Фармакологические свойства препарата Зофран™
Ондансетрон — сильнодействующий высокоселективный антагонист 5НТ3 (серотониновых)-рецепторов. Препарат предупреждает и устраняет тошноту и рвоту, обусловленные цитотоксической химиотерапией и/или лучевой терапией, а также послеоперационные тошноту и рвоту. Механизм действия ондансетрона до конца не выяснен. Возможно, препарат блокирует возникновение рвотного рефлекса, оказывая антагонистическое действие относительно 5НТ3-рецепторов, локализущихся в нейронах как периферической, так и ЦНС. Препарат не уменьшает психомоторную активность пациента и не оказывает седативный эффект. Фармакокинетика. После приема внутрь биодоступность составляет 60%, а время достижения максимальной концентрации в плазме крови — 1,5 ч (после приема 8 г). При в/в введении максимальная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 10 мин. Основная часть принятой дозы подвергается метаболизму в печени. С мочой в неизмененном виде выводится менее 5% препарата. Период полувыведения — приблизительно 3 ч (у больных пожилого возраста — 5 ч). Связывание с белками плазмы крови — 70–76%. По данным клинических исследований при участии детей в возрасте 1–24 мес было показано, что клиренс в соответствии с массой тела у этой группы пациентов был на 30% меньше, чем у детей в возрасте 5–24 мес, но сопоставим с таковым у детей в возрасте 3–12 лет. Период полувыведения у детей в возрасте 1–4 мес, по данным исследований, в среднем составлял 6,7 ч по сравнению с 2,9 ч у детей в возрасте 5–24 мес и 3–12 лет. Корректировать дозу у детей в возрасте 1–4 мес нет необходимости, поскольку только разовая доза для в/в введения препарата рекомендована для лечения послеоперационных тошноты и рвоты. Различия фармакокинетических параметов могут быть объяснены частично за счет большего объема распределения препарата у детей в возрасте 1–4 мес. В клинических исследованиях при участии детей в возрасте 3–12 лет абсолютные величины клиренса и объема распределения ондансетрона после разовой в/в дозы 2 мг (для детей в возрасте 3–7 лет) и 4 мг (в возрасте 8–12 лет) были уменьшены по сравнению с таковыми дозами у взрослых. Оба эти параметра повышались линейно в зависимости от массы тела, к 12 годам достигали соответствующего уровня взрослых и в дальнейшем были одинаковыми для разных возрастных групп. По данным популяционного анализа фармакокинетические параметры у пациентов в возрасте 1–48 мес при применении в/в дозы 0,15 мг/кг массы тела каждые 4 ч 3 раза в сутки будут сопоставимы с таковыми у пациентов в возрасте 5–24 мес и предыдущими исследованиями с участием детей в возрасте 4–18 и 3–12 лет.
Зофран, 2 мг/мл, раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 2 мл, 5 шт.
Зофран — противорвотное.
Фармакодинамика
Ондансетрон является селективным антагонистом 5-НТ 3 -рецепторов. ЛС для цитостатической химиотерапии и радиотерапия могут вызвать повышение уровня серотонина, который путем активации вагусных афферентных волокон, содержащих 5-НТ 3 — рецепторы, вызывает рвотный рефлекс. Ондансетрон тормозит появление рвотного рефлекса путем блокады 5-НТ 3 — рецепторов на уровне нейронов как ЦНС, так и периферической нервной системы.
Фармакокинетика
Ондансетрон полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь и подвергается метаболизму первого прохождения через печень. C max в плазме достигается приблизительно через 1,5 ч после приема. Биодоступность несколько увеличивается при одновременном приеме пищи, но не изменяется при приеме антацидов.
Распределение ондансетрона одинаково при пероральном приеме, в/м и в/в введении; T 1/2 составляет приблизительно 3 ч, у пожилых больных может достигать 5 ч, а при выраженной почечной недостаточности — 15–20 ч. Объем распределения при достижении равновесной концентрации — около 140 л. Связывание с белками плазмы — 70–76%. После ректального введения ондансетрон определяется в плазме через 15–60 мин. Концентрация активного вещества увеличивается линейно, C max достигается примерно через 6 ч и составляет 20–30 нг/мл. Снижение концентрации в плазме происходит с меньшей скоростью, чем после приема внутрь (вследствие продолжающегося всасывания). T 1/2 — 6 ч. Абсолютная биодоступность при ректальном введении — 60%.
Из системного кровотока он элиминируется главным образом в результате метаболизма в печени, который протекает при участии нескольких ферментных систем. Отсутствие фермента CYP2D6(полиморфизм спартеин-дебризохинового типа) не влияет на фармакокинетику ондансетрона. В неизмененном виде с мочой выводится менее 5% введенной дозы.
В дозах свыше 8 мг содержание в крови увеличивается непропорционально, т.к. при назначении высоких доз внутрь может уменьшаться метаболизм при первом прохождении через печень.
Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при повторном приеме.
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина — 15–60 мл/мин) снижены как системный клиренс, так и объем распределения ондансетрона, результатом чего является небольшое и клинически незначимое увеличение его T 1/2 (до 5,4 ч). Фармакокинетика ондансетрона остается практически неизменной у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящихся на хроническом гемодиализе. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени резко снижается системный клиренс ондансетрона, в результате чего увеличивается егоT 1/2 (до 15–32 ч), а биодоступность при пероральном приеме достигает 100% вследствие снижения пресистемного метаболизма.
Особые группы пациентов
Пол
Фармакокинетика ондансетрона зависит от пола пациентов. У женщин отмечаются меньший системный клиренс и объем распределения (показатели скорректированы по массе тела), чем у мужчин.
Дети и подростки (в возрасте от 1 мес до 17 лет)
В клиническом исследовании дети в возрасте от 1 до 24 мес (51 пациент) получали ондансетрон в дозе 0,1 мг/кг либо 0,2 мг/кг до хирургического вмешательства. У пациентов в возрасте от 1 до 4 мес Cl был приблизительно на 30% меньше, чем у пациентов в возрасте от 5 до 24 мес, но сопоставим с данным показателем у пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (с коррекцией показателей в зависимости от массы тела). T 1/2 в группе пациентов в возрасте 1–4 мес в среднем составлял 6,7 ч; в возрастных группах 5–24 мес и 3–12 лет — 2,9 ч. У пациентов в возрасте от 1 до 4 мес коррекции дозы не требуется, поскольку применяется однократное в/в введение ондансетрона для лечения послеоперационной тошноты и рвоты у данной категории пациентов. Различия фармакокинетических параметров частично объясняются более высоким объемом распределения у пациентов в возрасте от 1 до 4 мес.
В исследовании у детей в возрасте 3–12 лет (21 пациент), подвергавшихся плановым хирургическим вмешательствам под общей анестезией, абсолютные значения Cl и объема распределения ондансетрона после однократного в/в введения в дозе 2 мг (от 3 до 7 лет) или 4 мг (от 8 до 12 лет) были снижены в сравнении со значениями у взрослых. Оба параметра повышались линейно в зависимости от массы тела, у пациентов в возрасте 12 лет эти значения приближались к значениям у взрослых. При коррекции значений клиренса и объема распределения в зависимости от массы тела эти параметры были близки в различных возрастных группах. Доза, рассчитанная с учетом массы тела (0,1 мг/кг, максимально до 4 мг), компенсирует эти изменения и системную экспозицию ондансетрона у детей.
Был проведен популяционный фармакокинетический анализ у 74 пациентов в возрасте от 6 до 48 мес, которым в/в вводился ондансетрон в дозе 0,15 мг/кг каждые 4 ч в количестве 3 доз для купирования тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, и у 41 пациента в возрасте от 1 до 24 мес после хирургических вмешательств, которым вводился ондансетрон в однократной дозе 0,1 или 0,2 мг/кг. На основании фармакокинетических параметров у данной группы для пациентов в возрасте от 1 до 48 мес введение ондансетрона в/в в дозе 0,15 мг/кг каждые 4 ч в количестве 3 доз должно привести к достижению системной экспозиции, сопоставимой с той, которая наблюдается при применении препарата в тех же дозах у детей в возрасте от 5 до 24 мес при хирургических вмешательствах, а также в предыдущих исследованиях у детей с онкологическими заболеваниями (в возрасте от 4 до 18 лет) и при хирургическом вмешательстве (в возрасте от 3 до 12 лет).
