Леветинол, 30 шт., 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Профиль нежелательных явлений, представленный ниже, составлен по результатам анализа плацебо-контролируемых клинических исследований леветирацетама по всем показаниям (общее количество пациентов — 3416). Эти данные дополнены сведениями о применении леветирацетама в рамках открытых продленных клинических исследований, а также пострегистрационными данными. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являлись назофарингит, сонливость, головная боль, слабость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей), а также не зависит от одобренных показаний к применению (различных вариантов эпилепсии).
Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях и в рамках пострегистрационного мониторинга (у взрослых, подростков и детей старше 1-го месяца), представлены ниже по системно-органным классам и частоте. Градация частоты: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Инфекции и инвазии: очень часто: назофарингит; редко — инфекции.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения,нейтропения.
Нарушения метаболизма и питания: часто — анорексия; нечасто — снижение или повышение массы тела.
Психические нарушения: часто — депрессия, враждебность или агрессия, нарушение сна, нервозность, раздражительность; нечасто — суицидальные попытки, суицидальные мысли, психотические расстройства, нарушение поведения, галлюцинации, злоба, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, изменения настроения, ажитация; редко — состоявшийся суицид, расстройство личности, нарушение мышления.
Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль; часто — судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто — амнезия, нарушение памяти, нарушение координации движений или атаксия, парестезия, расстройство внимания; редко — хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.
Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, нарушение зрения.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто — вертиго.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боли в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко — панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — нарушение функциональных проб печени; редко — печеночная недостаточность, гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — алопеция, экзема, зуд; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.
Со стороны мышечно-скелетной и соединительной тканей: нечасто — мышечная слабость, миалгия.
Общие расстройства и расстройства в месте введения: часто — астения или утомляемость.
Травмы, отравления и осложнения процедур: нечасто — травмы.
При одновременном применении топирамата и леветирацетама риск развития анорексии возрастает.
В некоторых случаях алопеции она подвергалась обратному развитию после отмены леветирацетама.
Дети:
В рамках плацебо-контролируемых и открытых продленных исследований проходило лечение 645 пациентов в возрасте 4-16 лет, 233 из которых получали леветирацетам в рамка плацебо-контролируемых исследований. Для обоих возрастных диапазонов дополнительно имеются данные по пострегистрационному опыту применения леветирацетама.
Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей), а также не зависит от одобренных показаний к применению (различных вариантов эпилепсии). За исключением поведенческих и психиатрических нежелательных реакций, которые у детей возникали чаще, чем у взрослых, в плацебо-контролируемых исследованиях профиль безопасности леветирацетама у детей был сопоставим с таковым у взрослых. У детей в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), ажитация (часто, 3,4%), изменения настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушение поведения (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) отмечались чаще, чем в других возрастных диапазонах.
Когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей 4-16 лет с парциальными судорогами оценивались в двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях профиля безопасности с использованием дизайна не меньшей безопасности. Было показано, что леветирацетам не отличается (не менее безопасен) от плацебо по изменениям от исходных значений по шкале ‘Внимание и Память Лейтер-Р’ (Leiter-R Attention and Memory), шкале ‘Комплексное Наблюдение за Памятью’ (Memory Screen Composite) у пациентов, подвергнутых анализу ‘по протоколу’. Результаты исследования поведенческих и эмоциональных функций, подтверждающих, что на фоне применения леветирацетама возникает агрессивное поведение, получены с помощью стандартизированного метода с использованием валидированного инструмента — Опросника поведения детей Ахенбаха (Achenbach Child Behavior Checklist). Однако у пациентов, принимавших леветирацетам долгосрочно в рамках открытых исследований, нарушений поведенческих и эмоциональных функций не возникало, в частности уровень агрессивного поведения не отличался от исходного.
Симптомы передозировки: сонливость, ажитация, агрессия, угнетение сознания, угнетение дыхания и кома. После острой передозировке необходимо промыть желудок или вызвать рвоту. Антидот леветирацетама не найден. Лечение является симптоматическим, может включать применение гемодиализа. Диализирующая активность в отношении леветирацетама равна 60 %, в отношении основного метаболита — 74 %.
Леветинол® (Levetinol)
Леветирацетам — активное вещество препарата Леветинол® — является производным пирролидона ((2S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил) бутанамид) по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.
