Авастин — инновационный противоопухолевый препарат, относительно недавно появившийся в аптечном ассортименте. Препарат востребован в онкологической практике благодаря своей способности бороться с самыми агрессивными формами рака. Авастин содержит рекомбинантные гуманизированные антитела, которые не токсичны по отношению к организму человека. Но в процессе лечения вероятность развития побочных реакций существует. Поэтому использовать препарат целесообразно только по назначению врача в определенном им режиме дозирования.
Характерные особенности Авастина
Авастин — продукт генной инженерии. Его состав сформирован из нуклеиновых кислот, которые были получены в процессе объединения чужеродных фрагментов с нуклеотидами. Такая комбинация считается в медицине и фармакологии по свойствам максимально приближенной к клеткам организма человека. Моноклональные антитела селективно объединяются с биоактивным фактором VEGF, что приводит к его быстрой нейтрализации. Злокачественная опухоль постепенно уменьшается в размерах, а затем исчезает вовсе.
Авастин выпускается в виде мелкокристаллического порошка. Это концентрат, который перед использованием разводят изотоническим раствором хлорида натрия. Порошок расфасован в стеклянные флаконы с резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками объемом 4 или 16 мл. В картонной коробке также находится аннотация, рекомендации которой помогут правильно провести лечение.
Авастин конц д/р-ра для инфузий 400мг/16мл флакон N1x1 Дженентек
Препарат Авастин вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внут- ривенно струйно или болюсно нельзя! Препарат Авастин не предназначен для интравитреального введения. Препарат Авастин фармацевтически несовместим с растворами декстрозы. Необходимое количество препарата Авастин разводят до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1.4-16.5 мг/мл. Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом Авастин следует полностью или временно прекра- тить. Стандартный режим дозирования. Метастатический колоректальный рак. В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. Рекомендуется проводить терапию препаратом Авастин до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности. В качестве второй линии терапии: пациенты, ранее получавшие терапию препаратом Авастин, после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение препаратом Авастин при условии изменения режима химиотерапии: — при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включавшей препарат Авастин: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривен- ной инфузии, длительно; — при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, не включавшей препа- рат Авастин: 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ) 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить. Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого. — Первая линия терапии немелкоклеточного рака легкого в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины Препарат Авастин назначается дополнительно к химиотерапии на основе препа- ратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить. Рекомендуемые дозы: — 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к хи- миотерапии на основе цисплатина; — 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к хи- миотерапии на основе карбоплатина. — Первая линия терапии немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR в комбинации с эрлотинибом 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к терапии эрлотинибом. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить. Информацию о выборе пациентов и дозах см. в полной инструкции по медицинскому применению на эрлотиниб. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак. 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить. Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ). При впервые диагностированном заболевании: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом, в течение 6 недель. После 4-недельного перерыва введение препарата Авастин возобновляют в дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломид назначают 4-недельными циклами, продолжительность терапии темозоломидом – до 6 циклов. Далее введение препарата Авастин продолжается в виде монотерапии в дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить. При рецидивирующем заболевании: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить. Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины В качестве первой линии терапии: 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом Авастин — 15 месяцев. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить. При рецидивирующем заболевании: — чувствительном к препаратам платины: 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом (6-8 циклов); далее введение препарата Авастин продолжается в виде монотерапии или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6-10 циклов), далее введение препарата Авастин продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить. — резистентном к препаратам платины: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при «еженедельном» режиме введения топотекана – то есть в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсич- ности терапию препаратом Авастин следует прекратить. Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с химиотерапевтическими режимами: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить. Режим дозирования у особых групп пациентов. Дети и подростки. Препарат Авастин противопоказан детям до 18 лет. Безопасность и эффективность пре- парата Авастин у пациентов до 18 лет не установлена. Добавление препарата Авастин к стандартной терапии в клинических исследованиях не показало клинической пользы у пациентов детского возраста с глиомой высокой степени злокачественности и у пациентов детского возраста с метастатической рабдомиосаркомой или нерабдомиосаркомной саркомой мягких тканей. В публикациях описаны наблюдавшиеся у получавших препарат Авастин® пациентов в возрасте до 18 лет случаи остеонекроза различной локализации кроме остеонекроза челюсти. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Инструкции по применению, обращению и уничтожению. Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета. Препарат Авастин не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 часов при температуре от +2°С до +8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 часов при температуре от +2°С до +30°С в 0.9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, так как он не содержит консервантов.
Для чего предназначен Авастин
Основное показание к лечению Авастином — злокачественные новообразования, в том числе осложненные метастазами. Онкологи назначают препарат пациентам после диагностирования у них следующих патологий:
- колоректального рака — опухоли, формирующейся в прямой кишке, в составе комплексной терапии;
- неоперабельных форм рака легких в комбинации с препаратами, в состав которых входят соединения платины;
- злокачественных новообразований, поражающих почечные структуры, совместно с иммуномодуляторами альфа-2а интерферонами;
- очагового рака, локализованном в маточной трубе, яичнике, одном из органов брюшной полости в сочетании с Карбоплатином или Паклитакселом.
