Фтизопирам

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме таблеток: почти белого или белого цвета, плоскоцилиндрические, с разделительной риской и фаской (по 10 шт. в контурных ячейковых упаковках: в картонной пачке 5 или 10 упаковок и инструкция по применению Фтизопирама, для стационаров – в картонной коробке 100 упаковок; по 50 или 100 шт. в полипропиленовых или полиэтиленовых банках, в картонной пачке 1 банка; для стационаров: по 500 или 1000 шт. в полиэтиленовых пакетах, в полимерном контейнере 1 пакет; по 100 шт. в банках, в картонной коробке 25 банок).

В 1 таблетке содержатся:

действующие вещества: пиразинамид – 500 мг, изониазид – 150 мг;
вспомогательные компоненты: стеариновая кислота, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, крахмал картофельный, тальк.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фтизопирам – комбинированный препарат, содержащий два активных вещества с противотуберкулезным действием. Механизм действия изониазида обусловлен его способностью к подавлению синтеза миколевой кислоты, необходимой для образования стенки клеток микобактерий. Он обладает выраженным бактерицидным действием к быстро пролиферирующим популяциям микобактерий туберкулеза. Пиразинамид является производным никотинамида. В зависимости от его концентрации и чувствительности микроорганизмов оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие.

Фармакокинетика

После приема внутрь всасывание изониазида и пиразинамида в желудочно-кишечном тракте происходит быстро. Одновременный прием пищи снижает абсорбцию и биодоступность изониазида. При однократном приеме изониазида в дозе 300 мг его максимальная концентрация (Cmax) в плазме достигается через 1–2 часа. Для достижения Cmax в плазме пиразинамида требуется такое же время, пиразиноевой кислоты (активного метаболита пиразинамида) – 4–5 часов.

Связывание с белками плазмы: изониазид – не более 10%, пиразинамид – 10–20%, пиразиноевая кислота – 31%.

Пиразинамид и изониазид хорошо проникают в различные жидкости и ткани организма. В спинномозговой жидкости содержание пиразинамида может составлять 87–100% от плазменных концентраций. Оба компонента выделяются с грудным молоком.

Основной путь метаболизма изониазида – ацетилирование, происходит в печени. Его скорость зависит от индивидуальных особенностей пациента («быстрые ацетиляторы» и «медленные ацетиляторы»). Метаболиты изониазида антимикробной активностью не обладают.

Биотрансформация пиразинамида происходит в печени путем гидролиза. В результате воздействия микросомальных ферментов образуется активный метаболит – пиразиноевая кислота, которая затем превращается в 5-гидроксипиразиноевую кислоту.

Период полувыведения (T1/2) изониазида у «быстрых ацетиляторов» – 0,5–1,6 часа, у «медленных ацетиляторов» – от 2 до 5 часов.

T1/2 пиразинамида составляет примерно 9,5 часов, пиразиноевой кислоты – 12 часов.

Изониазид выводится преимущественно через почки (в течение 24 часов после приема): в виде метаболитов (N-ацетилизониазид) – от 75 до 95% от введенной дозы, в неизмененном виде – до 12% (у «быстрых ацетиляторов») и до 27% (у «медленных ацетиляторов»).

Пиразинамид выводится преимущественно с мочой в течение 72 часов: в неизмененном виде – около 3%, в виде пиразиноевой кислоты – 33%, в виде других метаболитов – 36%.

При нарушении функции печени T1/2 активных компонентов удлиняется. У пиразинамида он увеличивается до 26 часов, а у пиразиноевой кислоты – до 22 часов.

При выраженной почечной недостаточности у пациентов с низкой скоростью ацетилирования возможна кумуляция изониазида.

Фтизопирам® (Phthizopiram)

Изониазид:

Одновременный прием изониазида с определенными лекарственными препаратами может привести к усилению или ослаблению эффекта.

Изониазид ингибирует изоферменты CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 и CYP3A системы цитохрома Р450 печени, что может привести к замедлению выведения лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами.

Введение других лекарственных препаратов может влиять на метаболизм изониазида.