Пациенты пожилого возраста
Исследования показали слабое, клинически незначимое, зависимое от возраста увеличение T 1/2 ондансетрона.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина 15–60 мл/мин) при в/ввведении ондансетрона снижены как системный клиренс, так и объем распределения ондансетрона, результатом чего является небольшое и клинически незначимое увеличение T 1/2 (до 5,4 ч). Фармакокинетика ондансетрона при в/в введении оставалась практически неизменной у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на хроническом гемодиализе (исследования проводились в перерывах между сеансами гемодиализа).
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени резко снижается системный клиренс ондансетрона с увеличением T 1/2 до 15–32 ч.
Применение препарата Зофран™
Зофран в форме таблеток Тошнота и рвота, вызванные химио- или лучевой терапией Взрослые Эметогенный потенциал терапии рака варьирует в зависимости от дозы и комбинации применяемых режимов химио- и лучевой терапии. Эметогенная химио- и лучевая терапия Рекомендуемая пероральная доза Зофрана — 8 мг за 1–2 ч до начала лечения, в дальнейшем — 8 мг через 12 ч. Для профилактики поздней или отсроченной рвоты после первых 24 ч необходимо продолжить дальнейший прием препарата внутрь в дозе 8 мг 2 раза в сутки сроком до 5 дней с момента окончания химиотерапии. Рекомендуемая пероральная доза — 8 мг 2 раза в сутки. Высокоэметогенная терапия Зофран выпускается в форме для перорального и парентерального применения. Рекомендуемая доза для перорального применения — 24 мг с одновременным пероральным применением дексаметазона 12 мг за 1–2 ч до начала терапии Зофраном. Для профилактики приступов поздней или отсроченной рвоты после первых 24 ч рекомендуется применять Зофран внутрь в дозе 8 мг 2 раза в сутки сроком до 5 дней после окончания химиотерапии. Дети Детям в возрасте старше 4 лет Зофран можно назначать в виде однократной в/в инъекции в дозе 5 мг/м2 н епосредственно перед проведением химиотерапии с последующим приемом Зофрана внутрь в дозе 4 мг через 12 ч после инъекции. Для профилактики рвоты в течение последующих 5 дней Зофран назначают внутрь по 4 мг 2 раза в сутки. Опыт применения Зофрана у детей младше 4 лет ограничен. Больные пожилого возраста Зофран хорошо переносится пациентами в возрасте старше 65 лет. Изменения дозы, частоты или пути введения не требуется. Послеоперационная тошнота и рвота Взрослые Для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты рекомендован прием пероральной дозы 16 мг за 1 ч до начала анестезии. Для лечения послеоперационных тошноты и рвоты рекомендуется назначение Зофрана в виде инъекций. Дети Для профилактики и лечения послеоперационных тошноты и рвоты у детей в возрасте старше 4 лет Зофран может быть назначен в виде медленной в/в инъекции. Больные пожилого возраста Опыт применения Зофрана для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у людей пожилого возраста ограничен, однако Зофран хорошо переносится больными в возрасте старше 65 лет, получающих химиотерапию. Пациенты с почечной недостаточностью Нет необходимости в изменении режима дозирования или пути назначения препарата пациентам с нарушением функции почек. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени клиренс Зофрана значительно снижается, а период полувыведения из сыворотки крови возрастает. Для таких больных максимальная суточная доза препарата не должна превышать 8 мг. Пациенты с нарушением метаболизма спартеина/дебрисоквина Период полувыведения ондансетрона у субъектов с нарушением метаболизма спартеина и дебрисоквина не изменяется. У таких пациентов повторное введение приводит к такой же концентрации препарата, как и при ненарушенном метаболизме. Поэтому изменения дозирования или частоты введения препарата не требуется. Зофран в форме р-ра для инъекций Тошнота и рвота, вызванные химио- или лучевой терапией Взрослые Зофран в инъекциях применяется в дозах 8–32 мг/сут, рекомендации по выбору дозы представлены ниже. Эметогенная химио- и лучевая терапия Рекомендована в/в или в/м доза Зофрана — 8 мг в виде медленной инъекции непосредственно перед началом химиотерапии. Для профилактики приступов поздней или отсроченной рвоты после первых 24 ч рекомендуется пероральное или ректальное применение препарата. Высокоэметогенная химиотерапия Пациентам, получающим высокоэметогенную химиотерапию (например высокие дозы цисплатина), Зофран может быть назначен одноразово в дозе 8 мг в/в или в/м непосредственно до начала химиотерапии. Дозы выше 8 мг (до 32 мг) могут быть применены только в виде в/в инфузии в 50–100 мл физиологического р-ра или другого соответствующего растворителя; длительность инфузии — не меньше 15 мин. Другой путь введения — 8 мг Зофрана в виде медленной в/в или в/м инъекции непосредственно до начала химиотерапии, с дальнейшим 2-кратным в/в или в/м введением 8 мг через 2 и 4 ч или путем постоянной инфузии 1 мг/ч на протяжении 24 ч. Выбор режима дозирования зависит от тяжести эметогенного влияния. Эффективность Зофрана при высокоэметогенной химиотерапии может быть повышена путем дополнительного однократного в/в введения дексаметазона в дозе 20 мг до начала химиотерапии. Для профилактики приступов поздней или длительной рвоты в течение первых 24 ч рекомендуется пероральное или ректальное применение препарата. Дети и подростки (в возрасте от 6 м ес до 17 лет) Детям с площадью поверхности тела ≤0,6 м 2 н азначают в/в инъекцию в начальной дозе 5 мг/м2 н епосредственно перед химиотерапией с дальнейшим применением Зофрана в пероральной дозе 2 мг через 12 ч. Пероральное применение препарата в дозе 2 мг 2 раза в сутки можно продолжить в течение 5 дней после завершения курса лечения. Детям с площадью поверхности тела 0,6–1,2 м 2 З офран в дозе 5 мг/м2 поверхности тела может назначаться в виде одноразовой в/в инъекции непосредственно перед химиотерапией с дальнейшим применением таблеток Зофрана в дозе 4 мг через 12 ч. Пероральное применение можно продолжать сроком до 5 дней после завершения курса лечения. Детям с площадью поверхности тела 1,2 м 2 м ожет назначаться в/в инъекция в начальной дозе 8 мг непосредственно перед химиотерапией с дальнейшим применением таблеток Зофрана перорально в дозе 8 мг через 12 ч. Пероральное применение 8 мг 2 раза в сутки следует продлить сроком до 5 дней после завершения курса лечения. Альтернативно у детей в возрасте старше 6 мес Зофран в дозе 0,15 мг/кг (не более 8 мг) может назначаться в виде одноразовой в/в инъекции непосредственно перед химиотерапией, дозу можно повторять каждые 4 ч, но не более 3 раз. Пероральное применение 4 мг 2 раза в сутки можно продолжить сроком до 5 дней после завершения курса лечения. Не следует превышать дозы, рекомендуемые для взрослых. Больные пожилого возраста Зофран хорошо переносят пациенты в возрасте старше 65 лет независимо от дозы, частоты и пути введения препарата. Послеоперационные тошнота и рвота Взрослые Для профилактики послеоперационных тошноты и рвоты рекомендуемая доза Зофрана составляет 4 мг в виде одноразовой в/м или медленной в/в инъекции во время введения в наркоз. Для лечения послеоперационных тошноты и рвоты рекомендуется одноразовое введение 4 мг Зофрана в виде в/м или медленной в/в инъекции. Дети и подростки (в возрасте от 1 м ес до 7 лет) Для предотвращения и лечения послеоперационных тошноты и рвоты у детей, которым проводится хирургическое лечение под общей анестезией, Зофран можно вводить в дозе 0,1 мг/кг массы тела (максимально до 4 мг) путем медленной в/в инъекции до, во время и после начала анестезии или после операции. Больные пожилого возраста Опыт применения Зофрана для профилактики и лечения послеоперационных тошноты и рвоты у людей пожилого возраста ограничен, однако Зофран хорошо переносится больными в возрасте старше 65 лет, получающими химиотерапию.