Авастин также включается в терапевтические схемы при неэффективности других противоопухолевых препаратов.
Иммунотерапия рака в Израиле
Русский Медицинский Сервер / Иммунотерапия рака в Израиле / Авастин (Бевацизумаб) — лечение рака в Израиле
Инновационный препарат Авастин для иммунотерапии в Израиле
Авастин – лекарство, которое не дает сосудистой системе питать полезными веществами и кислородом онкологические опухоли. Благодаря этому процессу, становится возможным изменить образование от злокачественного на хроническое. В свою очередь это позволяет проводить операции опухолей, которые ранее нельзя было удалять.
Общие сведения о лекарстве
Авастин (Бевацизумаб) – это антитело, которое вырабатывает иммунные клетки. Как было сказано выше, вещество препятствует VEGF (фактор роста эндотелия кровеносной системы). Данный фактор является основным в запуске роста количества сосудов, которые питают опухоль.
Помимо остановки расширения кровеносной системы, Авастин также используется для контроля образований и их метастазирования (повторного образование рака).
История
Разрабатывать лекарства, которые препятствуют антиогенезу (снабжение опухоли по кровеносным сосудам) начали совсем недавно, с конца ХХ века. Первый успешный опыт терапии подобными препаратами зафиксировали в 1989 году. Затем, с 1992 года началось активное исследование и разработка подобных препаратов для лечения злокачественных опухолей. В 1997 году в журнале Nature были опубликованы результаты некоторых экспериментов, они показали уменьшение раковых образований после лечения антиогенными медикаментами. Через год после этого ученые создали первый лазер для предотвращения формирования кровеносных сосудов для опухоли, еще через год был разработан первый курс антиангиогенной терапии. Ее одобрила FDA, и после этого начались еще более активные исследования и разработки в этой области. В 2003 году был создан Авастин (Бевацизумаб), первый антиангиогенный препарат, который показал хорошую выживаемость пациентов.
Ряд исследований подтвердили, что препарат увеличивает выживаемость при любом виде опухоли. Лекарство одобрено в России и Европе для терапии четырех основных видов онкологических заболеваний на последних стадиях – рак участков прямой и толстой кишки, молочных желез, легких и почек. По статистике от этих заболеваний в год умирает около трех миллионов человек.
В США лекарство одобрено организацией FDA (управление по контролю качества лекарств и пищевых продуктов). В Северной Америке препарат используется, чтобы лечить пять типов рака – опухоль молочных желез, прямой и толстой кишки, почки и легких.
В настоящее время около 500 тыс. людей получили лечение Авастином. Международная компания Рош, которая является крупнейшим производителем лекарств в мире, ежегодно спонсирует исследования препарата. В целом было проведено более 455 исследований лекарства при злокачественных опухолях семи видов на разных этапах развития.
Показания и противопоказания к использованию
К сожалению, Авастин можно использовать далеко не во всех случаях. Препарат назначают при раке кишечника, когда опухоль начала переходить на другие органы (метастатический тип заболевания, характерен для последней стадии болезни). В этом случае лекарство назначают в комплексе с химиотерапией.
Также данное средство прописывают в случае злокачественной опухоли молочных желез, кода рак перетек в местно рецидивирующую (повторное образование опухоли на том же месте) форму. В этом случае проводится лечение в комплексе с химиотерапией на основе таксана. Подобный способ лечения используется в качестве первоочередной терапии.
Еще одно показания для Авастина, это рецидив рака легких. Лекарство применяется, если операцию провести невозможно. Данная терапия также применяется в первую очередь с момента постановки диагноза. В комплексе тоже идет химиотерапия на основе платиновых веществ.
Еще лекарство назначают во время почечно-клеточного рака. При данном заболевании происходит поражение эпителия почки. В этом случае Авастин принимается в комплексе с интерфероном Альфа 2а.
Препарат также назначается при опухоли головного мозга (глиобластома). Этот вид образования считается наиболее опасным. Таким пациентам нужно принимать Авастин в качестве основного лекарства или в комплексе с иринотеканом, если у человека рецидив.
Лекарство также имеет некоторые противопоказания.
Препарат нельзя принимать:
· при беременности;
· во время кормления грудью;
· при аллергии на какие-либо составляющие препарата;
· при аллергии на лекарства, изготовленных с использованием клеток яичников китайских хомячков и других подобных составляющих;
· если пациент – ребенок (безопасность и эффект неизвестны);
· при недостаточности почек или печени (безопасность и эффект неизвестны).