У «медленных ацетиляторов» и у пациентов, одновременно применяющих аминосалициловую кислоту, тканевые концентрации изониазида могут быть повышены и увеличена частота побочных эффектов.

Возможные взаимодействия представлены ниже:

Альфа-1-адреноблокаторы

Алфузозин

Вид взаимодействия — повышение концентрации алфузозина в крови.

Клиническое последствие — мониторинг гемодинамики в начале терапии.

Ингибиторы алкогольдегидрогеназы

Дисульфирам

Вид взаимодействия — повышение активности дофамина из-за ингибирования метаболизма дофамина изониазидом и дисульфирамом.

Клиническое последствие — необходим мониторинг неврологических изменений (такие как головокружение, атаксия, перепады настроения или изменения поведения), в этом случае терапию следует отменить или уменьшить дозу дисульфирама.

Анальгетики

Ацетилсалициловая кислота

Вид взаимодействия — возможно ослабление эффекта изониазида.

Клиническое последствие — совместное применение не рекомендуется.

Опиоиды (такие как морфин, фентанил, алфентанил, бупренорфин, метадон, кодеин)

Вид взаимодействия — изониазид замедляет метаболизм опиоидов.

Клиническое последствие — необходим мониторинг побочных эффектов, при необходимости коррекция дозы опиоидов.

Парацетамол

Вид взаимодействия — изониазид усиливает гепатотоксичность парацетамола.

Клиническое последствие — совместное применение не рекомендуется, необходим мониторинг функции печени.

Анестетики

Изофлуран, энфлуран

Вид взаимодействия — изониазид может увеличивать образование потенциально нефротоксического неорганического фтора как метаболита изофлурана и энфлурана (особенно у «быстрых ацетиляторов»), усиление нефротоксичности.

Клиническое последствие — контроль функции почек, особенно у «быстрых ацетиляторов» после хирургического вмешательства.

Общие анестетики

Вид взаимодействия — возможно усиление гепатотоксичности изониазида.

Клиническое последствие — мониторинг функции печени.

Антиастматические средства

Теофиллин

Вид взаимодействия — изониазид замедляет метаболизм теофиллина.

Клиническое последствие — контроль концентрации теофиллина в сыворотке крови, в частности после прекращения применения изониазида, коррекция дозы теофиллина.

Антибиотики

Циклосерин, теризидон

Вид взаимодействия — усиление токсичности в отношении ЦНС циклосерина/ теризидона. Клиническое последствие — следует уделять повышенное внимание побочным эффектам со стороны ЦНС, при необходимости коррекция дозы циклосерина/теризидона.

Пиразинамид

Вид взаимодействия — усиление гепатотоксичности изониазида и пиразинамида. Клиническое последствие — мониторинг функции печени.

Рифампицин

Вид взаимодействия — усиление гепатотоксичности изониазида и рифампицина. Клиническое последствие — мониторинг функции печени.

Этионамид, протионамид

Вид взаимодействия — усиление токсичности в отношении ЦНС изониазида и этионамида/протионамида.

Клиническое последствие — следует уделять повышенное внимание побочным эффектам со стороны ЦНС.

Противогрибковые средства

Итраконазол

Вид взаимодействия — снижение концентрации итраконазола в крови.

Клиническое последствие — неэффективность лечения, совместное применение не рекомендуется.

Кетоконазол

Вид взаимодействия — снижение концентрации кетоконазола в крови.

Клиническое последствие — необходим мониторинг эффективности кетоконазола, при необходимости коррекция дозы кетоконазола.

Антихолинергические средства

Атропин

Вид взаимодействия — усиление токсичности атропина.

Клиническое последствие — совместное применение не рекомендуется.

Дарифенацин

Вид взаимодействия — изониазид может замедлять выведение дарифенацина.

Клиническое последствие — возможно усиление эффекта дарифенацина, при необходимости коррекция дозы дарифенацина.

Антидепрессанты

Циталопрам

Вид взаимодействия — изониазид может замедлять выведение циталопрама.

Клиническое последствие — усиление кардиотоксичности, при необходимости, коррекция дозы циталопрама; гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала лечения и регулярно контролироваться.