Механизм действия
Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.
Эксперименты in vitro
и
in vivo
показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию.
Исследования in vitro
показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами.
Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических визикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности.
Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глютаматных рецепторов.
Фармакодинамические эффекты
Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления / фотопароксизмальная реакция). Леветирацетам индуцирует защиту от судорог в разнообразных моделях животных.
Дополнительная терапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей с 1 месяца с эпилепсией
:
У взрослых эффективность леветирацетама была показана в 3-х двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали 50% и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при постоянном приеме леветирацетама в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в два приема в течение 12-14 недель было 27,7%, 31,6% и 41,3% соответственно и 12,6% у пациентов, принимавших плацебо.
Педиатрическая популяция
Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 14 недель, включавшего 198 пациентов. Доза леветирацетама составляла 60 мг/кг/сутки в два приема.
44,6% пациентов, принимавших леветирацетам и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, продемонстрировали 50% и более уменьшение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. В период лечения 11,4% пациентов не имело припадков в течение 6 месяцев, по крайней мере, и 7,2% — в течение одного года, по крайней мере.
Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от одного месяца до 4 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. Доза леветирацетама в виде раствора для приема внутрь для младенцев от одного до 6 месяцев составляла 20 мг/кг/сутки в два приема с последующим титрованием до 40 мг/кг/сутки, для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет — 25 мг/кг/сутки в два приема с последующим титрованием до 50 мг/кг/сутки.
При первоначальной оценке эффективности определялся коэффициент респондеров (процент пациентов с уменьшением частоты парциальных припадков в сутки относительно исходного уровня на 50% и более) с использование анонимного считывающего устройства при проведении 48-часовой видео электроэнцефалографии. Показатель эффективности основан на анализе 109 пациентов, которым проводилась электроэнцефалография в течение 24 часов, по крайней мере. Респондерами оказались 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам и 19,6% пациентов, принимавших плацебо. На протяжении долговременного лечения 8,6% пациентов не имели припадков в течение 6 месяцев, по крайней мере, и 7,8% в течение 1 года, по крайней мере.
Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией
Эффективность леветирацетама в виде монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с регулируемым высвобождением в параллельной группе при проведении двойного слепого исследования на 576 пациентах с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией с неспровоцированными парциальными припадками или генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были выбраны случайным образом для лечения карбамазепином с регулируемым высвобождением в дозе 400-200 мг/сутки или леветирацетамом в дозе 1000-3000 мг/сутки. Продолжительность лечения составляла до 121 недели в зависимости от ответа.
Отсутствие припадков в течение 6 месяцев было отмечено у 73% пациентов, принимающих леветирацетам и у 72,8% пациентов, принимающих карбамазепин с регулируемым высвобождением. Согласованное абсолютное различие между курсами лечения составляла 0,2% (95% доверительный интервал — 7,8-8,2). Более половины пациентов не имели припадков в течение 12 месяцев (56,6% пациентов на леветирацетаме и 58,5% на карбамазепине с регулируемым высвобождением соответственно).
При проведении исследования в клинической практике сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены для ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).
Дополнительная терапия миоклонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией
Эффективность леветирацетама была установлена в процессе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 16 недель для пациентов с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с различными синдромами миоклонических судорог. Большинство пациентов имело ювенильную миоклоническую эпилепсию. Доза леветирацетама составляла 3000 мг/сутки в два приема. 58,3% пациентов, принимающих леветирацетам, и 23,3% пациентов, принимавших плацебо, имели, по крайней мере, 50% уменьшение миоклонических припадков за неделю. В течение непрерывного долговременного лечения 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение 6 месяцев, по крайней мере и 21% пациентов в течение 1 года, по крайней мере.
Дополнительная терапия первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией
Эффективность леветирацетама была установлена в течение 24-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего взрослых, подростков и ограниченное количество детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками, с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении).
В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг/сутки для взрослых и подростков или 60 мг/кг/сутки для детей в два приема. 72,2% пациентов, принимающих леветирацетам, и 45,2% пациентов, принимавших плацебо, показали уменьшение частоты припадков в течение недели на 50% и более у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками.