Авастин также нужно осторожно принимать при сопутствующей раку артериальной гипертонии, закупоривании сосудов тромбами. Имеются некоторые ограничения для людей старше 65 лет, поэтому за приемом лекарства очень пожилыми пациентами нужно тщательно следить. Еще не желателен прием Авастина во время заживления серьезной раны, остановки кровотечения. Помимо этого, не рекомендуется прием лекарства пациентами с язвой желудка или кишечника, а также людям с серьезными заболеваниями сердца и сосудистой системы.
Побочные эффекты и передозировка
У пациентов возможны некоторые побочные эффекты от данного препарата. Например, язва ЖКТ, кровотечение в легкие, харкание кровью (наиболее часто случается у людей с опухолью в легких), появление тромбов в сосудах. Помимо этого возможно повышение давления, слабость, боли в животе и диарея.
Сосудистая система тоже может среагировать на прием лекарства. У многих пациентов наблюдается снижение лейкоцитов, нейтрофилов в крови, анемия.
Как было сказано выше, в ходе приема средства может появиться язва. Кроме этого со стороны ЖКТ возможна тошнота, нарушения стула, анорексия, непроходимость в кишечнике и т.д.
Еще возможна смена оттенка кожных покровов – покраснение, дерматит и т.д.
Что касается нервной системы, то здесь может произойти изменение вкусового восприятия, мигрень, повышенная сонливость и т.д.
Помимо этого в качестве побочного эффекта от лекарства выделяют повышенное слезотечение, нарушение зрительных функций.
Максимальная доза Авастина равняется 20 мг/кг. Если произойдет передозировка, то возможно усиление всех вышеперечисленных эффектов.
Особенности применения
Во-первых, препарат принимается строго под присмотром врача. Помимо этого следует помнить, что Авастин замедляет заживление ран. Так что если была проведена операция, то начинать курс приема нужно не ранее чем через месяц после оперативного вмешательства. Если появилось какое-либо осложнение, то лучше приостановить прием Авастина.
Препарат можно принимать только после измерения артериального давления. Если у человека наблюдается гипертония, то на время стабилизации состояния нужно на время прекратить прием лекарства. В случае риска криза не рекомендуется принимать лекарство. Если у пациента гипертония в анамнезе, то возможно увеличение количества белков в моче.
Если у человека плохая свертываемость крови или хронический геморрагический диатез, то препарат также следует принимать с осторожностью. Еще нужно внимательно следить за дозами, если у пациента рак легких или существует вероятность обильных кровохарканий. Их может вызвать курс лечениями противовоспалительными средствами, лучевая терапия, развитие опухоли в центре легкого или откладывание жировых бляшек в сосудах. Если человек регулярно откашливает 2,5 мл. крови и выше, то прием Бевацизумаба нужно прекратить.
Если раковое воспаление в кишечнике, то возможно кровотечение из прямой кишки во время приема лекарства. Помимо этого во время исследований наблюдалось выделение крови из носа. Обычно носовое кровотечение продолжалось около 5 минут или меньше. Это встречалось у 40% людей. Еще возможна повышенная кровоточивость десен.
Несмотря на то, что у препарата были высокие показатели выживаемости, Авастин провоцирует закупоривание сосудов тромбами (тромбоэмболия), инфаркт. Причем риск появления того и другого значительно выше, чем при назначении одной химиотерапии. Если пациент старше 65 лет, то тромбоэмболия возникает еще чаще, поэтому назначать дозы нужно очень осторожно.
Иногда у человека может появиться поздняя энцефалопатия (разрушение белого вещества мозга, которое влияет на умственные способности). В этом случае прием Авасстина нужно прекратить полностью и следить за артериальным давлением. К сожалению, врачи не могут точно сказать, что может произойти, если позже вновь возобновить курс лечения Бевацизумабом.
Если у пациента диагностирован рак молочных желез, то высока вероятность появления застойной сердечной недостаточности. Так что в случае сердечно-сосудистых болезней в анамнезе нужно очень серьезно подумать над дозами и последствиями.
Довольно часто после курса Авастина у человека с опухолью кишечника образовывались свищи (воспаление) в желудке или на кишке. В редких случаях свищ может появиться в других частях организма. Наиболее часто воспаление появляется после полугодового приема Бевацизумаба, но иногда врачи диагностируют его после года или даже одной недели терапии. Если появился свищ в ЖКТ, то человек должен перестать принимать лекарство. При воспалительном процессе в других частях организма прекращение терапии решается индивидуально.
В случае приема Авастина в сочетании с другими препаратами химиотерапии, которые нарушают процесс кроветворения возможно развитие нейтропении (снижение количества нейтрофилов в крови) или инфекции. Иногда можно у пациента диагностируется и то, и другое одновременно, в таких случаях высок риск летального исхода.
При приеме Авастина людьми старше 65 лет высока вероятность закупорки артерий тромбами с развитием инсульта, инфаркта и микроинсульта. Также возможна диарея, головная боль, слабость и т.д.