Гипогликемические средства

Инсулин и производные/Ингибиторы альфа-глюкозидазы/Производные сульфонилмочевины, бигуаниды, глиниды, инкретиномиметики, ингибиторы ДПП4

Вид взаимодействия — нарушение эффекта гипогликемических препаратов.

Клиническое последствие — мониторинг концентрации глюкозы в крови, возможно снижение или повышение эффективности гипогликемических препаратов, при необходимости — коррекция дозы.

Противоэпилептические средства

Карбамазепин

Вид взаимодействия — изониазид замедляет метаболизм карбамазепина, возможно усиление гепатотоксичности.

Клиническое последствие — необходим клинический мониторинг, контроль концентрации карбамазепина и функции печени, при необходимости, коррекция дозы карбамазепина.

Фенитоин

Вид взаимодействия — изониазид замедляет метаболизм фенитоина.

Клиническое последствие — необходим мониторинг побочных эффектов, определение концентрации гидантоина в крови, при необходимости — коррекция дозы фенитоина, рекомендуется контроль концентрации фенитоина после отмены изониазида.

Примидон

Вид взаимодействия — изониазид замедляет метаболизм примидона.

Клиническое последствие — необходим мониторинг побочных эффектов, при необходимости — коррекция дозы.

Вальпроевая кислота

Вид взаимодействия — токсичность изониазида и вальпроевой кислоты может быть усилена путем взаимного взаимодействия.

Клиническое последствие — необходим мониторинг побочных эффектов, особенно в начале и в конце терапии, при необходимости — коррекция дозы вальпроевой кислоты.

Этосуксимид

Вид взаимодействия — изониазид замедляет метаболизм этосуксимида.

Клиническое последствие — необходим мониторинг побочных эффектов, при необходимости — коррекция дозы.

Антикоагулянты

Варфарин и другие кумарины/Производные индандиона

Вид взаимодействия — изониазид замедляет метаболизм антикоагулянтов, повышает склонность к кровотечению.

Клиническое последствие — при одновременном применении — контроль показателей свертывания крови, особенно после прекращения терапии изониазидом, при необходимости- коррекция дозы антикоагулянтов.

Противопаркинсонические средства

Леводопа

Вид взаимодействия — уменьшение AUC (площади под фармакокинетической кривой) леводопы, увеличение риска периферической нейропатии за счет леводопы и изониазида.

Клиническое последствие — потеря эффективности леводопы, двигательное беспокойство, тремор, общее ухудшение симптомов паркинсонизма; при признаках периферической нейропатии терапию необходимо отменить.

Противопротозойные

Хлорохин

Вид взаимодействия — увеличение риска периферической нейропатии за счет хлорохина и изониазида.

Клиническое последствие — необходим мониторинг побочных эффектов, при признаках периферической нейропатии терапию необходимо отменить.

Галофантрин

Вид взаимодействия — снижение метаболизма галофантрина, повышение концентрации галофантрина в плазме.

Клиническое последствие — необходим мониторинг побочных эффектов со стороны сердца, мониторинг ЭКГ до, во время и после окончания терапии.

Бета-адреноблокаторы

Пропранолол

Вид взаимодействия — пропранолол может снижать плазменный клиренс изониазида.

Клиническое последствие — возможно небольшое повышение концентрации изониазида в плазме крови, клиническая значимость, вероятно, низкая.

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок

Вид взаимодействия — изониазид может увеличивать плазменные концентрации маравирока.

Клиническое последствие — при необходимости коррекция дозы маравирока.

Глюкокортикостероиды

Будесонид

Вид взаимодействия — изониазид может увеличивать плазменные концентрации будесонида.

Клиническое последствие — возможно усиление эффекта будесонида при длительной терапии.

Преднизолон

Вид взаимодействия — преднизолон может снижать плазменные концентрации изониазида.

Клиническое последствие — возможно снижение эффекта изониазида, при необходимости требуется коррекция дозы изониазида.