Зофран инструкция по применению
Фармакологическое действиеЗофран – лекарственный препарат группы противорвотных средств. В состав препарата входит активный компонент ондансетрон – селективный блокатор серотониновых 5НТ3-рецепторов. Препарат оказывает выраженное противорвотное действие. Механизм действия препарата до конца не выяснен, предположительно терапевтическое действие препарата осуществляется за счет угнетения серотониновых 5НТ3-рецепторов центральной и периферической нервной системы, стимуляция которых происходит во время химиотерапии, увеличивающей высвобождение серотонина. Препарат не оказывает седативного действия и не влияет на уровень пролактина в плазме. После перорального применения препарат хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Для ондансетрона характерен эффект первого прохождения через печень. Пик плазменной концентрации активного компонента отмечается спустя 1,5 часа после перорального применения препарата и спустя 6 часов после ректального применения. При приеме препарата одновременно с приемом пищи биодоступность ондансетрона увеличивается. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками в виде метаболитов, около 5% препарата выводятся почками в неизменном виде. Период полувыведения препарата достигает 3 часов, у пациентов пожилого возраста – 5 часов, после ректального применения препарата – около 6 часов (в связи с более длительной абсорбцией препарата в прямой кишке). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек период полувыведения увеличивается до 15-20 часов. Фармакокинетика препарата одинакова при однократном и повторном применении. У пациентов с нарушением функции почек снижается системный клиренс и объем распределения активного компонента. Период полувыведения у пациентов с нарушением функции почек и клиренсом креатинина от 15 до 60мл/мин достигает 5,4 часов. У пациентов, находящихся на гемодиализе фармакокинетика препарата соответствует таковой у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с выраженными нарушениями функции печени отмечается снижение системного клиренса активного компонента препарата, увеличение периода полувыведения (15-32 часа) и биодоступности при пероральном применении (100%). У женщин системный клиренс и объем распределения ондансетрона несколько ниже, чем у мужчин. Показания к применениюПрепарат применяется для лечения и профилактики рвоты у пациентов, которые проходят курс цитостатической химиотерапии или радиотерапии. Препарат также назначают для профилактики и лечения тошноты и рвоты у пациентов, перенесших оперативные вмешательства. Для терапии пациентов в послеоперационном периоде не применяют препарат Зофран в форме суппозиториев.
Способ примененияРаствор для инъекцийПрепарат предназначен для парентерального применения. Ампулу с препаратом следует вскрывать непосредственно перед применением, в случае, если использован не весь раствор, оставшуюся часть следует утилизировать. Готовый раствор для инфузионного введения допускается хранить при температуре от 2 до 8 градусов Цельсия в течение не более 24 часов. Препарат в дозе 8мг и меньше допускается вводить внутримышечно, внутривенно и в виде внутривенной инфузии. В случае если доза превышает 8мг, то препарат вводят только в виде внутривенной инфузии. Внутримышечно препарат вводят медленно в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы. Для приготовления раствора для внутривенной инфузии в качестве растворителя допускается использование: 0,9% раствора натрия хлорида; Раствора Рингера; 10%раствора маннитола; 5% раствора глюкозы; Раствора 0,3% калия хлорида и 0,9% натрия хлорида; Раствора 0,3% калия хлорида и 5% глюкозы. Препарат стабилен при применении инфузионных полиэтиленовых мешков и стеклянных флаконов типа 1. Растворы препарата в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида, а также растворы препарата в других совместимых растворах для внутривенного введения стабильны в полипропиленовых шприцах. Допускается одновременное введение растворов препарата с концентрацией от 16 до 160мкг/мл (8мг/500мл и 8мг/50мл) через Y-образный инжектор с: Циспластином (концентрация 0,48мг/мл) в течение 1-8 часов; 5-фторурацилом (концентрация 0,8мг/мл) со скоростью не более 20мл в час; Карбоплатином (концентрация 0,18-9,9мг/мл) в течение 10-60 минут; Этопозидом (концентрация 0,14-0,25мг/мл) в течение 30-60 минут; Цефтазидимом (доза 250-2000мг), растворенным в воде для инъекций согласно рекомендациям инструкции, в течение 5 минут в виде внутривенной болюсной инъекции; Циклофосфамидом (доза 100-1000мг) растворенным в воде для инъекций согласно рекомендациям инструкции, в течение 5 минут в виде внутривенной болюсной инъекции; Доксорубицином (доза 10-100мг) растворенным в воде для инъекций согласно рекомендациям инструкции, в течение 5 минут в виде внутривенной болюсной инъекции; Препарат также можно смешивать в одной капельнице с дексаметазона фосфата натриевой солью (доза ондансетрона в растворе от 8мкг/мл до 1мг/мл, доза дексаметазона фосфата в растворе от 32мкг/мл до 2,5г/мл) время введения 50-100мл раствора не менее 15 минут. Длительность курса лечения и дозы препарата определяет лечащий врач индивидуально для каждого пациента. Взрослым, которые проходят курс химиотерапии или радиотерапии, при тошноте и рвоте обычно назначают медленное введение 8мг препарата перед началом проведения терапии. В случае если тошнота или рвота продолжаются в течение более 24 часов после начала терапии пациентам назначают препарат Зофран в лекарственных формах для перорального или ректального применения. Взрослым, которые получают терапию высокоэметогенными препаратами, при тошноте и рвоте обычно назначают медленное введение 8мг препарата перед началом химиотерапии. В зависимости от эметогенности препарата дозу препарата увеличивают (максимальная доза 32мг) и вводят в виде внутривенной инфузии. Кроме того, при терапии высокоэметогенными препаратами пациентам может быть назначено введение ондансетрона по схеме: 8мг внутривенно медленно перед проведением химиотерапии, после чего 2 повторных введения 8мг препарата с интервалом 2-4 часа. Возможно также назначение ондансетрона в виде внутривенной инфузии со скоростью 1мг/час в течение 24 часов. Для повышения эффективности препарата некоторым пациентам назначают однократное внутривенное введение 20мг дексаметазона фосфата натриевой соли перед началом химиотерапии. В случае если тошнота или рвота продолжаются в течение более 24 часов после начала терапии пациентам назначают препарат Зофран в лекарственных формах для перорального или ректального применения. Детям перед проведением химиотерапии обычно назначают внутривенное введение 5мг/м2 препарата. Спустя 12 часов после парентерального введения препарата обычно назначают пероральный прием 4мг ондансетрона 2 раза в день. Пероральные формы препарата следует принимать в течение 5 дней после окончания курса химиотерапии. Взрослым перед оперативным вмешательством для предотвращения тошноты и рвоты обычно назначают 4мг препарата внутривенно медленно или внутримышечно в период вводного наркоза. Взрослым для лечения рвоты в послеоперационном периоде обычно назначают однократное внутривенное медленное или внутримышечное введение 4мг препарата. Детям перед оперативным вмешательством для предотвращения тошноты и рвоты обычно назначают препарат в дозе 0,1мг/кг массы тела внутривенно медленно в период вводного наркоза (возможно также введение препарата до или после вводного наркоза). Детям для лечения рвоты в послеоперационном периоде обычно назначают однократное внутривенное медленное введение препарата в дозе 0,1мг/кг массы тела. Максимальная доза препарата для детей при послеоперационной рвоте составляет 4мг ондансетрона. Максимальная суточная доза препарата для пациентов, страдающих нарушением функции печени, составляет 8мг. Сироп, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки лингвальные:Препарат предназначен для перорального применения. Таблетки, покрытые оболочкой, рекомендуется глотать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая необходимым количеством жидкости. Таблетки