На протяжении непрерывного долговременного лечения 47,4% пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение 6 месяцев, по крайней мере, и 31,5% пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение 1 года, по крайней мере.
Леветинол Раствор, флакон, 300 мл, 100 мг / мл, для приема внутрь
Фармакологические свойства
Противоэпилептическое средство, производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида). По химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.
Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через GABA- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами.
Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные GABA-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов. Активность леветирацитама подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).
Фармакокинетика
После приема внутрь леветирацетам хорошо всасывается из ЖКТ. Абсорбция полная и носит линейный характер, поэтому концентрация в плазме крови может быть предсказана исходя из применяемой дозы препарата в мг/кг массы тела. Степень абсорбции не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет около 100%.
После приема в дозе 1 г Cmax в плазме крови достигается через 1.3 ч и составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза/сут) – 43 мкг/мл.
Связывание с белками плазмы леветирацетама и его основного метаболита составляет менее 10%. Vd леветирацетама составляет около 0.5-0.7 л/кг. Равновесное состояние достигается через 2 сут при приеме 2 раза/сут.
Образование первичного фармакологически неактивного метаболита происходит без участия изоферментов цитохрома P450 в печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.
У взрослых T1/2 из плазмы крови составляет 7±1 ч и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема. Средняя величина клиренса составляет 0.96 мл/мин/кг. 95% дозы выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его неактивного метаболита составляет 0.6 мл/мин/кг и 4.2 мл/мин/кг соответственно.
У пациентов пожилого возраста T1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано со снижением функции почек у этой категории больных. У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с КК. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3.1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.
В процессе 4-часового диализа из организма удаляется 51% леветирацетама.
У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. При тяжелых нарушениях функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.
Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в диапазоне доз от 20 до 60 мг/кг/сут. Cmax достигается через 0.5-1 ч. T1/2 у детей после однократного приема внутрь в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.
Леветинол таб п/о 1000мг N30 (Герофарм)
Действующее вещество препарата Леветинол® — леветирацетам. Это производная пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид) и по химической структуре отличается от других аналогичных противосудорожных средств.Механизм действия леветирацетама до конца не выяснен, но он отличается от механизма действия других похожих противосудорожных средств. В экспериментах in vitro и in vivo показано, что данное действующее вещество не влияет на основные свойства клетки и нормальную нервную передачу.Результаты исследования in vitro показали, что, частично снижая кальциевые токи N-типа и уменьшая высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо нейронов, леветирацетам изменяет концентрацию ионов кальция внутри нейронов. Кроме этого он частично устраняет уменьшение токов GABA- и глициновых каналов, вызванных цинком и β-карболинами. К тому же в исследованиях in vitroпоказано, что леветирацетам связывается с особыми участками головного мозга крыс. Этим участком является белок 2А синаптических пузырьков, который, как предполагается, вовлечен в процесс слияния пузырьков и экзоцитоз нейротрансмиттеров. Леветирацетам и его аналоги, связывающиеся с белком 2А синаптических пузырьков, проявляют противосудорожную активность на аудиогенной модели эпилепсии у мышей, причем, чем сильнее связь, тем выше активность. Эти данные подразумевают, что связывание леветирацетама с белком 2А синаптических пузырьков реализует его противосудорожное действие.Леветирацетам оказывает противосудорожное действие на многих моделях парциальных и первично генерализованных судорогах у животных без сопутствующего просудорожного эффекта. Основной метаболит леветирацетама неактивен.