Антагонисты серотониновых 5-НТ3-рецепторов

Алосетрон

Вид взаимодействия — повышение концентрации алосетрона в плазме.

Клиническое последствие — совместное применение не рекомендуется.

Иммуномодуляторы

Вакцина БЦЖ

Вид взаимодействия — потеря эффекта вакцины (включая применение в терапии рака мочевого пузыря).

Клиническое последствие — совместное применение не рекомендуется.

Интерферон бета-1а

Вид взаимодействия — усиление гепатотоксичности изониазида и интерферона бета-1а.

Клиническое последствие — необходим мониторинг функции печени, если АЛТ в 5 раз > нормы, рекомендуется снижение дозы интерферона бета-1а, которая снова может быть увеличена после нормализации АЛТ.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин

Вид взаимодействия — изониазид может влиять на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Клиническое последствие — мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови, при необходимости — коррекция дозы циклоспорина.

Лефлуномид/Терифлуномид

Вид взаимодействия — повышение риска гепатотоксичности за счет изониазида и лефлуномида/терифлуномида.

Клиническое последствие — повышенный риск гепатотоксичности, активность «печеночных» ферментов и концентрацию билирубина следует измерять до начала терапии лефлуномидом/терифлуномидом, затем ежемесячно в течение первых 6 месяцев терапии, а затем через каждые 6-8 месяцев. Пациенты с печеночной недостаточностью или повышенной активностью трансаминаз (АЛТ в 2 раза > нормы) не должны принимать лефлуномид/терифлуномид. При АЛТ в 3 раза > нормы необходимо отменить терапию и вывести активный метаболит лефлуномида с помощью колестирамина или активированного угля, еженедельный контроль, при необходимости повторить прием адсорбентов.

Талидомид

Вид взаимодействия — риск периферической нейропатии за счет талидомида и изониазида.

Клиническое последствие — ежемесячный мониторинг побочных эффектов в первые 3 месяца лечения, электрофизиологические тесты до и после 6 месяцев лечения, возможна отмена терапии при появлении признаков нейропатии.

Гиполипидемические средства

Флувастатин/Симвастатин/Правастатин/Аторвастатин

Вид взаимодействия — увеличение риска периферической нейропатии за счет изониазида и флувастатина, симвастатина, правастатина и аторвастатина.

Клиническое последствие — при признаках периферической нейропатии терапию необходимо отменить.

Ингибиторы МАО

Транилципромин/Моклобемид

Вид взаимодействия — изониазид снижает метаболизм транилципромина и моклобемида (клинически значимо только у «медленных ацетиляторов»).

Клиническое последствие — возможно повышение эффективности транилципромина и моклобемида у «медленных ацетиляторов», мониторинг побочных эффектов.

Миорелаксанты

Тизанидин

Вид взаимодействия — изониазид может замедлять метаболизм тизанидина, повышать концентрации тизанидина в плазме.

Клиническое последствие — совместное применение не рекомендуется, усиление кардиотоксичности и токсичности в отношении ЦНС, усиление эффекта тизанидина.

Хлорзоксазон

Вид взаимодействия — снижение клиренса, повышение в плазме, и увеличение AUC (около 125%) хлорзоксазона.

Клиническое последствие — необходим мониторинг побочных эффектов, при необходимости — коррекция дозы хлорзоксазона.

Нейролептики

Галоперидол

Вид взаимодействия — изониазид может замедлять метаболизм галоперидола.

Клиническое последствие — необходим мониторинг неврологического статуса, при необходимости — коррекция дозы галоперидола.

Пимозид

Вид взаимодействия — изониазид может замедлять метаболизм пимозида, повышать концентрации пимозида в плазме.

Клиническое последствие — совместное применение не рекомендуется, тяжелые побочные эффекты со стороны сердца.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз

Вид взаимодействия — повышение риска гепатотоксичности за счет эфавиренза и изониазида.

Клиническое последствие — необходимо тестирование функции печени до и во время лечения.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин/Ставудин

Вид взаимодействия — увеличение риска периферической нейропатии за счет изониазида, диданозина и ставудина.