Общие данные на основе исследований Авастина
В ходе исследований ECCO и ESMO было доказано, что препарат в комплексе с химиотерапией (на основе Кселоды) уменьшает и полностью устраняет метастазы в печени у 80% пациентов, страдающих метастатическим (опухоль перешла на соседние органы) раком кишки. Поэтому трети больным со злокачественными образованиями можно делать операции по удалению метастазов. В итоге около 60% людей было успешно прооперировано.
Также было проведено исследование BOXER, где изучалась реакция организма у пациентов с метастазами в печени второй стадии на Авастин в комплексе с XELOX (лекарство на основе Кселода, принимается через рот, в комплексе внутривенно вводится Оксалиплатин). Результат тоже был положительным – у пациентов, которые принимали Кселоду более высокая выживаемость, чем у тех, кто прошел курс стандартной химиотерапии. После этого комплекс XELOX также давали пациентам с раком кишки третьей стадии. В итоге 71% людей достиг трехлетней выживаемости, группа пациентов, принимающих другой курс химиотерапии, показал тот же показатель выживаемости только в 66,5% случаев.
В ходе исследования First BEAT доказано, что препарат одинаково эффективен у молодых и пожилых пациентов. Это очень важное открытие, т.к. пожилой контингент людей редко фигурирует в подобных экспериментах.
По статистике, рак толстой и прямой кишки занимает третье место по частоте заболеваний (около 600 тыс. человек каждый год умирают от этой болезни). Кроме того, это второе по опасности онкологическое заболевание (после рака мозга), поэтому снизить риск рецидива при помощи Авастина в комплексе с Кселодой порадует многих.
Также существует исследование NO16968, в ходе которого ученые наблюдали за действием лечебного комплекса XELOX в течение полугода. В эксперименте приняло участие около 2000 людей, страдающих раком кишечника. NO16968 проводилось в 29 странах, и в 226 научных центрах. Основной результат исследования показал, что выживаемость людей повышается без риска повторного образования опухоли.
Как работает Авастин
Его курсовое использование предупреждает образование дополнительных кровеносных сосудов, питающих новообразование. Оно перестает увеличиваться в размерах, разрастаться, метастазировать. Терапевтические эффекты Авастина обусловлены свойствами его активного ингредиента бевацизумаба, представляющего клинико-фармакологическую группу препаратов с рекомбинантными моноклональными антителами. Под его воздействием происходит блокирование рецепторов факторов роста первого и второго типа, которые расположены на поверхности эндотелия. Сначала снижается васкуляризация, а спустя некоторое время отмечается уменьшение опухоли. Сколько стоит противоопухолевый препарат Авастин? Зайдите в соотвествующий раздел сайта, чтобы узнать это.
Фармакокинетика
Максимальная терапевтическая концентрация действующего вещества Авастина обеспечивается его парентеральным введением раз в 1-2 раза в месяц. Возраст больного не оказывает влияния на клиренс бевацизумаба. Он выше практически на треть у пациентов, в крови которых выявлен низкий уровень альбуминов. Метаболизируется активный ингредиент протеолитическим катаболизмом всеми клетками организма.
Авастин в офтальмологии
Авастин – медицинский препарат, используемый в терапии офтальмологических заболеваний с 2004 года. Разрабатывался он, как онкологическое средство, способное замедлять рост новообразований и уменьшать их объем для последующего хирургического лечения. Однако, в ходе клинических исследований была отмечена еще одна его способность – замедлять рост новообразованных сосудов, которая теперь с успехом используется в офтальмологии при лечении возрастной макулярной дистрофии и других заболеваний глаз, сопровождающихся аномальным разрастанием кровеносных сосудов (неоваскуляризацией).
Так, весьма результативными и хорошо переносимыми пациентами оказались инъекции Авастина в стекловидное тело при пролиферативной диабетической ретинопатии. Кроме того, об обладает высокой эффективностью в стабилизации развития субретинальной неоваскулярной мембраны – разрастания на глазном дне новообразованных сосудов.
Офтальмологическая практика применения Авастина показывает, что у большинства больных, после лечения наблюдалось значительное улучшение функционального состояния органа зрения. Препарат особенно эффективен в случаях кровоизлияний в стекловидное тело, при неоваскуляризации радужки. Интравитреальное введение препарата, кроме того, применяют при лечении влажной формы макулодистрофии у пожилых, макулярном отеке, диабетической ретинопатии, новообразованиях околомакулярной области.
Эффект введения Авастина выражается в утоньшении макулярной области сетчатки и стабилизации субретинальной неоваскулярной мембраны, что подтверждается флюоресцентной ангиографией, которая показывает уменьшение экстравазации флюоресцеина.