лингвальные рекомендуется удерживать в ротовой полости до полного растворения (1-2 минуты) после чего проглотить. Сироп рекомендуется принимать в неразведенном виде, дозирование препарата в форме сиропа производится с помощью специальной мерной ложки, которая вложена в пачку вместе с флаконом. Длительность курса лечения и дозы препарата определяет лечащий врач индивидуально для каждого пациента. Взрослым, которые проходят курс химиотерапии или радиотерапии, при тошноте и рвоте обычно назначают по 8мг препарата за 1-2 часа до начала проведения терапии. После чего препарат повторно принимают спустя 12 часов в дозе 8мг. Для профилактики поздней рвоты взрослым обычно назначают по 8мг препарата 2 раза в день. Препарат следует принимать в течение 5 дней после окончания курса химиотерапии или радиотерапии. Взрослым, которые получают терапию высокоэметогенными препаратами, при тошноте и рвоте обычно назначают по 24мг препарата сочетано с 12мг дексаметазона фосфата натриевой солью за 1-2 часа до начала химиотерапии. Для профилактики поздней рвоты спустя 24 часа после первого приема препарата обычно назначают по 8мг ондансетрона 2 раза в день. Препарат следует принимать в течение 5 дней после окончания курса химиотерапии. Детям перед проведением химиотерапии обычно назначают парентеральное введение препарата. Спустя 12 часов после парентерального введения препарата обычно назначают пероральный прием 4мг ондансетрона 2 раза в день. Препарат следует принимать в течение 5 дней после окончания курса химиотерапии. Взрослым перед оперативным вмешательством для предотвращения тошноты и рвоты обычно назначают 16мг препарата однократно за 60 минут до начала общей анестезии. Для лечения рвоты в послеоперационном периоде рекомендуется применять препарат в форме раствора для парентерального введения. Суппозитории ректальные: Препарат предназначен для ректального применения. Длительность курса лечения и дозы препарата определяет лечащий врач индивидуально для каждого пациента. Взрослым, которые проходят курс химиотерапии или радиотерапии, при тошноте и рвоте обычно назначают по 1 суппозиторию препарата за 1-2 часа до начала проведения терапии. Для профилактики поздней рвоты взрослым обычно назначают по 1 суппозиторию препарата 1 раз в день. Препарат следует использовать в течение 5 дней после окончания курса химиотерапии или радиотерапии. Взрослым, которые получают терапию высокоэметогенными препаратами, при тошноте и рвоте обычно назначают по 1 суппозиторию препарата за 1-2 часа до начала химиотерапии. Для усиления терапевтического эффекта препарата назначают однократное внутривенное введение 20мг дексаметазона фосфата натриевой соли перед началом химиотерапии. Взрослым для профилактики поздней рвоты спустя 24 часа после первого приема препарата обычно назначают по 1 суппозиторию препарата 1 раз в день. Препарат следует использовать в течение 5 дней после окончания курса химиотерапии.
Побочные действияПри применении препарата у пациентов отмечалось развитие таких побочных эффектов: Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, нарушение стула, икота, повышение активности печеночных ферментов, сухость слизистой оболочки рта. При применении препарата в форме суппозиториев возможно ощущение жжения в области анального отверстия. Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, судороги. Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперемия лица и верхней части тела, кардиалгия, нарушение сердечного ритма, снижение артериального давления, брадикардия. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок. Другие: нарушение зрения, повышение уровня креатинина в крови, при применении препарата в форме раствора для инъекций возможна боль, раздражение и развитие воспалительного процесса в месте инъекции.
ПротивопоказанияПовышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата. Препарат не применяют для терапии женщин в период беременности и лактации. Препарат Зофран в форме суппозиториев не применяют для лечения детей в возрасте младше 18 лет, препарат в форме сиропа и таблеток лингвальных не назначают детям в возрасте младше 2 лет. Препарат в форме таблеток лингвальных не назначают пациентам, страдающим фенилкетонурией. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с повышенной индивидуальной чувствительностью к другим лекарственным средствам группы ингибиторов 5НТ3-рецепторов, а также пациентам с подострой кишечной непроходимостью и пациентам пожилого возраста. Препарат в форме раствора для парентерального применения следует с осторожностью назначать пациентам, страдающим нарушением сердечной проводимости и ритма, а также нарушением водно-электролитного баланса.
БеременностьНа данный момент достоверные данные о безопасности ондансетрона для плода отсутствуют. В ходе исследований препарата на животных не было отмечено мутагенного, тератогенного и эмбриотоксического действия ондансетрона. Лечащий врач может назначить препарат Зофран женщинам в период беременности по жизненным показаниям. В случае необходимости применения препарата в период лактации следует проконсультироваться с лечащим врачом и решить вопрос о прерывании грудного вскармливания.
Лекарственное взаимодействиеНе отмечалось фармакокинетических взаимодействий препарата с другими лекарственными средствами. Фенитоин, рифампицин, карбамазепин и другие лекарственные средства, ингибирующие или индуктирующие ферменты печени, при сочетанном применении с препаратом могут влиять на его метаболизм и изменять плазменные концентрации ондансетрона. Лекарственные средства, изменяющие активность печеночных ферментов, следует с осторожностью применять сочетано с ондансетроном.
Препарат при сочетанном применении снижает эффективность трамадола.Препарат в форме раствора для парентерального применения совместим с дексаметазона фосфатом, физиологическим раствором, 5% раствором глюкозы, раствором 0,3% калия хлорида и 0,9% натрия хлорида, раствором 0,3% калия хлорида и 5% глюкозы, а также раствором Рингера и 10% раствором маннитола. Не следует вводить препарат в форме раствора для парентерального применения в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами, кроме перечисленных выше.
ПередозировкаНа данный момент недостаточно данных о передозировке препарата Зофран. При применении завышенных доз препарата у пациентов повышается риск развития и степень тяжести побочных эффектов. Специфического антидота нет. При передозировке препарата показано проведение симптоматической терапии. При передозировке препарата не рекомендуется использовать ипекакуану, в связи с низкой вероятностью её эффективности при передозировке ондансетрона.
Форма выпускаТаблетки, покрытые оболочкой, по 5 штук в контурной ячейковой упаковке, по 2 контурные ячейковые упаковки в картонной пачке. Таблетки лингвальные по 10 штук в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной пачке. Сироп по 50мл во флаконах темного стекла, по 1 флакону в картонной пачке. Раствор для инъекций по 2 или 4мл в ампулах по 5 ампул в картонной пачке. Суппозитории ректальные по 1 штуке в контурной ячейковой упаковке, по 1 или 2 контурные ячейковые упаковки в картонной пачке.
Условия храненияПрепарат рекомендуется хранить в сухом месте вдали от прямых солнечных лучей при температуре от 15 до 30 градусов Цельсия. Флакон с сиропом для перорального применения рекомендуется хранить в вертикальном положении. Срок годности препарата в форме таблеток – 3 года. Срок годности препарата в форме таблеток лингвальных – 2 года. Срок годности препарата в форме сиропа – 3 года. Срок годности препарата в форме суппозиториев – 3 года. Срок годности препарата в форме раствора для парентерального применения – 3 года. Срок годности готового инфузионного раствора не более 24 часов при температуре от 2 до 8 градусов Цельсия.
Состав1 мл раствора для инъекций содержит:Ондансетрона дигидрата гидрохлорида (в пересчете на ондансетрон) – 2мг; Вспомогательные вещества.
1 таблетка, покрытая оболочкой, препарата Зофран 4 содержит:Ондансетрона дигидрата гидрохлорида (в пересчете на ондансетрон) – 4мг; Вспомогательные вещества.