Клиническое последствие — необходим мониторинг побочных эффектов, при признаках периферической нейропатии терапию необходимо отменить или снизить дозы изониазида, диданозина или ставудина.

Залцитабин

Вид взаимодействия — повышение клиренса изониазида в 2 раза.

Клиническое последствие — необходим мониторинг эффективности изониазида.

Антагонисты опиоидных рецепторов

Налтрексон

Вид взаимодействия — повышение риска гепатотоксичности за счет налтрексона и изониазида.

Клиническое последствие — следует избегать совместного применения, необходимо тестирование функции печени.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Рофлумиласт

Вид взаимодействия — изониазид может увеличивать биодоступность рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта.

Клиническое последствие — возможно повышение эффективности рофлумиласта.

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM)

Торимифен

Вид взаимодействия — изониазид может увеличивать концентрацию торемифена в плазме.

Клиническое последствие — регулярное измерение электролитов, общий анализ крови, проверка функции печени.

Спазмолитики

Толтеродин

Вид взаимодействия — изониазид может увеличивать концентрации толтеродина в плазме.

Клиническое последствие — при необходимости — снижение дозы толтеродина при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4, такими как изониазид (1 мг толтеродина 2 раза в день), необходим клинический мониторинг.

Симпатомиметики

Адреналин/Норадреналин

Клиническое последствие — усиление побочных эффектов.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов

Клопидогрел

Вид взаимодействия — изониазид уменьшает биоактивацию путем ингибирования CYP2C19 и тем самым снижает эффект клопидогрела.

Клиническое последствие — совместное применение не рекомендуется, необходим мониторинг эффективности клопидогрела.

Транквилизаторы

Бензодиазепины (такие как диазепам, мидазолам, триазолам)

Вид взаимодействия — изониазид может замедлять метаболизм бензодиазепинов.

Клиническое последствие — необходим мониторинг побочных эффектов, при необходимости — коррекция дозы бензодиазепинов.

Витамины

Витамин В6

Вид взаимодействия — изониазид усиливает выведение пиридоксина.

Клиническое последствие — рекомендуется профилактическое введение пиридоксина во время терапии изониазидом.

Витамин D

Вид взаимодействия — изониазид снижает плазменную концентрацию витамина D.

Клиническое последствие — в случае приема препаратов, содержащих витамин D, необходим контроль сывороточной концентрации кальция, сывороточной концентрации фосфатов, а также функции почек, при необходимости — коррекция дозы витамина D.

Никотиновая кислота

Вид взаимодействия — изониазид снижает концентрацию никотиновой кислоты (ингибирование включения никотиновой кислоты в никотинамидадениндинуклеотид).

Клиническое последствие — нет.

Цитостатики

Бендамустин

Вид взаимодействия — изониазид увеличивает концентрацию бендамустина в плазме.

Клиническое последствие — эффект бендамустина следует тщательно контролировать на наличие признаков токсичности, таких как лейкопения, инфекции, тромбоцитопения, кровотечение, анемия и нейтропения, при необходимости — коррекция дозы бендамустина.

Клофарабин

Вид взаимодействия — усиление гепатотоксичности клофарабина и изониазида. Клиническое последствие — следует избегать совместного применения, необходим мониторинг функции печени.

Гефитиниб

Вид взаимодействия — изониазид может замедлять метаболизм гефитиниба.

Клиническое последствие — необходим мониторинг побочных эффектов, при необходимости — коррекция дозы гефитиниба.

Метотрексат

Вид взаимодействия — усиление гепатотоксичности метотрексата и изониазида.

Клиническое последствие — следует избегать совместного применения, необходимо контролировать показатели функции печени.

Пазопаниб

Вид взаимодействия — изониазид может замедлять метаболизм пазопаниба.

Клиническое последствие — необходим мониторинг побочных эффектов, измерение электролитов, ЭКГ, тесты функции печени, до и во время лечения, при необходимости — коррекция дозы пазопаниба.

Тиогуанин

Вид взаимодействия — усиление гепатотоксичности тиогуанина и изониазида.

Клинические последствия — тестирование функции печени.