Инъекции препарата в стекловидное тело минимизируют риск развития системных побочных эффектов вследствие микродозировки, которой достаточно для точечного воздействия (в 400-500 раз менее дозы, применяемой для внутривенного введения), однако, даже она позволяет врачу создавать необходимую концентрацию вещества в заданной области. Авастин в дозировке 1,25 мг инъекционным способом вводится в стекловидное тело раз в 3-4 недели. Максимальный эффект, зачастую, наблюдается сразу после первых инъекций.
С началом применения Авастина наметились положительные сдвиги в терапии влажной формы возрастной макулярной дегенерации. Данный препарат имеет высокую результативность и демократичную стоимость. Реакция на лечение им, как показывают исследования, не зависит от проведения фотодинамической терапии и введения препарата Макуджен — результаты будут таким же, как при лечении, проводимом впервые. Кроме того, при лечении ВМД препаратом Авастин нет возрастных ограничений.
К ограничениям применения препарата интраокулярно, можно отнести лишь детский возраст, беременность, а также период грудного вскармливания, вследствие довольно болезненной процедуры внутриглазного введения.
За прошедшие годы от начала применения препарата в офтальмологии, опубликовано большое количество научных трудов, касающихся методов терапии Авастином, с анализом полученных результатов лечения больных экссудативной формой ВМД. Вывод этих работ однозначен, благодаря введению Авастина происходит значительное повышение остроты зрения практически у трети пациентов, и больше чем у половины больных острота зрения стабилизируется.
Инструкция по применению
Стоимость противоопухолевого препарата, вы можете узнать из нашего каталога. Авастин используется в виде инъекционного раствора для внутривенного введения. Во время приготовления лекарственного средства требуется соблюдение правил асептики. При расчете разовых доз онколог учитывает вид рака, размеры опухоли, тяжесть симптоматики. Он ориентируется на возраст пациента, наличие у него других хронических заболеваний. При смешивании концентрата с изотоническим раствором получается препарат, в котором содержание бевацизумаба варьируется в пределах 1,4–16,5 мг/мл. Есть несколько нюансов терапии Авастином:
- Первая лечебная процедура не может длиться менее полутора часов. Если побочных реакций не возникает, то следующее внутривенное введение продолжается не более часа.
- Инъекционный раствор вводится не младшим медицинским персоналом, а онкологом с практическим опытом лечения рака моноклональными антителами.
- На протяжении всего лечения выполняется мониторинг состояния пациента по функциональным показателям печени и почек.
Не требуется корректировки режима дозирования пациентам пожилого и старческого возраста. Но она необходима людям с печеночными и почечными патологиями.
Значение подавления неоангиогенеза для лечения злокачественных опухолей находит все новые подтверждения в клинических исследованиях, в частности с использованием Авастина (бевацизумаба) – моноклонального антитела, подавляющего VEGF – сосудистый эндотелиальный фактор роста, отвечающий в основном за новообразование сосудов опухоли. Эффективность бевацизумаба (в монорежиме и в сочетании с химиотерапией) показана в нескольких работах при колоректальном раке, немелкоклеточном раке легкого, раке почки.
В 2005 г. опубликована серия работ, в которых представлены результаты последних исследований эффективности Авастина при различных солидных опухолях.
Авастин при колоректальном раке
Hochster H.S. и соавт. [1] провели исследование (TREE 1 и 2), включавшее 360 больных распространенным колоректальным раком. Все больные в 1–й линии получали различные режимы с оксалиплатином и фторпиримидинами (струйное или длительное введение фторурацила, капецитабин), включавшие Авастин или без него. Оценивались следующие режимы: FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м2, кальция фолинат 350 мг/м2, фторурацил 2400 мг/м2, 46–часовая инфузия каждые 2 недели); bFOL (оксалиплатин 85 мг/м2 в 1 и 15–й дни, кальция фолинат 20 мг/м2 в/в струйно + 5–фторурацил 500 мг/м2 в/в струйно в 1, 8 и 15–й дни, каждые 4 недели); CapOx (оксалиплатин 130 мг/м2 в 1–й день, капецитабин 850 мг/м2/сут 1–14–й день, каждые 3 недели). Вторая группа больных получала те же режимы химиотерапии плюс Авастин в дозе 5 мг/кг каждые 2 недели или 7,5 мг/кг каждые 3 недели. Эффективность режимов представлена в табл. 1.
Показано, что добавление Авастина к химиотерапии значительно повышало непосредственную эффективность лечения, не усиливая токсичность. Время до прогрессирования и общая выживаемость изучаются.
В 1–й линии терапии колоректального рака Fernando N. и Yu D. [2] изучали комбинацию XELOX + Авастин (оксалиплатин 85 мг/м2 в 1–й день, капецитабин 1000 мг/м2 1–5 и 8–12–й день с последующей редукцией дозы до 850 мг/м2, Авастин 10 мг/кг в 1–й день, каждые 2 недели). У 30 больных общая эффективность составила 56,7 %, стабилизация (≥ 4 месяцев) – 36,7 %. Медиана времени до прогрессирования составила 11,9 месяцев. У 30 % больных отмечалась диарея III степени (преимущественно у пациентов, получавших капецитабин 1000 мг/м2/сут). Редукция_дозы капецитабина до 850 мг/м2/сут позволила проводить лечение безопасно.