1 таблетка, покрытая оболочкой, препарата Зофран 8 содержит:Ондансетрона дигидрата гидрохлорида (в пересчете на ондансетрон) – 8мг; Вспомогательные вещества.
1 таблетка лингвальная препарата Зофран 4 содержит:Ондансетрона дигидрата гидрохлорида (в пересчете на ондансетрон) – 4мг; Вспомогательные вещества, в том числе лактоза.
1 таблетка лингвальная препарата Зофран 8 содержит:Ондансетрона дигидрата гидрохлорида (в пересчете на ондансетрон) – 8мг; Вспомогательные вещества, в том числе лактоза.
5мл сиропа содержат:Ондансетрона дигидрата гидрохлорида (в пересчете на ондансетрон) – 4мг; Вспомогательные вещества.
1 суппозиторий ректальный содержит:Ондансетрона дигидрата гидрохлорида (в пересчете на ондансетрон) – 16мг; Вспомогательные вещества.
Фармакологическая группаЛекарственные средства, применяемые для лечения злокачественных новообразований Лекарственные средства, применяемые для коррекции побочных эффектов противоопухолевых препаратов Противорвотные средства
Действующее вещество: ондансетрон
Побочные эффекты препарата Зофран™
Классифицируются по органам и системам и частоте их возникновения. По частоте разделены на такие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но ≤1/10), нечасто (≥1/1000, но ≤1/100), редко (≥1/10 000, но ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000, включая единичные случаи). Иммунная система: редко — реакции немедленной гиперчувствительности, иногда тяжелые, вплоть до анафилаксии. Нервная система: очень часто — головная боль, часто — нарушение движений (включая экстрапирамидные расстройства, такие как окулогирный криз, дистонические реакции) и дискинезия без стойких клинических последствий, судороги, редко — головокружение во время быстрого в/в введения препарата. Орган зрения: редко — быстропреходящие зрительные расстройства (помутнение зрения), чаще всего при быстром в/в введении, очень редко — преходящая слепота, в основном при в/в применении. В большинстве случаев слепота проходит в течение 20 мин после окончания введения препарата. Как правило, большинство пациентов при этом получают химиотерапию цисплатином. В некоторых сообщениях считали, что случаи преходящей слепоты были кортикального происхождения. Сердечно-сосудистая система: нечасто — аритмии, боль в области сердца (с депрессией сегмента ST или без), брадикардия, гипотензия, часто — ощущение тепла или приливов крови к лицу. Дыхательная система и органы грудной полости: нечасто — икота. ЖКТ: часто — запор. Гепатобилиарная система: нечасто — транзиторное бессимптомное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. Эти случаи наблюдаются главным образом у больных, получающих химиотерапию цисплатином. Общие нарушения: часто — местные реакции в области инъекции.
Особые указания по применению препарата Зофран™
При лечении пациентов с проявлениями гиперчувствительности к другим селективным антагонистам 5НТ3-рецепторов отмечали реакции гиперчувствительности. Поскольку ондансетрон ослабляет перистальтику кишечника, необходимо тщательное наблюдение пациентов с признаками подострой непроходимости кишечника во время применения Зофрана. Ампулы с р-ром Зофрана не содержат консервантов и должны быть использованы немедленно после вскрытия; оставшийся неиспользованный р-р следует уничтожить. Ампулы с р-ром Зофрана нельзя автоклавировать. Совместимость с другими р-рами для в/в введения. Р-ры для в/в введения следует готовить непосредственно перед инфузией. Однако установлено, что р-р ондансетрона сохраняет устойчивость на протяжении 7 дней при комнатной температуре (до 25 °С) при дневном свете или в холодильнике при растворении в таких средах: р-р натрия хлорида 0,9%; р-р глюкозы 5%; р-р манитола 10%; р-р Рингера; р-р калия хлорида 0,3%; р-р натрия хлорида 0,9%; р-р калия хлорида 0,3%. Проведено исследование совместимости препарата с поливинилхлоридными флаконами и системами для инфузий. Установлено, что ондансетрон сохраняет стабильность также при использовании полиэтиленовых и стеклянных флаконов. Было показано, что ондансетрон в 0,9% р-ре хлорида натрия или 5% р-ре глюкозы сохраняет стабильность в полипропиленовых шприцах. Доказано также, что стабильность в полипропиленовых шприцах сохраняется при разведении ондансетрона другими рекомендуемыми р-рами. При необходимости длительного хранения препарата растворение следует проводить в соответствующих асептических условиях. Совместимость с другими препаратами Зофран можно применять в виде в/в инфузии со скоростью 1 мг/ч. Через Х-подобный инъектор вместе с Зофраном при концентрации ондансетрона от 16 до 160 мкг/мл (то есть 8 мг/500 мл или 8 мг/50 мл соответственно) можно вводить: • цисплатин в концентрации до 0,48 мг/мл на протяжении 1–8 ч; •5-фторурацил в концентрации до 0,8 мг/мл со скоростью не более 20 мл/ч (более высокая концентрация 5-фторурацила может послужить причиной преципитации ондансетрона). Р-р для инфузий 5-фторурацила может содержать до 0,045% хлорида магния в дополнение к другим наполнителям, являющимися совместимыми; •карбоплатин в концентрации 0,18–9,9 мг/мл на протяжении 10–60 мин; •этопозид в концентрации 0,14–0,25 мг/мл на протяжении 30–60 мин; •цефтазидим в дозе от 250 мг до 2 г, растворенный в воде для инъекций (например 2,5 мл на 250 мг или 10 мл на 2 г цефтазидима), в виде в/в болюсной инъекции на протяжении 5 мин; •циклофосфамид в дозе от 100 мг до 1 г, растворенный в воде для инъекций (5 мл на 100 мг циклофосфамида), в виде в/в болюсной инъекции на протяжении 5 мин; •доксорубицин в дозе 10–100 мг, растворенный в воде для инъекций (5 мл на 10 мг доксорубицина), в виде в/в болюсной инъекции на протяжении 5 мин; дексаметазон в дозе 20 мг в виде медленной в/в инъекции на протяжении 2–5 мин (при одновременном введении 8 мг или 32 мг ондансетрона, растворенного в 50–100 мл инъекционного р-ра) на протяжении приблизительно 15 мин. Специальное предостережение При лечении пациентов с проявлениями гиперчувствительности к другим селективным антагонистам 5НТ3- рецепторов наблюдались реакции гиперчувствительности. Очень редко и главным образом при в/в применении Зофрана отмечают временные изменения ЭКГ, включая удлинение интервала Q–T. Поскольку ондансетрон ослабляет перистальтику кишечника, необходимо тщательное наблюдение пациентов с признаками подострой непроходимости кишечника во время применения Зофрана. Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Зофрана в период беременности у человека не установлена. В экспериментальных исследованиях на животных Зофран не нарушал развитие эмбриона или плода и не влиял на течение беременности, пре- и постнатальное развитие. Однако, поскольку исследования на животных не всегда являются прогностическими для человека, Зофран не рекомендуется применять в период беременности. В экспериментальных исследованиях было показано, что ондансетрон экскретируется в грудное молоко животных. При необходимости назначения препарата в период кормления грудью следует прекратить кормление грудью. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В психомоторных тестах ондансетрон не влияет на управление транспортными средствами и работу с механизмами и не оказывает седативный эффект.
В зависимости от сроков и механизма развития выделяют три типа тошноты и рвоты, обусловленной проведением цитостатического лечения:
- Острая – развивается в первые 24 часа.
- Отсроченная – развивается в последующие за первыми сутками дни.
- Предшествующая – развивается до проведения цитостатического лечения.
Каждый тип тошноты и рвоты имеет свои механизмы развития, что обусловливает различные подходы и принципы их профилактики и лечения.