Леветирацетам проявляет противосудорожную активность при парциальной и генерализованной эпилепсии у человека (эпилептиформный всплеск/фотопароксизмальный ответ), что подтверждает его широкий спектр фармакологического действия. Фармакокинетика Леветирацетам является хорошо растворимым и проницаемым соединением. Фармакокинетический профиль носит линейный характер с низкой внутри- и межиндивидуальной вариацией. После длительного применения изменения клиренса не происходит. Свидетельства о наличии половых, расовых или суточных отличий отсутствуют. Фармакокинетические свойства леветирацетама у пациентов с эпилепсией и здоровых добровольцев сопоставимы.Вследствие полной и линейной абсорбции плазменная концентрация поддается прогнозированию по величине дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменную концентрацию леветирацетама не требуется.У взрослых и детей показана высокая корреляция между концентрацией леветирацетама в плазме и слюне (отношение слюна/плазма колеблются в пределах 1-1.7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через 4 ч после приема последнего).Взрослые и подросткиВсасываниеПосле приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность после приема внутрь близка к 100%. Cmax достигается через 1.3 ч. Равновесное состояние достигается через 2 дня при приеме препарата 2 раза/сут.Cmax обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после соответственно однократного приема 1000 мг и приема 1000 мг препарата 2 раза/сут.Величина абсорбции не зависит от дозы и от приема пищи.РаспределениеДанные о распределении у человека отсутствуют.Леветирацетам и его основной метаболит слабо связываются с белками плазмы (Vd леветирацетама составляет около 0.5-0.7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.МетаболизмЛеветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоферменты цитохрома Р450 печени не участвуют в образовании основного метаболита (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.Также обнаружены 2 второстепенных метаболита. Первый образуется за счет гидроксилирования пирролидонового кольца (1.6% дозы), второй — путем раскрытия пирролидонового кольца (0.9% дозы).Прочие неидентифицированные метаболиты составляют лишь 0.6% дозы. Оптическая изомеризация леветирацетама и его основного метаболита in vivo не выявлена.Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro. Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.ВыведениеT1/2 у взрослых составляет 7±1 и не зависит от дозы, пути введения или длительности применения. Средний общий клиренс составляет 0.96 мл/мин/кг.Основным путем элиминации является выведение с мочой (около 95% дозы, из них 93% выводится в течение 48 ч). Выведение с калом составляет лишь 0.3% дозы.Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66% и 24% от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0.6 и 4.2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита путем наряду с клубочковой фильтрацией — активной канальцевой секреции.Элиминация леветирацетама коррелирует с КК.Пациенты пожилого возрастаT1/2 у пожилых увеличивает на 40% (до 10-11 ч), что обусловлено снижением функции почек у данной группы населения.Почечная недостаточностьКажущийся клиренс леветирацетама и его основного метаболита зависит от КК. В связи с этим у пациентов со средней степени и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется корректировать поддерживающую дозу препарата в зависимости от КК.У взрослых пациентов с терминальной почечной недостаточностью T1/2 составляет 25 ч в промежутках между сеансами гемодиализа и 3.1 ч в течение самой процедуры.В течение обычного четырехчасового сеанса гемодиализа удаляется около 51% леветирацетама.Нарушение функции печениУ пациентов с легкой и средней степени печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама меняется незначительно. У большинства пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%, что обусловлено сопутствующей почечной недостаточностью.Дети в возрасте 4-12 летПосле однократного приема препарата в дозе 20 мг/кг T1/2 у детей 6-12 лет составляет 6 ч. Скорректированный по массе тела кажущийся клиренс на 30% превышает таковой у взрослых с эпилепсией. После длительного приема препарата в дозе 20-60 мг/кг/сут абсорбция леветирацетама у детей 4-12 лет быстрая. Cmaxдостигается в течение 0.5-1 ч. Cmax и AUC носят линейный характер и пропорциональны дозе. Терминальный T1/2 составляет 5 ч. Кажущийся клиренс — 1.1 мл/мин/кг.
