгеймера), а также в комплексном лечении рассеянного склероза.

Читайте также[править | править код]

• Анатомия и физиология нервной системы
• Парасимпатическая нервная система
• Симпатическая нервная система
• Синаптическая передача
• Ацетилхолин
• Холинергические рецепторы и синапсы
• Холинолитики
• Никотин
• Стимуляторы М-холинорецепторов
• Блокаторы М-холинорецепторов
• Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ)
• Отравление блокаторами ацетилхолинэстаразы
• Нервная передача в нервно-мышечных синапсах и вегетативных ганглиях N-холинорецепторы
• Миорелаксанты
• Средства, действующие на вегетативные ганглии
• Ганглиостимуляторы
• Ганглиоблокаторы

Особенности лечения антихолинэстеразными препаратами

Антихолинэстеразные препараты могут вызвать тошноту, рвоту, диарею, повышенное образование слюны, судороги, спазм бронхов. Для устранения побочного действия антихолинэстеразных средств используют препараты группы М-холиноблокаторов (в частности, атропина сульфат).

Антихолинэстеразные препараты противопоказаны к применению у пациентов с эпилепсией, болезнью Паркинсона (дрожательном параличе), при бронхиальной астме, болезнях сердца, а также язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Результаты и обсуждение

В первые две недели, в течение которых пациенты получали препараты в условиях стационара, ни в одном случае не было зарегистрировано нежелательных явлений.

Уровень ВГД (табл. 2) был нормализован в течение всего периода наблюдения и находился на уровне, не превышающем 15 мм рт.ст.

Таблица 2. Динамика показателей офтальмотонуса (в мм рт.ст.) Примечание. Здесь и в табл. 3: р>0,05 по сравнению с исходными данными.

Этот уровень офтальмотонуса соответствовал рекомендованному Европейским глаукомным обществом давлению цели с учетом стадии глаукомного процесса.

В тех случаях, когда возникали сомнения в действительно имеющемся целевом ВГД, выполняли флоуметрию, позволявшую уточнить показатели индивидуального уровня офтальмотонуса.

Одним из критериев оценки функциональных возможностей является центральная острота зрения (табл. 3). Нейропротекторная терапия, как правило, не влияет на этот показатель, тем не менее упоминание о нем важно как косвенное свидетельство динамики процесса.

Таблица 3. Динамика показателей остроты зрения

В нашем случае центральная острота зрения оставалась стабильной. Некоторое улучшение зрения было отмечено у части пациентов обеих групп.

Одним из объективных критериев оценки эффективности нейропротекторной терапии, в известной степени, можно считать исследование поля зрения. Показателями, принимаемыми во внимание при оценке изменений зрительных функций, мы считали ЦПЗ, фовеолярную и суммарную светочувствительность, ППЗ, показатели МD и PSD. Полученные данные до и после курса стабилизирующей терапии представлены в табл. 4.

Таблица 4. Динамика показателей статической периметрии по группам

Исследование проведено до начала курса медикаментозной терапии и через 3, 6 мес после него. Как видно из табл. 4, все средние показатели имели тенденцию к улучшению, особенно это касается центрального и периферического полей зрения. Причем в группе больных, получавших глиатилин, эта тенденция была более значительной. Это тем более важно, что исходные данные обеих групп были сопоставимы.

Мы склонны считать, что более выраженный терапевтический эффект у пациентов 1-й группы обусловлен действием глиатилина. Такое предположение подтверждается данными наблюдения за большим числом пациентов, периодически получающих подобную терапию в институте.

Побочные эффекты

Негативные воздействия лекарственных средств обусловлены не только химическими характеристиками и уровнем токсичности основного фармакологически активного компонента. Побочные эффекты способны провоцировать вспомогательные вещества препаратов.

Их перечень более разнообразен, чем список соединений холиномиметического действия. Поэтому у всех препаратов разный набор негативных проявлений.

Общие побочные эффекты для М-холиномиметиков местного применения по частоте возникновения распределяются следующим образом:

1. Мигрень – головные боли различной интенсивности и продолжительности.
2. Фолликулярный конъюнктивит – воспаление конъюнктивальной оболочки и лимфатических фолликул глазного органа.
3. Контактный дерматит кожного покрова век – аллергическая реакция на некоторые компоненты лекарственных средств.
4. Сильное сужение зрачкового элемента в течение длительного периода времени при использовании М-холиномиметиков условно необратимого действия.

При приеме внутрь наиболее часто отмечаются тошнотные и рвотные позывы, что связано с повышенной токсичностью М-холиномиметических препаратов. Реже регистрируются озноб и усиленное потоотделение.

Такие побочные эффекты объясняются стимулированием аммониевыми соединениями эндокринной системы. Иногда на фоне приема пероральных или инъекционных М-холиномиметиков отмечается учащение позывов к мочеиспусканию.

Ренорея, слезоточивость и усиленное слюноотделение связаны со способностью таких веществ повышать функциональную активность экзокринных желез. При офтальмологическом применении медикаментов этой фармакологической категории наблюдается временное расстройство зрения.