Одним из основных механизмов развития острой тошноты и рвоты после проведения противоопухолевого лечения является высвобождение серотонина (5-гидрокситриптамин или 5-НТ) при воздействии цитостатиков на слизистую оболочку тонкой кишки (основной резервуар этого медиатора). Выделившийся серотонин в дальнейшем стимулирует специфические 5-НТ3 рецепторы триггерной (пусковой) зоны ЦНС, импульсы из которой передаются в рвотный центр, что и приводит к развитию тошноты и рвоты. Кроме того, эффект серотонина реализуется через воздействие на периферические рецепторы блуждающего нерва с последующей передачей в рвотный центр. Помимо серотониновых, другие рецепторы (например, дофаминовые и нейрокининовые) также принимают участие в генезе острой рвоты. Механизмы развития отсроченной тошноты и рвоты изучены хуже, однако известно, что серотонин играет в них гораздо меньшую роль. Предшествующая тошнота и рвота представляет собой ситуационно обусловленную реакцию, развивающуюся по типу условного рефлекса, в основном у больных, имевших ранее неадекватный контроль острой и отсроченной тошноты и рвоты [1].
Без проведения адекватной противорвотной терапии некоторые цитостатики способны вызывать рвоту более чем у 90 % больных (высокоэметогенная химиотерапия) или у 30–90 % пациентов (среднеэметогенная химиотерапия). Из высокоэметогенных препаратов в клинической практике наиболее часто используются цисплатин ≥ 50 мг/м2, циклофосфамид ≥ 1500 мг/м2, дакарбазин; из среднеэметогенных – доксорубицин ≥ 60 мг/м2, карбоплатин, оксалиплатин, эпирубицин, ифосфамид, циклофосфамид ≤ 1500 мг/м2, цисплатин ≤ 50 мг/м2.
Острая тошнота и рвота
Создание противорвотных препаратов из группы антагонистов 5-НТ3 рецепторов произвело настоящую революцию в профилактике и лечении острой тошноты и рвоты, обусловленной проведением цитостатической терапии. Первым таким антиэметиком, продемонстрировавшим клиническую эффективность, стал Зофран (ондансетрон), который является наиболее изученным и широко применяемым в мире препаратом из этой группы. При изучении новых противорвотных препаратов во многих клинических исследованиях именно Зофран используется как стандарт противорвотной терапии.
Исследования, впервые доказавшие высокую эффективность Зофрана, были проведены еще в начале 1990-х гг. В этих работах Зофран использовался в/в либо в дозе 32 мг однократно перед введением цитостатиков, либо по 8 мг (0,15 мг/кг) 3 раза в сутки (за 30 минут до введения химиопрепаратов, через 4 часа и 8 часов после введения первой дозы). В ранних исследованиях было показано высокодостоверное преимущество Зофрана перед плацебо, что сделало неэтичным дальнейшее проведение исследований с плацебо-контролем.
В начале 1990-х гг. Зофран использовался в монотерапии. В этот период было проведено множество исследований, направленных на поиск оптимальной дозы препарата. В связи с малой токсичностью Зофрана используемые дозы варьировали в значительных пределах (8–32 мг), и основной задачей исследователей являлось определение не максимально переносимой, а наименьшей из клинически эффективных доз. В исследовании Beck и соавт. на примере 699 пациентов, получавших высокие (более 100 мг/м2) или средние дозы (50–70 мг/м2) цисплатина, было показано, что Зофран в дозе 32 мг, вводимый, однократно в/в перед цисплатином, был эффективнее Зофрана в дозе 8 мг. Частота достижения полного контроля острой рвоты при применении Зофрана в этих дозах в группе больных, получавших высокие дозы цисплатина, составила 48 против 35 %, а в группе получавших средние дозы – 73 и 50 % соответственно. Так же значительно различалась частота неудач противорвотной терапии (более 5 эпизодов рвоты в первые 24 часа): 20 и 34 % соответственно при высоких дозах цисплатина, 9 и 23 % – при его средних дозах. Также в этом исследовании была показана равноэффективность однократного в/в применения 32 мг Зофрана по сравнению с его 3-кратным назначением по 8 мг с интервалом 4 часа [2].
В то же время в исследованиях Seynayeve и соавт. [3] и Ruff и соавт. [4] не было показано преимуществ Зофрана 32 мг перед 8 мг. Так, в исследовании [3] 535 пациентов, получивших цисплатин в дозе 50–120 мг/м2, были рандомизированы: 1 группа – Зофран 8 мг в/в + 24-часовая инфузия 1 мг/час, 2 группа – Зофран 32 мг в/в однократно и 3 группа – Зофран 8 мг в/в однократно. Полный и практически полный контроль острой рвоты (менее 2 эпизодов) были достигнуты в 74, 78 и 74 % случаев соответственно.
Помимо инъекционной формы Зофрана для контроля острой тошноты и рвоты широко применяется его таблетированная форма. Так, в исследовании Needles и соавт. сравнивали эффективность различных доз Зофрана, назначаемого внутрь, при высокоэметогенной химиотерапии, содержащей цисплатин в дозе ≥ 50 мг/м2: 1 группа – по 8 мг 2 раза в сутки, 2 группа – 24 мг однократно и 3 группа – 32 мг однократно. Контроль острой рвоты был достигнут в 55, 66 и 55 % случаев соответственно, а контроль острой тошноты – в 36, 56 и 50 %. На основании этого, а также ряда других исследований был сделан вывод о том, что наиболее адекватной дозой при проведении высокоэметогенной химиотерапии является 24 мг внутрь однократно за 30 минут до введения цисплатина [5]. В то же время при проведении среднеэметогенной химиотерапии назначение Зофрана в дозе 8 мг 2 раза в сутки позволяет добиться полного контроля острой рвоты в 61 % случаев, что не хуже, а по некоторым данным даже эффективнее перорального назначения Зофрана по 8 мг 3 раза в сутки.
Однако в настоящий момент контроль острой тошноты и рвоты, достигаемый при использовании Зофрана в монотерапии (полный контроль в 40–50 % случаев, более 5 эпизодов – отсутствие контроля – в 14–21 %), не может считаться удовлетворительным. Было проведено большое количество исследований, показавших, что добавление кортикостероидов к антагонистам 5-НТ3 рецепторов приводит к потенцированию противорвотного эффекта последних: частота полного контроля тошноты и рвоты при высокоэметогенной химиотерапии возрастает до 75–85 % (табл. 1) [6–8].
В этих исследованиях было показано, что использование кортикостероидов позволяет увеличивать противорвотную эффективность любых доз Зофрана. На основании этого в настоящее время считается, что они должны назначаться в любом случае, когда эметогенный потенциал химиотерапии делает необходимым назначение 5-НТ3 антагонистов. В связи с минимальной минералокортикоидной активностью в клинической практике наиболее широко используется дексаметазон. С противорвотной целью кортикостероиды назначаются коротким курсом, что делает развитие их побочных эффектов маловероятным. Тем не менее не следует забывать об адекватной гипотензивной терапии у больных артериальной гипертензией и необходимости жесткого контроля над уровнем глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.
В то же время ряд исследователей все же продолжают использовать Зофран в монорежиме. Так, в недавно проведенном сравнительном исследовании по изучению эффективности нового антагониста 5-НТ3 рецепторов – палоносетрона при среднеэметогенной химиотерапии в контрольной группе (стандартное противорвотное лечение) использовался Зофран в дозе 32 мг в/в однократно перед введением химиопрепаратов. Во всех исследуемых группах профилактическое использование кортикостероидов не допускалось. Несмотря на то что лишь 18 % больных, включенных в исследование, получали цисплатинсодержащую терапию, полного контроля острой рвоты в группе Зофрана удалось добиться лишь у 68,6 % пациентов [15]. Такая эффективность, сопоставимая или даже уступающая эффективности контроля острой рвоты у больных, получавших высокие дозы цисплатина на фоне профилактики комбинацией Зофран + дексаметазон, не может считаться адекватной в соответствии с современными стандартами.
Отсроченная тошнота и рвота
Использование комбинации антагонистов 5-НТ3 рецепторов с кортикостероидами позволило в значительной степени решить проблему острой тошноты и рвоты. В то же время отсроченная тошнота и рвота до сих пор представляют серьезную клиническую проблему.