Опыт применения леветирацетама в комбинированной терапии фокальной эпилепсии
Основная практическая рекомендация по терапии эпилепсии Международной противоэпилептической лиги 2006 г. формулируется следующим положением: «Окончательный выбор препарата для индивидуального пациента должен включать знания об эффективности препарата с учетом других переменных, таких как безопасность и переносимость, фармакокинетика, имеющиеся лекарственные формы и стоимость» [3, 4]. На сегодняшний день стоимость лечения больного с эпилепсией, в особенности противоэпилептического препарата, является одной из важных составляющих при определении тактики лечения (выбор препарата). Одним из современных противоэпилептических препаратов (ПЭП), назначаемых при лечении различных форм эпилепсии, является Леветинол (леветирацетам), однако сведения о его эффективности и безопасности были разрозненны и недостаточны для того, чтобы врач смог сделать осознанный выбор при назначении данного ПЭП в клинической практике. Целью настоящего наблюдения стало изучение эффективности и переносимости Леветинола (леветирацетама) в режиме политерапии у пациентов с фокальной формой эпилепсии и продолжающимися приступами. Материалы и методы В наблюдении приняли участие 30 пациентов с фокальными формами эпилепсии: 15 мужчин и 15 женщин в возрасте от 19 до 76 лет с наличием приступов, различающихся по типу и этиологии (20 пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией, 10 человек – с криптогенной фокальной эпилепсией) (табл. 1). Диагноз эпилепсии установлен в соответствии с Международной классификацией эпилепсии (1989 г., Нью-Дели, США). Тип эпилептических приступов определялся согласно Международной классификации эпилептических приступов (ILAE, 1981). Наблюдение проводилось в эпилептологических кабинетах амбулаторной сети г. Москвы. Статистический анализ осуществляли с использованием программы Statistica 6. Для определения статистической значимости различий эффективности в группах больных (урежение приступов) применялся критерий χ2 или точный тест Фишера с p<0,05. Критерии включения в наблюдение: 1. Пациенты в возрасте 19–76 лет. 2. Пациенты с верифицированным диагнозом эпилепсии или эпилептического синдрома в соответствии с классификацией эпилепсий и эпилептических синдромов (ILAE, 1989). 3. Тяжелые пациенты с рефрактерной эпилепсией, неоднократно сменившие базовую терапию, принимавшие вальпроаты, топирамат, карбамазепин, с сохранением числа приступов 4–8 в месяц. 4. Получение информированного согласия у пациента за несколько дней до Визита 1 или в день Визита 1. Критерии исключения из наблюдения: 1. Беременность. 2. Период лактации. 3. Женщины репродуктивного возраста, не применяющие оральные и барьерные контрацептивы. 4. Хронический алкоголизм или токсикомания в течение последних 2 лет. 5. АД диаст. менее 60 мм рт. ст. или более 105 мм рт. ст. 6. ЧСС менее 45 уд./мин или более 110 уд./мин. 7. Клинически и ЭКГ-подтвержденные нарушения сердечного ритма, включающие удлинение интервала QT, определяемые как 450 мс для мужчин и 470 мс – для женщин. 8. Анафилактические реакции в анамнезе. 9. Заболевания крови в анамнезе. 10. Неэпилептические или психогенные судороги. 11. Эпилептический статус за последние 12 мес. Дизайн наблюдения. Наблюдение состояло из 3 визитов продолжительностью 1 мес.: 1-й визит – стартовый, включение в наблюдение, 2-й визит – промежуточный, через 2 нед. после назначения Леветинола – включал в себя оценку эффективности и безопасности Леветинола и при недостаточной эффективности – повышение дозы, 3-й визит – окончание наблюдения, через 1 мес. после начала наблюдения. На каждом из визитов проводили клиническую оценку эффективности терапии и регистрировали возможные побочные реакции на основании опросника нежелательных явлений; на 1-м и 3-м визите заполняли шкалу HADS (госпитальная шкала тревоги и депрессии) и оценивали здоровье и общее качество жизни по шкале QOLIE 10 (табл. 2). Продолжительность периода наблюдения составила 1 мес. Клиническая оценка эффективности проводилась на основании изменения частоты приступов после добавления к базовой терапии Леветинола. На 3-м визите, к окончанию наблюдения, распределение эффективности при комбинированной терапии Леветинолом было представлено значениями, указанными в таблице 3.
Полное отсутствие приступов было отмечено у 6 пациентов, причем в 5 случаях на фоне базовой терапии вальпроатами и у 1 пациента – при сочетании с топираматом. Следует отметить, что за исключением одного пациента, у которого ремиссия наступила уже на 2-м визите, у остальных больных наблюдалось снижение частоты приступов, что в большинстве случаев было связано с коррекцией дозы Леветинола (средняя эффективная доза Леветинола на момент завершения исследования у данной группы пациентов составила 2083 мг/сут).