Из других побочных эффектов выделяются гиперемия, прилив жара к лицу, резкий скачок артериального давления. Респираторная система может отреагировать на введение антихолинэстеразных веществ бронхоспазмом, отеком легочных тканей, затрудненным дыханием.

Индуцированная миопия развивается через 15 мин. после местного применения препарата и достигает максимума спустя 1-1,5 ч.

В офтальмологической практике у некоторых пациентов фиксировались:

• ядерная катаракта – помутнение центральной части хрусталика;
• отечность роговичного эндотелия;
• атипичная дискообразная кератопатия, проявляющаяся повышенной светочувствительностью, ощущением инородного тела в глазнице, гиперемией, болевым синдромом.

Для пищеварительной системы характерны такие побочные эффекты, как боль в эпигастральной зоне, усиление кишечной перистальтики, нарушение стула.

М-холиномиметики

Различают подтипы М-холинорецепторов – М1-, М2- и М3-холинорецепторы.

М-холинорецепторы локализованы в ЦНС, в энтерохромаффинных клетках желудка; М2-холинорецепторы – в сердце; М3-холинорецепторы – в гладких мышцах внутренних органов, железах и в эндотелии сосудов (табл. 3).

При возбуждении М1- и М3-холинорецепторов через Gq-белки активируется фосфолипаза С, образуется инозитол-1,4,5-трифосфат (IР3), который способствует высвобождению Са2+ из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. Повышается уровень внутриклеточного Са2+, развиваются возбудительные эффекты.

При стимуляции М2-холинорецепторов кардиомиоцитов через Gi-белки угнетается аденилатциклаза, снижается уровень цАМФ и, соответственно, активность протеинкиназы А и уровень внутриклеточного Са2+. Кроме того, при возбуждении М2-холинорецепторов через G-белки активируются K+-каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведёт к развитию тормозных эффектов.

М2-холинорецепторы имеются также на окончаниях постганглионарных парасимпатических (холинергических) волокон; при возбуждении пресинаптических М2-холинорецепторов снижается высвобождение медиатора ацетилхолина.

М2-холинорецепторы имеются и на окончаниях норадренергических волокон; при возбуждении пресинаптических М2-холинорецепторов норадренергических нервных окончаний снижается высвобождение медиатора норадреналина.

Мускарин (Muscarine) – алкалоид мухоморов, четвертичное аммониевое соединение (полярное соединение).

Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает, и поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает.

Мускарин стимулирует все подтипы М-холинорецепторов.

В связи со стимуляцией М1-холинорецепторов энтерохромаффинных клеток желудка мускарин увеличивает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты (рис. 67).

В связи со стимуляцией М2-холинорецепторов мускарин урежает сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атриовентрикулярную проводимость.

В связи со стимуляцией М3-холинорецепторов мускарин:

1) суживает зрачки глаз (вызывает сокращение круговой мышцы радужки);

2) вызывает спазм аккомодации (сокращение цилиарной, или ресничной, мышцы ведёт к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку видения); .

3) повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырь, за исключением сфинктеров);

4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;

5) снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов не получают парасимпатической иннервации, но содержат неиннервируемые М3-холинорецепторы; стимуляция М3-холинорецепторов эндотелия сосудов ведёт к высвобождению NO, который вызывает расслабление гладких мышц сосудов).

В медицинской практике мускарин не применяют. Фармакологическое действие мускарина может проявляться при отравлении мухоморами. Отмечаются сужение зрачков глаз, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья (усиленная секреция бронхиальных желез и повышение тонуса бронхов), брадикардия, снижение артериального давления, спастические боли в животе, рвота, диарея.

В разных видах мухоморов содержание мускарина различно. В связи с действием других алкалоидов мухоморов (мусцимол и др.) возможно возбуждение центральной нервной системы – беспокойство, бред, галлюцинации, судороги.

При лечении отравлений мухоморами проводят промывание желудка, дают солевое слабительное. Для ослабления действия мускарина вводят М-холиноблокатор атропин. Если преобладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не используют. Для уменьшения явлений возбуждения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).

Из М-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.

Пилокарпин (Pilocarpine) – алкалоид кустарника Pilocarpus Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Препарат применяют в основном местно в глазной практике (схема глаза показана на рис. 20). Пилокарпин суживает зрачки глаз и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).

Рис. 20. Схема глаза.

Сужение зрачков глаз (миоз) наступает в связи с тем, что пилокарпин вызывает сокращение круговой мышцы радужки (иннервируется парасимпатическими волокнами). Пилокарпин стимулирует М3-холинорецепторы круговой мышцы радужки; круговая мышца сокращается – зрачок суживается. После закапывания раствора пилокарпина (глазные капли) в конъюнктивальный мешок сужение зрачка начинается через 10 мин, максимальный эффект достигается через 30 мин. Величина зрачка восстанавливается до исходной через 6 ч.

Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика. Это связано с тем, что пилокарпин стимулирует М3-холинорецепторы ресничной (цилиарной) мышцы и вызывает её сокращение. Ресничная мышца образует кольцо, внутри которого находится хрусталик. Циннова связка (ресничный поясок) соединяет капсулу хрусталика по всему его периметру с ресничной мышцей.

При сокращении ресничной мышцы циннова связка расслабляется и хрусталик стремится принять идеальную форму шара. Кривизна хрусталика увеличивается, повышается его преломляющая способность, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо видит ближние предметы и плохо – дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации (рис. 21). При этом возникает макропсия (видение предметов в увеличенном размере).

Рис. 21. Влияние пилокарпина на аккомодацию.

В офтальмологии пилокарпин в виде глазных капель (по 1 капле 4–6 раз в сутки), глазной мази, глазных плёнок применяют при глаукоме – заболевании, которое проявляется повышением давления внутриглазной жидкости и может вести к нарушениям зрения.

Различают закрытоугольную (узкоугольную) и открытоугольную (широкоугольную) формы глаукомы.

Внутриглазная жидкость образуется в ресничном теле за счёт:

1) её секреции эпителиальными клетками ресничного тела;

2) фильтрации плазмы крови через капилляры ресничного тела.

Далее внутриглазная жидкость поступает в заднюю камеру глаза (между хрусталиком и задней поверхностью радужки) и через зрачок – в переднюю камеру глаза (между роговицей и передней поверхностью радужки).

Отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза происходит через угол передней камеры, в котором расположена гребешковая (гребенчатая) связка. Через промежутки (крипты) между трабекулами гребешковой связки (фонтановы пространства) происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее поступает в шлеммов канал (венозный синус склеры). Трабекуло-каналикулярный отток составляет примерно 80 % оттока внутриглазной жидкости; около 20 % составляет увеосклеральный отток (отток внутриглазной жидкости через мягкую сосудистую оболочку внутренней поверхности склеры).

При закрытоугольной (узкоугольной) форме глаукомы угол передней камеры глаза (между роговицей и радужкой) узкий. При расширении зрачка (расслабление круговой мышцы радужки и сокращение радиальной мышцы радужки) радужка заполняет угол передней камеры и препятствует оттоку внутриглазной жидкости – внутриглазное давление повышается.

Пилокарпин вызывает сужение зрачков и таким образом облегчает доступ внутриглазной жидкости в угол передней камеры глаза, улучшает трабекуло-каналикулярный отток внутриглазной жидкости; при этом повышенное внутриглазное давление снижается. Снижение внутриглазного давления при действии пилокарпина начинается через 10–30 мин и продолжается 4–6 ч.

При открытоугольной (широкоугольной) форме глаукомы угол передней камеры глаза широк и расширение зрачка не ограничивает отток внутриглазной жидкости. Но отток внутриглазной жидкости снижается за счёт уменьшения промежутков между трабекулами гребешковой связки (фонтановы пространства).

При открытоугольной глаукоме пилокарпин может улучшать отток внутриглазной жидкости за счёт того, что при сокращении цилиарной мышцы напряжение передается на трабекулы гребешковой связки. Происходит расширение трабекулярной зоны; при этом промежутки между трабекулами (фонтановы пространства) увеличиваются, улучшается отток внутриглазной жидкости.

Иногда пилокарпин в малых дозах (5 мг) назначают внутрь для стимуляции секреции слюнных желез при ксеростомии (сухость рта), вызванной лучевой терапией опухолей головы или шеи.

Ацеклидин (Aceclidine) – синтетическое соединение, отличающееся от пилокарпина меньшей токсичностью. Ацеклидин вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря.

Бетанехол(Bethanechol) – синтетический М-холиномиметик, который применяют внутрь и под кожу при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.

Классификация аналептиков

Аналептики классифицируют преимущественно по механизму действия и химическому строению:

• Препараты прямого действия (непосредственно стимулируют дыхательный и сосудодвигательный центры): ксантины: кофеин-бензоат натрия;
• производные имидазол-дикарбоновой кислоты: этимизол;
• производные диоксопиперидина: бемегрид;
• другие препараты: углекислота (СО 2 );

Фармакологическое действие

Все аналептики повышают возбудимость дыхательного и сосудодвигательного центров. При этом дыхание ускоряется и становится более глубоким, а артериальное давление повышается из-за увеличения тонуса и спазма сосудов, нормализуется кровообращение.

Эффект аналептических средств проявляется только на фоне угнетения этих центров. У здорового человека препараты аналептиков практически не эффективны.

Камфора и ее растворимый препарат сульфокамфокаин повышают силу сокращений сердца и кровообращение в легких.

Кофеин-бензоат натрия кроме аналептического оказывает психостимулирующее действие и повышает сниженное артериальное давление, кроме того, эффективен при мигрени.

Цитизин дополнительно снижает тягу к никотину, используется для лечения табачной зависимости.