Во II фазе исследований Saltz L.B. и Lenz H. [3] оценили эффективность и безопасность одновременного введения двух моноклональных антител – Авастина и цетуксимаба (моноклональное антитело против эпидермального фактора роста) у больных с метастатическим колоректальным раком при прогрессировании после 1–й линии IFL (иринотекан, фторурацил, кальция фолинат). Сорок больных продолжали химиотерапию IFL в прежнем режиме, получая также Авастин 5 мг/кг каждые 2 недели и цетуксимаб в нагрузочной дозе 400 мг/м2, затем 250 мг/м2 еженедельно; 35 больных получали только Авастин и цетуксимаб в том же режиме без химиотерапии. Результаты исследования представлены в табл. 2.
Исследование показало, что комбинация Авастина и цетуксимаба обладает достаточной эффективностью и без применения химиотерапии, однако добавление иринотекана улучшает результаты лечения.
В III фазе исследований Giantonio B. и Catalano P. [4] 822 пациента, ранее получавших лечение фторпиримидинами и/или иринотеканом, были рандомизированы в три группы: Авастин 10 мг/кг в/в каждые 2 недели в монорежиме, или химиотерапия FOLFOX–4 (каждые 2 недели: оксалиплатин 85 мг/м2 в 1–й день, кальция фолинат 200 мг/м2 в/в 2 часа, фторурацил 400 мг/м2 в/в струйно с последующей 22–часовой инфузией в 1 и 2–й дни), или FOLFOX–4 + Авастин. Результаты исследования представлены в табл. 3.
Было показано, что добавление Авастина к химиотерапии значимо улучшает общую эффективность лечения, а также увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с одной химиотерапией или применением только Авастина. Авастин не увеличивал токсичность химиотерапии.
Авастин при раке молочной железы
Доказано, что при раке молочной железы неоангиогенез имеет большое значение для инвазии и метастазирования. Клинические данные также подтверждают, что у больных без поражения регионарных лимфатических узлов высокая плотность сосудов и гиперэкспрессия VEGF коррелирует с высоким риском развития метастазов и низкими показателями безрецидивной и общей выживаемости. Кроме того, повышенная экспрессия VEGF ассоциируется со снижением эффективности эндокринотерапии и химиотерапии.
Получены доклинические и клинические данные по использованию Авастина в комбинации с ингибитором HER–2 трастузумабом (Герцептином). Как оказалось, HER–2 участвует в регуляции VEGF. В исследованиях in vitro продемонстрирована повышенная экспрессия HIF–1альфа и VEGF в популяции клеток с гиперэкспрессией HER–2, причем трастузумаб значительно снижает экспрессию VEGF.
В экспериментальных моделях рака молочной железы у животных показано, что эстрогены индуцируют экспрессию VEGF, в то время как ингибиторы ароматазы оказывают противоположный эффект [5]. Выдвинута гипотеза, согласно которой эстрогениндуцированная экспрессия VEGF способствует росту рака молочной железы, и, следовательно, антиэстрогенная терапия (ингибиторы ароматазы) в комбинации с Авастином может быть эффективной при этом заболевании.
В продолжающемся открытом исследовании III фазы Miller и соавт. [6] изучают Авастин в комбинации с паклитакселом в качестве 1–й линии терапии метастатического рака молочной железы. Ранее больные могли получать адъювантную химиотерапию таксанами ± Герцептин, если безрецидивный период превышает 12 месяцев. Включенные в исследование 715 больных были рандомизированы в 2 группы: паклитаксел 90 мг/м2 еженедельно в течение 3 недель с последующим недельным перерывом (n = 350) или паклитаксел 90 мг/м2 еженедельно в течение 3 недель + Авастин 10 мг/кг каждые 2 недели (n = 365). Результаты представлены в табл. 4.
Было показано, что добавление Авастина в 1–й линии терапии метастатического рака молочной железы значимо улучшает общую эффективность лечения и увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость.
С учетом этих данных в настоящее время проводятся исследования Авастина в комбинации с химиотерапией (доцетаксел, капецитабин), эндокринотерапией (летрозол), препаратами “таргетной” терапии (трастузумаб, ингибиторы EGFR).
Авастин при раке почки
У большинства больных со светлоклеточным раком почки отмечается потеря протеина Von Hippel Lindau, вызванная генной мутацией и обусловливающая гиперэкспрессию VEGF.
Во II фазе многоцентрового исследования [7] оценивалась комбинация, включавшая Авастин, как потенциальный ингибитор VEGF, и эрлотиниб (Тарцева – низкомолекулярный ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста), у пациентов с метастатическим светлоклеточным раком почки. Все больные получали Авастин 10 мг/кг в/в каждые 2 недели + эрлотиниб 150 мг ежедневно. Ранее не получали лечения 43 (68 %) больных, а 20 (32 %) пациентов лечились интерлейкином–2 и/или интерфероном.
