Подробное описание исследования
Леветирацетам — противоэпилептический препарат. Отличается от других лекарственных средств этой группы высокой эффективностью и меньшим количеством побочных явлений. Анализ на леветирацетам позволяет выявить причину неэффективности лечения и скорректировать дозу лекарства.
Эпилепсия — заболевание головного мозга, которое характеризуется неправильной электрической активностью в нейронах, приводящей к судорогам. Импульс между клетками нервной системы передается через специальные синапсы. В ходе передачи импульса происходит высвобождение специальных веществ, в пузырьках которых находятся тормозящие, например гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), или возбуждающие молекулы. Также на межклеточное взаимодействие влияет кaльций, который способствует возбуждению. Леветирацетам тормозит приток Ca. Особенностью механизма действия препарата является связывание со специальным белком синаптических пузырьков, что обеспечивает правильную работу нейронов.
Эпилепсия делится на генерализованную и парциальную — с установленной локализацией в головном мозге. Леветирацетам эффективен в купировании приступов при обеих формах. Выделяют идиопатическую эпилепсию, причины которой установить не удается, она связана с генетическими факторами, отсутствует предшествующее повреждение мозга и начинается преимущественно в детском возрасте.
Симптоматическая связана с видимыми причинами: органическими поражениями ЦНС, перенесенными инфекциями (менингит, энцефалит), высокой температурой тела, гипоксией, может проявляться в любом возрасте.
Существует много разновидностей судорог, но все они характеризуются внезапным началом и самостоятельным прекращением, небольшой длительностью и схожестью на протяжении всей болезни. Симптоматические эпилепсии чаще всего сопровождаются психическими расстройствами: нарушением внимания, памяти; возникновением тревоги, депрессии.
Леветирацетам эффективен для лечения парциальных припадков с генерализацией или без, в частности для лечения ювенильной миоклонической эпилепсии. Данная форма достаточно распространена и характеризуется началом заболевания в подростковом возраст (с 12 лет), предположительно из-за генетической предрасположенности. Симптомы — непроизвольные сокращения мышц (в руках) и тонические судороги всего тела с потерей сознания. Чаще всего связаны с нарушением сна (бессонницей). Данная форма обычно не приводит к психическим расстройствам.
Леветирацетам может вызывать побочные явления. К ним относят: слабость, сонливость, перепады настроения, эмоциональную нестабильность, снижение массы тела, тошноту, боль в животе. Также может появиться сыпь на коже, зуд, боли в мышцах. Препарат оказывает влияние на здоровье пожилых пациентов и людей с заболеваниями печени и почек.
Леветирацетам не требует постоянного мониторинга концентрации в анализе крови как другие противоэпилептические препараты, например карбамазепин. Но периодическое определение позволяет избежать побочных явлений, тем самым улучшить состояние здоровья и качество жизни человека.
Леветирацетам (Levetiracetam)
Леветирацетам является хорошо растворимым и проницаемым соединением. Фармакокинетический профиль носит линейный характер с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. После длительного применения изменения клиренса не происходит. Свидетельства о наличии половых, расовых или суточных отличий отсутствуют. Фармакокинетические свойства леветирацетама у пациентов с эпилепсией и здоровых добровольцев сопоставимы.
Вследствие полной и линейной абсорбции плазменная концентрацияподдается прогнозированию по величине дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменную концентрацию леветирацетама не требуется.
У взрослых и детей показана высокая корреляция между концентрацией леветирацетама в плазме и слюне (отношение слюна/плазма колеблются в пределах 1-1,7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через четыре часа после приема последнего).
Взрослые и подростки
Абсорбция
После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность после приема внутрь близка к 100%.
Максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 1,3 ч. Равновесное состояние достигается через два дня при приеме препарата два раза в сутки.
Сmах обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после соответственно однократного приема 1000 мг и приема 1000 мг препарата два раза в сутки.
Величина абсорбции не зависит от дозы и от приема пищи.
Распределение
Данные о распределении у человека отсутствуют. Леветирацетам и его основной метаболит слабо связываются с белками плазмы (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет около 0,5-0,7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.
Биотрансформация
Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоферменты цитохрома Р450 печени не участвуют в образовании основного метаболита (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.
Также обнаружены два второстепенных метаболита. Первый образуется за счет гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), второй — путем раскрытия пирролидонового кольца (0,9% дозы).
Прочие неидентифицированные метаболиты составляют лишь 0,6% дозы. Оптическая изомеризация леветирацетама и его основного метаболита in vivo
не выявлена.
Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и, 1А2), глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro
. Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты
in vitro.
В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1 А2, SULT1Е1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4.
Данные о in vitro
и данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином
in vivo
показывают, что значимой индукции ферментов
in vivo
не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.
Выведение
Период полувыведения у взрослых составляет 7±1 ч и не зависит от дозы, пути введения или длительности применения. Средний общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг.