В профилактике и лечении этого осложнения антагонисты 5-НТ3 рецепторов имеют гораздо меньшую эффективность, которая, по данным большинства исследований, сопоставима с эффективностью стандартных доз метоклопрамида [16]. В настоящий момент в качестве ключевых препаратов для профилактики отсроченной тошноты и рвоты рассматриваются кортикостероиды [17–19], а антагонисты 5-НТ3 рецепторов или метоклопрамид приводят лишь к незначительному увеличению их эффективности (табл. 2).
Как было указано выше, в комбинации с дексаметазоном эффективность метоклопрамида и антагонистов 5-НТ3 рецепторов сопоставима, и выбор препарата для добавления к дексаметазону должен основываться на стоимости и переносимости. Рекомендуемая доза Зофрана для профилактики отсроченной тошноты и рвоты – по 8 мг 2 раза в сутки в течение 2–5 суток.
В то же время, как следует из приведенных данных, далеко не у всех пациентов, получающих цисплатинсодержащую терапию, удается добиться контроля отсроченной тошноты и рвоты даже путем назначения комбинации дексаметазон + антагонист 5-НТ3 рецепторов. Одним из предполагаемых механизмов развития рвоты является воздействие нейрокинина субстанции Р на специфические NK1 рецепторы ЦНС. В рандомизированных исследованиях было показано, что антагонисты NK1 рецепторов увеличивают эффективность контроля острой отсроченной тошноты и рвоты [21, 22]. В связи с этим тройная комбинация (антагонист субстанции Р + антагонист 5-НТ3 рецепторов + кортикостероид) в последнем консенсусе MASCC от 2004 г. признана стандартом адекватной противорвотной терапии при высокоэметогенной химиотерапии.
На основании заключений ряда консенсусных конференций разработаны и приняты следующие принципы профилактики и лечения тошноты и рвоты в зависимости от степени эметогенности химиотерапии (табл. 3).
Учитывая наличие разногласий в отношении доз и режимов введения Зофрана, используемых для профилактики тошноты и рвоты при проведении высоко- и среднеэметогенной химиотерапии, было проведено несколько консенсусных конференций, где был сделан вывод о том, что для профилактики острой рвоты адекватной является доза 8 мг в/в однократно в комбинации с дексаметазоном. Однако, согласно рекомендациям NCI и официальной инструкции для Зофрана в США, должна быть использована доза 32 мг в/в однократно или по 8 мг 3 раза в/в в комбинации с дексаметазоном или без него. Более подробно эти данные представлены в табл. 4 и .
Крайне важным является назначение адекватной противорвотной профилактики с первого курса химиотерапии, так как у пациентов, испытывавших тошноту и рвоту во время первого введения цитостатиков, значительно повышается риск развития этих осложнений в дальнейшем [1].
Предшествующая тошнота и рвота
По результатам анализа, проведенного Burish и соавт., предшествующая тошнота и рвота к моменту получения 4 курса химиотерапии наблюдается у 30 % пациентов [23]. Симптомы могут появляться за пределами клиники, в клинике, при разговоре о химиотерапии или при ощущении пациентом специфических запахов и вкуса. Противорвотные препараты, используемые для лечения острой и отсроченной тошноты и рвоты, обычно неэффективны при развитии предшествующей. Для лечения предшествующей тошноты и рвоты в зарубежных руководствах рекомендуется использовать суггестивные методы – психотерапию, релаксацию, гипноз, а также препараты из группы бензодиазепинов [24, 25]. Основным методом профилактики предшествующей тошноты и рвоты является адекватный контроль острой и отсроченной тошноты и рвоты уже с первого курса химиотерапии.
Тошнота и рвота, обусловленные облучением
В зависимости от риска возникновения тошноты и рвоты лучевую терапию рекомендовано подразделять на высокоэметогенную (тотальное терапевтическое облучение тела, облучение верхней половины тела, облучение всего живота и забрюшинного пространства), среднеэметогенную (облучение нижней половины грудной клетки или эпигастральной области, облучение таза, облучение нижней половины тела), и низкоэметогенную (облучение головы, шеи, конечностей) [26]. При высокоэметогенной лучевой терапии антагонисты 5-НТ3 рецепторов являются препаратами выбора [27]. В то же время в отличие от химиотерапии лучевая терапия обычно проводится длительно (недели), что делает предпочтительным использование неинъекционных форм препаратов. Благодаря наличию разнообразных лекарственных форм (см. ниже), Зофран, возможно, является наиболее оптимальным антагонистом 5-НТ3 рецепторов для профилактики тошноты и рвоты при проведении высоко- и среднеэметогенной лучевой терапии. Для использования с данной целью может быть рекомендован Зофран (в таблетках или лингвальных таблетках) в дозе 8 мг 3 раза в сутки.
Тошнота и рвота на фоне многодневных курсов химиотерапии
При использовании многодневных режимов основной проблемой в первый день является острая рвота, в последующем большее значение приобретают отсроченная тошнота и рвота. Наиболее оптимальным при многодневной высоко- или среднеэметогенной химиотерапии считается назначение антагониста 5-НТ3 рецепторов (Зофран) в комбинации с дексаметазоном на протяжении всего периода лечения (профилактика острой рвоты) с последующим использованием дексаметазона для профилактики отсроченной рвоты [28].
Рефрактерная тошнота и рвота
Несмотря на успехи современной противорвотной терапии некоторые пациенты все же испытывают тошноту и рвоту в период проведения лучевой и химиотерапии. Наиболее очевидной причиной этого может быть несоблюдение рекомендаций (неадекватная доза антагонистов 5-НТ3 рецепторов, отсутствие кортикостероидов в схеме противорвотной терапии и т. д.). Обычно такая проблема достаточно легко решается и требует лишь противорвотной терапии к общепринятым стандартам. Если пациент уже получает адекватную терапию, вероятность подбора эффективной противорвотной комбинации невелика. В различных исследованиях были предложены следующие подходы: введение дополнительной дозы антагониста 5-НТ3 рецепторов, использование другого препарата из этой группы при последующих циклах химиотерапии, седация [29–32]. Применение этих методов позволяло добиться противорвотного эффекта у 30–33 % больных, ранее не ответивших на стандартную противорвотную терапию. В то же время они не могут быть рекомендованы в качестве стандартов в связи с малым числом больных, включенных в исследования.
Особые лекарственные формы Зофрана
Помимо традиционных форм Зофрана (таблетки и ампулы) в арсенале онкологов имеются и такие непарентеральные формы препарата, как лингвальные таблетки и суппозитории, обладающие определенными преимуществами.
Так, лингвальные таблетки в течение нескольких секунд всасываются слизистой оболочкой полости рта, что обеспечивает более быстрое наступление эффекта. Данное преимущество позволяет широко применять лингвальные таблетки Зофрана у больных с нарушенным актом глотания. LeBourgeois J.P. и соавт. показали эффективность данной формы Зофрана у пациентов, получающих лучевую терапию. В этом исследовании больные были рандомизированы в 3 группы: пациенты первой из них получали лингвальные таблетки Зофрана в дозе 8 мг каждые 12 часов, второй – в дозе 16 мг каждые 12 часов, третьей – плацебо. Не было обнаружено статистически достоверных различий в эффективности между двумя лечебными группами. В то же время больные, получавшие лингвальные таблетки (независимо от дозы), статистически значимо реже отмечали рвоту во время проведения лучевой терапии по сравнению с группой плацебо [33].
В одном из исследований, включавшем 427 больных, получавших среднеэметогенную химиотерапию с включением циклофосфамида, было показано, что при назначении Зофрана в лингвальной форме по 8 мг за 2 часа до начала химиотерапии, затем по 8 мг каждые 12 часов в течение 3 суток частота полного и частичного противорвотного контроля (64 и 14 %) была сопоставима с таковой в группе пациентов, получавших в аналогичном режиме таблетки Зофрана (63 и 17 %). Сопоставимым в обеих группах был и полный контроль рвоты в течение 3 дней (64 и 63 % соответственно) [34].