У 15 (25 %) из 59 больных отмечен объективный эффект, дополнительно у 22 % – минимальный регресс (10–30 %). У 23 (39 %) пациентов была отмечена стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования составила 11 месяцев, не имели прогрессирования в течение одного года 80 % больных с частичной ремиссией, 57 % с незначительным эффектом, 27 % со стабилизацией.
Полученные результаты демонстрируют эффективность комбинации Авастин + эрлотиниб при метастатическом раке почки.
Авастин при немелкоклеточном и мелкоклеточном раке легкого
Роль ангиогенеза показана и при раке легкого, а высокая плотность сосудов и высокий уровень VEGF рассматриваются как прогностический фактор метастазирования и неблагоприятного прогноза при этом заболевании. Подавление ангиогенеза может быть терапевтической стратегией в лечении рака легкого.
В рандомизированном исследовании III фазы, включавшем 855 больных с IIIb/IV стадией немелкоклеточного рака легкого, получавших паклитаксел 200 мг/м2 и карбоплатин AUC 6 (схема СР) каждые 3 недели с Авастином 15 мг/кг каждые 3 недели или без него, были получены следующие результаты (табл. 5) [8].
Было показано, что добавление Авастина к паклитакселу и карбоплатину существенно повышает эффективность лечения, увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость.
Для оценки эффективности и безопасности одновременного применения Авастина и ингибитора EGFR эрлотиниба (Тарцева) проведено клиническое исследование I–II фазы [9], включавшее 34 больных с местно–распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, получавших эрлотиниб 150 мг/сут перорально ежедневно в течение 21 дня и Авастин 15 мг/кг в/в каждый 21–й день. Результаты исследования представлены в табл. 6. Показано, что данная комбинация обладает эффективностью при немелкоклеточном раке легкого.
В исследовании II фазы [10] оценивались безопасность и эффективность режима иринотекан + карбоплатин + радиотерапия с последующим добавлением Авастина у больных с местнораспространенным мелкоклеточным раком легкого. В рамках исследования 41 пациент получал карбоплатин (AUC 5) в/в в 1–й день и иринотекан 50 мг/м2 в/в в 1 и 8–й дни, каждые 3 недели с одновременной радиотерапией (РОД 1,8 Гр, СОД 61,2 Гр) начиная с 3 цикла; 3 и 4 циклы проводились каждые 28 дней. Больные, у которых после 4 циклов не было отмечено прогрессирования, на следующем этапе получали Авастин в дозе 10 мг/кг в/в каждые 2 недели. Оценено 37 больных. Полный эффект достигнут у 32 % пациентов, частичный эффект – у 49 %, стабилизация заболевания – у 19 %. Общая эффективность составила – 81 %, общая выживаемость – 87 %. Результаты исследования подтверждают, что режим иринотекан + карбоплатин + радиотерапия + Авастин представляет собой безопасный, хорошо переносимый и эффективный метод лечения местно–распространенного мелкоклеточного рака легкого, причем включение Авастина может сделать значимыми показатели одно– и двухгодичной выживаемости.
Авастин при саркоме мягких тканей
В исследовании II фазы D’Adamo D.R. и соавт. [11] оценивали противоопухолевую активность комбинации Авастин + доксорубицин у 17 больных с метастатической саркомой мягких тканей (11 – лейомиосаркома). Авастин вводился в дозе 15 мг/кг, доксорубицин – 75 мг/м2 каждые 3 недели. У 2 больных с лейомиосаркомой матки отмечен частичный эффект, у 11 пациентов – стабилизация заболевания. Двое больных наблюдаются без прогрессирования в течение 10+ месяцев. Общая эффективность составила 12 %, медиана времени до прогрессирования – 8 месяцев, медиана общей выживаемости – 16 месяцев. Показатели времени до прогрессирования при лечении Авастином создают предпосылки для дальнейших исследований.
Авастин при аденокарциноме поджелудочной железы
В исследовании II фазы [12] изучена комбинация Авастин 10 мг/кг каждые 2 недели + гемцитабин 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15–й дни, каждые 4 недели у больных с распространенным раком поджелудочной железы, не получавших лечения по поводу метастатического заболевания. Результаты представлены в табл. 7.
Бевацизумаб при гепатоцеллюлярном раке
В исследовании Schwartz J. и Schwartz М. [13] изучены безопасность и предварительная эффективность Авастина в дозах 5 мг/кг и 10 мг/кг каждые 2 недели при неоперабельном гепатоцеллюлярном раке печени. У 10 из 11 больных, получавших Авастин в дозе 5 мг/кг, и у 3 пациентов, получавших его в дозе 10 мг/кг, лечение сопровождалось минимальной токсичностью. У 2 больных получен частичный эффект. Длительность частичной ремиссии у одного больного составила 11,3 месяцев. У 9 пациентов со стабилизацией заболевания прогрессирование отмечено через 5,5–7,6 месяца.