Основным путем элиминации является выведение с мочой (около 95% дозы, из них 93% выводится в течение 48 ч). Выведение с фекалиями составляет лишь 0,3% дозы.
Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 и 24% от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией основного метаболита путем наряду с клубочковой фильтрацией — активной канальцевой секреции.
Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.
Пожилые
Период полувыведения у пожилых увеличивается на 40% (до 10-11 ч), что обусловлено снижением функции почек у данной группы населения.
Почечная недостаточность
Кажущийся клиренс леветирацетама и его основного метаболита зависит от клиренса креатинина. В связи с этим у пациентов с средней степени и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется корректировать поддерживающую дозу препарата в зависимости от клиренса креатинина.
У взрослых пациентов с терминальной почечной недостаточностью период полувыведения составляет 25 ч в промежутках между сеансами гемодиализа и 3,1 ч в течение самой процедуры.
В течение обычного четырехчасового сеанса гемодиализа удаляется около 51% леветирацетама.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности клиренс леветирацетама меняется незначительно. У большинства пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%, что обусловлено сопутствующей почечной недостаточностью.
Дети младше 12 лет
Дети в возрасте 4-12 лет
После однократного приема препарата в дозе 20 мг/кг период полувыведения у детей 6-12 лет составляет 6 ч. Скорректированный по массе тела кажущийся клиренс на 30% превышает таковой у взрослых с эпилепсией.
После длительного приема препарата в дозе 20-60 мг/кг/сут абсорбция леветирацетама у детей 4-12 лет быстрая; Сmах достигается в течение 0,5-1 ч. Сmах и площадь под кривой «концентрация-время» носят линейный характер и пропорциональны дозе. Терминальный период полувыведения составляет 5 ч. Кажущийся клиренс — 1,1 мл/мин/кг.
Использованная литература
- Романенко, И.В., Романенко, В.И., Романенко, Ю.И. Противоэпилептическое, нейропротективное и антигипералгическое действие леветирацетама. Международный неврологический журнал, 2017. — № 5(91). — С. 68-72.
- Диагностика и лечение психических расстройств при эпилепсии. Клинические рекомендации. Российское общество психиатров, 2014. — 36 с.
- Мухин, К.Ю., Фрейдкова, Н.В., Глухова, Л.Ю. и др. Юношеская миоклоническая эпилепсия: фокус на эффективность терапии и частоту рецидивов по данным длительного катамнеза. Русский журнал детской неврологии, 2015. — Т. 10(4). — С. 7-16.
- Колягин, В.В. Этиология, классификация и лечение эпилепсии. Иркутск: РИО ИГИУВА, 2010. — 40 с.
- Vidal справочник лекарственных средств : website / Леветирацетам, 2021. — URL: https://www.vidal.ru/drugs/levetiracetam__33975 (дата обращения: 12.08.2021).
Актуальность
Вальпроат представляет собой терапию первой линии у пациентов с впервые диагностированной идиопатической генерализованной или трудно классифицируемой эпилепсией, за исключением женщин детородного возраста по причине тератогенности.
В последнее время отмечается повышение частоты назначения леветирацетама у пациентов с этим типом эпилепсии без научно доказанной клинической или экономической эффективности.
Результаты
- В финальный анализ вошли 520 пациентов, рандомизированные в отношении 1:1 в группу вальпроата или леветирацетама.
- Средний период наблюдения составил 2 года. Средний возраст участников исследования составил 13,9 лет (65% мальчики и мужчины). У большинства пациентов очень шла о генерализованной эпилепсии.
- По данным анализа intention-to-treat, леветирацетам не достиг критерия non-inferiority по времени до наступления 12-месячной ремиссии (коэффициент рисков, 1,19 [95% ДИ 0,96–1,47].
- В анализе рer-protocole частота 12-месячной ремиссии была выше на фоне вальпроата, в сравнении с леветирацетамом.
- Согласно анализу безопасности нежелательные явления отмечены у 37% пациентов из группы вальпроата и у 42% пациентов из группы леветирацетама.
- Показано, что леветирацетам не превосходил вальпроат по экономической эффективности.
Методы
Выполнено открытое рандомизированное контролируемое исследование по сравнению леветирацетама с вальпроатом в качестве терапии первой линии у пациентов с впервые диагностированной идиопатической генерализованной или неклассифицируемой эпилепсией.
Включение в исследование проходило в 69 центрах Великобритании. Участники исследования были пациенты в возрасте от 5 лет и старше.
Для пациентов в возрасте 12 лет и старше поддерживающая доза вальпроата и леветирацетама составила 500 мг 2 раза в день. Для детей в возрасте 5-12 лет доза вальпроата составляла 25 мг/кг, доза леветирацетама – 40 мг/кг.
В качестве перинной конечной точки
рассматривали время до 12-месячной ремиссии. В качестве критерия non-inferiority был выбран коэффициент рисков в 1,314, соответствующий абсолютному различию в 10%.