Рекомендации по применению лингвальных таблеток.
- Для контроля острой рвоты при проведении среднеэметогенной химиотерапии – по 8 мг 2 раза в сутки (за 1–2 часа до введения химиопрепаратов и через 12 часов).
- Для профилактики отсроченной тошноты и рвоты – по 8 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.
- Для профилактики тошноты и рвоты во время проведения средне- и высокоэметогенной лучевой терапии – по 8 мг 2 раза в сутки (перед сеансом лучевой терапии и через 12 часов после него).
- Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты – 16 мг однократно перед началом анестезии или 8 мг за 1 час до анестезии + по 8 мг через 8 и 16 часов после оперативного вмешательства.
Другой особой неинъекционной формой Зофрана являются суппозитории. Показано, что при среднеэметогенной терапии назначение Зофрана в суппозиториях (16 мг за 2 часа до начала химиотерапии, затем 1 раз в сутки в течение 3 дней) позволяет достигнуть полного противорвотного контроля в первые сутки у 73–87 % больных по сравнению с 81–92 % при применении таблеток Зофрана (8 мг за 2 часа до введения химиопрепаратов, затем по 8 мг каждые 12 часов в течение 3 дней) [35, 36]. Более того, максимальная концентрация препарата в крови отмечается уже через 3,5 часа и достаточно длительное время удерживается на высоком уровне. Это позволяет применять Зофран в суппозиториях 1 раз в сутки для профилактики отсроченной тошноты и рвоты.
Рекомендации по применению суппозиториев.
- Для контроля острой тошноты и рвоты при среднеэметогенной химиотерапии – 16 мг за 1 час до введения цитостатиков.
- Для контроля отсроченной тошноты и рвоты – по 16 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней.
Профилактика и лечение послеоперационной тошноты и рвоты
Хотя большинство случаев развития тошноты и рвоты в онкологической практике обусловлено химио- или лучевой терапией, не следует забывать, что и хирургические вмешательства с общей анестезией также могут приводить к развитию данных осложнений.
В отличие от других антиэметиков из группы антагонистов 5-НТ3 рецепторов, лишь Зофран (в виде сиропа, инъекций, таблеток или лингвальных таблеток) рекомендован для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты не только при высоком, но и низком риске ее развития. В предоперационном периоде Зофран можно назначать как в пероральной, так и инъекционной форме. В послеоперационном периоде Зофран назначается только в виде инъекций, что позволяет снизить риск развития повторных эпизодов тошноты и рвоты.
В официальной инструкции к Зофрану (для США) рекомендовано однократное назначение 4 мг Зофрана в/в непосредственно перед началом анестезии (в исследованиях не было показано преимуществ назначения 8 мг) или 16 мг внутрь. Для профилактики повторных эпизодов тошноты и рвоты в послеоперационном периоде у больных, не получивших предоперационную профилактику и уже отмечавших эпизоды рвоты, рекомендовано однократное внутривенное назначение Зофрана в дозе 4 мг.
Применение Зофрана у беременных
Недавно проведенное Einarson А. [37] исследование показало, что применение Зофрана в качестве противорвотного препарата во время токсикоза беременности не повышает риск развития серьезных пороков развития плода. Учитывая, что в настоящее время проведение противоопухолевого лечения не требует обязательного прерывания беременности, полученные данные позволяют рекомендовать Зофран в качестве противорвотного препарата у этой категории больных.
Таким образом, Зофран (ондансетрон) является эффективным и безопасным антиэметиком из группы антагонистов 5-НТ3 рецепторов, а благодаря наличию новых лекарственных форм (лингвальные таблетки, сироп, суппозитории) позволяет удобно использовать его практически в любых клинических ситуациях.
Взаимодействия препарата Зофран™
Ондансетрон не ускоряет и не тормозит метаболизм других препаратов при одновременном с ним применении. Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует с алкоголем, темазепамом, фуросемидом, трамадолом и пропофолом. Ондансетрон метаболизируется разнообразными ферментами цитохромома Р459 печени: CYP 3A4, CYP 2D6 и CYP 1A2. Благодаря разнообразию ферментов метаболизма ондансетрона торможение или снижение активности одного из них (например генетический дефцит CYP 2D6) в обычных условиях компенсируется другими ферментами и не будет оказывать влияния или его влияние на общий клиренс креатинина будет незначительным. Фенитоин,карбамазепин и рифампицин У пациентов, получающих терапию препаратами — потенциальными индукторами CYP 3A4 (например фенитоином, карбамазепином и рифампицином), клиренс ондансетрона повышается и его концентрация в крови снижается. Трамадол По данным небольшого количества клинических исследований ондансетрон может снижать анальгетический эффект трамадола.
Зофран
Зофран — это оригинальный брэндовый препарат от британского фармацевтического концерна «ГлаксоСмитКляйн» (в настоящее время производится дочерними заводами в Канаде, Германии, Франции, Польше и России), в основе которого лежит фармакологически активное вещество ондансетрон, обладающее выраженным противорвотным эффектом. Такие негативные физиологические явления, как тошнота и рвота, являются частыми спутниками цитостатической терапии. Они возникают вследствие массового высвобождения серотонина под влиянием воздействия противоопухолевых средств на слизистую оболочку тонкого кишечника (это, как известно, основное «хранилище» серотонина). Секретируемый серотонин активирует специфические 5-НТ3 рецепторы, расположенные в так называемой триггерной зоне центральной нервной системы, откуда происходит передача нервных импульсов к рвотному центру продолговатого мозга. Так, если вкратце, описывается механизм развития тошноты и рвоты. Есть и периферический путь потенцирования рвотного рефлекса — посредством воздействия на рецепторы блуждающего нерва. Создание препарата зофран, являющегося антагонистом 5-НТ3 рецепторов, произвело если и не фурор, то весьма громкий резонанс: ведь появился новый способ предупреждения и купирования тошноты и рвоты, являющихся побочным эффектом химиотерапии. Зофран на сегодняшний день является наиболее исследованным и широко используемым препаратом в своей фармакологической группе.
Клинические испытания, подтвердившие высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности зофрана, были впервые проведены в 90-ых годах прошлого века. Тогда же этот препарат впервые стал использоваться в рамках противорвотной монотерапии.
Однако в дальнейшем было установлено, что комбинация глюкокортикостероидов с антагонистами 5-НТ3 рецепторов усиливает противорвотное действие последних. При этом, как показывают исследования, увеличение противорвотной эффективности происходит на фоне использования любых доз зофрана.
Зофран выпускается в пяти лекарственных формах: таблетки, покрытые оболочкой; таблетки для рассасывания, сироп, раствор инъекционный и ректальные суппозитории. Такой широкий арсенал лекарственных форм дает врачам возможность использовать, в зависимости от ситуации, преимущества каждой из них. Например, таблетки для рассасывания абсорбируются в полости рта буквально за секунды, что предопределяет скорейшее возникновения фармакологического эффекта. Эта лекарственная форма может быть использована у пациентов, испытывающих трудности с глотанием. Еще одна неинъекционная лекформа зофрана, представляющая особый интерес — это суппозитории. Пик концентрации в крови действующего веществ при ее использовании отмечается через 3,5 часа и впоследствии довольно долго держится на заданном уровне, что позволяет прибегать к зофрану 1 раз в сутки с целью предупреждения отсроченной во времени тошноты и рвоты. В противовес иным представителям славного племени антагонистов 5-НТ3 рецепторов, зофран является единственным препаратом, рекомендованным к использованию в целях профилактики тошноты и рвоты после хирургических вмешательств при низком риске их развития. Перед операцией препарат допускается назначать в любой лекарственной форме, а в послеоперационном периоде для предупреждения рецидивов рвоты оптимальной лекформой является инъекционная.