В настоящее время в США и Европе Авастин разрешен для использования в комбинации с химиотерапией в 1–й линии терапии метастатического колоректального рака. С учетом хороших результатов применения Авастина при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке почки нет сомнений, что показания к использованию этого препарата скоро будут расширены.
Противопоказания к лечению Авастином
Абсолютным противопоказанием к проведению противоопухолевой терапии становится гиперчувствительность к одному из компонентов. С осторожностью Авастин используется в лечении пациентов с такими патологическими состояниями:
- гипертонией;
- тромбоэмболией;
- геморрагическим диатезом;
- нарушениями свертываемости крови;
- тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями;
- агранулоцитозом;
- прободением язв в анамнезе;
- приобретенной коагулопатией;
- протеинурией.
В педиатрической практике лечение Авастином запрещено. Это актуально и в период вынашивания ребенка, грудного вскармливания. Пациентам с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью подбирают более безопасные препараты.
Авастин, 100 мг/4 мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 4 мл, 1 шт.
Лечение препаратом Авастин® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
У пациентов, получающих Авастин®, существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ
. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в т.ч. и фатальные (у 0,2–1% всех пациентов, получавших Авастин®). Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала от признаков наличия свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ с приемом препарата Авастин® не установлена. Однако необходимо проявлять осторожность при лечении препаратом Авастин® пациентов с признаками внутрибрюшинного воспаления. При развитии перфорации лечение препаратом Авастин® следует прекратить.
При терапии препаратом Авастин® зарегистрированы серьезные случаи образования свищей
, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (≥0,1–<1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 мес терапии препаратом Авастин®, но возможно как через 1 нед, так и через 1 год и позже после начала терапии.
При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин® следует отменить. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене препарата Авастин® решается индивидуально.
У пациентов, получающих Авастин®, повышен риск возникновения кровотечений
, особенно, связанных с опухолью. Авастин® следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести. Общая частота возникновения кровотечений 3–5 степени тяжести при приеме препарата Авастин® по всем показаниям составляет 0,4–5,0%. Чаще всего кровотечения были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например носовое кровотечение). Частота небольших слизисто-кожных кровотечений зависит от дозы препарата. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.
Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не должны получать Авастин®.
У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения в ЖКТ, связанные с опухолью (в т.ч. ректальное кровотечение и мелена).
Редко наблюдались кровотечения при других типах опухолей, включающие случаи кровотечения в ЦНС у пациентов с метастатическим поражением ЦНС и у пациентов с глиобластомой.
Необходимо проводить мониторинг симптомов кровотечений в ЦНС и отменить терапию препаратом Авастин® в случае возникновения внутричерепного кровотечения.
У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин® следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших Авастин® и варфарин в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза.
У пациентов, получавших Авастин®, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии
, при этом частота всех степеней тяжести составила 34%. Артериальная гипертензия 4 степени тяжести наблюдалась у 1% пациентов.
Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения АД, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Авастин® может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авастин® до достижения нормализации АД. В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Прием препарата Авастин® необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.
При терапии препаратом Авастин® зарегистрированы единичные случаи обратимой поздней лейкоэнцефалопатии
. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга. В случае развития осложнения следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать артериальное давление и отменить Авастин®. Безопасность повторного назначения препарата Авастин® у таких пациентов не установлена.
При терапии препаратом Авастин® в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии
, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 3,8%.
При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авастин® необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин®. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.
Во время лечения препаратом Авастин® имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии
(легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) варьирует от 2,8 до 17,3%. Терапию препаратом Авастин® необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающей легочной тромбоэмболии (4 степень тяжести), а при степени тяжести ≤3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникала при применении препарата Авастин® по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших Авастин®.
Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ЗСН, потребовавшая терапии или госпитализации.
В большинстве случаев ЗСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития ЗСН, такими как ИБС или сопутствующая кардиотоксичная терапия.
Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авастин® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием ЗСН в анамнезе.
Авастин® может отрицательно влиять на заживление ран
. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием препарата Авастин® также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.
Протеинурия наблюдалась у 0,7–38% пациентов, получавших Авастин®. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и, редко (у 1,4% пациентов), до нефротического синдрома. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек.
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. При развитии протеинурии 4 степени Авастин® необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом Авастин® рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию.
При терапии препаратом Авастин® в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).
Пациенты старше 65 лет: при назначении препарата Авастин® пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3–4-й степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением препарата Авастин® (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения), у пожилых пациентов не отмечено.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин® и, как минимум, в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется, как минимум, в течение 6 мес после окончания терапии препаратом Авастин®.