Число пациентов с урежением приступов на 75% составило 8 человек со средней эффективной дозой Леветинола 1437,5 мг/сут. У всех пациентов данной группы уже на 2-м визите было показано снижение дозы базовой терапии. Стоит учесть, что у 2-х пациентов из 8 Леветинол стал третьим препаратом в комбинированной терапии (сочетания ТПМ и КБЗ; КБЗ и ВПА) при ее недостаточной эффективности. Из оставшихся пациентов данной группы участники наблюдения распределились по базовой терапии следующим образом: 2 пациента принимали КБЗ, 3 пациента – ВПА и 1 пациент – ТПМ. К окончанию наблюдения среди пациентов с урежением приступов на 50% (10 человек) преобладали пациенты с базовой терапией КБЗ (6 человек). Средняя доза Леветинола по всей группе составила 1250 мг/сут. В подавляющем большинстве случаев (у 8 пациентов) снижение приступов на 50% регистрировалась уже на 2-м визите и даже при повышении дозы улучшения состояния не последовало. У 6 пациентов с контролем 25% над приступами на момент окончания исследования средняя доза составила 1083 мг/сут (рис. 1). Анализ эффективности включал оценку показателей тревоги и депрессии по госпитальной шкале (HADS), а также оценку качества жизни. Данные показатели оценивались дважды – на визите 1 и визите 3 и при получении результатов сопоставлялись с результатами клинической эффективности терапии и наличием/отсутствием нежелательных явлений.
Средний балл по оценке тревоги у пациентов до лечения составил 12 баллов, что сопоставимо со средним баллом по оценке депрессии – 11 баллов (клинически выраженная тревога и депрессия). На момент окончания наблюдения, на фоне комбинированной терапии с применением Леветинола, средний балл по оценке как тревоги, так и депрессии у пациентов с различным контролем приступов снизился и составил 7 баллов, что соответствовало варианту субклинического проявления тревоги и депрессии (p>0,05) (рис. 2).
Таким образом, можно сделать вывод, что снижение количества приступов достоверно влияет на показатели тревоги и депрессии в сторону снижения проявления аффективных расстройств. Анализ изменений по шкале качества жизни пациентов до и после включения в терапию Леветинола проводился с учетом того, что на качество жизни влияет частота приступов, а также психологический дискомфорт из-за включения нового препарата в политерапию. Среднее значение оценки качества жизни до лечения составило 5 баллов (из 10 возможных), что коррелировало с субъективной оценкой здоровья самими пациентами (44,3% из 100%). На момент окончания исследования среднее значение оценки качества жизни составило 6,9 баллов и оценка здоровья – 71,3% соответственно (рис. 3). Позитивная динамика оценки здоровья коррелировала с урежением числа приступов. Настоящее исследование показало высокую эффективность Леветинола. Все пациенты ответили на терапию, при этом уровень медикаментозной ремиссии соответствует международным стандартам для пациентов с рефрактерной эпилепсией. Необходимо отметить, что полученные результаты оказались весьма обнадеживающими для столь краткосрочного наблюдения (1 мес.), необходимо продолжение изучения Леветинола на более длительных временных интервалах.
К сожалению, ввиду ограниченного размера выборки мы не имели возможности сделать заключение о статистической значимости изменения показателя качества жизни после добавления Леветинола. Однако после включения в политерапию Леветинола отмечалась тенденция к улучшению показателей качества жизни и здоровья пациентов. Оценка безопасности проводилась у всех пациентов, включенных в исследование и получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Все зарегистрированные в ходе наблюдения нежелательные явления являлись предвиденными, т. е. соответствовали инструкции по применению препарата. Для получения статистически достоверных результатов по оценке безопасности исследуемого препарата необходимо провести более масштабные исследования.
Таким образом, на основании результатов проведенного наблюдения можно сделать вывод, что целесообразно назначение Леветинола пациентам с фокальными формами эпилепсии с целью оптимизации лечения и для достижения более высокого эффекта в лечении пациента с эпилепсией.
Литература 1. Гехт А.Б., Шпрах В.В., Кабаков Р.А., Голованова И.В. Эпилепсия в Восточной Сибири // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004. Т. 104. № 6. С. 23–27. 2. Зенков Л.Р. Противосудорожная терапия может утяжелять течение эпилепсии // Неврологический журнал. 2007. Т.12. № 3. C. 8–13. 3. Зенков Л.Р. Место вальпроатов (Депакин) в фармакотерапии эпилепсии XXI века // Российский медицинский журнал. 2009. Т. 17, № 11. 4. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia. 2006. Vol. 47. P.1094–1120.