Антациды

Антациды (особенно содержащие алюминий)

Вид взаимодействия — снижение абсорбции и концентрации изониазида в крови.

Клиническое последствие — следует избегать совместного применения, антациды следует принимать не ранее чем через 1 час после приема изониазида.

Другие

Хенодезоксихолевая кислота

Вид взаимодействия — метаболизм (ацетилирование) и экскреция изониазида могут быть увеличены.

Клиническое последствие — совместное применение не рекомендуется.

Взаимодействие с пищей и напитками

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Всасывание изониазида ухудшается после приема пищи, особенно углеводов.

Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы, скипджека), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности моноаминоксидазы (МАО) и диаминооксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

Влияние на лабораторные показатели

Изониазид может привести к ложноположительным результатам определения глюкозы крови с использованием медного реактива; на ферментативные тесты определения глюкозы не влияет.

Пиразинамид:

Пиразинамид комбинируют с другими противотуберкулезными препаратами.

Вероятность развития гепатотоксического действия пиразинамида увеличивается при совместном применении с рифампицином.

При одновременном применении с лекарственными препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций.

Усиливает противотуберкулезное действие ломефлоксацина.

Возможно развитие гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом.

При одновременном применении с пробенецидом возможно снижение экскреции и, вследствие этого, усиление токсических реакций.

Противопоказания

тяжелая коронарная недостаточность;
неконтролируемая артериальная гипертензия;
эпилепсия и другие заболевания, сопровождающиеся склонностью к судорогам;
острый гепатит;
цирроз печени;
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
микседема;
подагра;
бронхиальная астма;
гиперурикемия;
псориаз;
период беременности;
грудное вскармливание;
индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Следует соблюдать осторожность при назначении таблеток Фтизопирам пациентам с хронической почечной недостаточностью, нарушением функции печени, гипотрофией, хронической алкогольной зависимостью.

Побочные действия

со стороны гепатобилиарной системы: нарушения функции печени (включая желтуху), чаще при гипотрофии, предшествующих заболеваниях печени, в пожилом возрасте пациента;
со стороны пищеварительной системы: привкус металла во рту, боли в животе, тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, обострение пептической язвы;
со стороны нервной системы: повышенная возбудимость, головная боль, нарушения сна, головокружение, депрессия; редко – бессонница, раздражительность, психозы, эйфория; иногда – периферическая нейропатия (чаще в пожилом возрасте, при беременности, гипотрофии, сахарном диабете, хронических заболеваниях печени, алкоголизме); в отдельных случаях – судороги, галлюцинации, спутанность сознания; у больных эпилепсией – учащение припадков;
со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления (АД), сердцебиение, стенокардия;
со стороны системы гемостаза и органов кроветворения: повышение свертывания крови, тромбоцитопения, порфирия, сидеробластная анемия, спленомегалия, вакуолизация эритроцитов;
со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, дизурия;
со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия;
аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница, фотосенсибилизация;
прочие: гипертермия, гиперурикемия, акне, повышение уровня железа в сыворотке, подагрический артрит; очень редко – гинекомастия, меноррагия.

Изониазид. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко — чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны ССС: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко — гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Пиразинамид. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях — галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного Fe.Передозировка. Изониазид. Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 ч после применения препарата), кома.

Лечение: периферическая полиневропатия (витамины B6, B1, B12, АТФ, глутаминовая кислота, никотинамид, массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м витамин B6 — 200-250 мг, в/в 40% раствор декстрозы — 20 мл, в/м 25% раствор магния сульфата — 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, липамид, АТФ, витамин B12).

Пиразинамид. Симптомы: нарушение функции печени, усиление выраженности побочных эффектов со стороны ЦНС.

Лечение: симптоматическое.

Особые указания

Противопоказано употребление алкоголя и этанолсодержащих лекарственных средств на протяжении всего курса лечения препаратом.

Рекомендуется производить регулярный контроль показателей функции печени и общего анализа крови у пациентов с нарушением функции печени или при необходимости длительной терапии. Требуется периодический контроль уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно при наличии приступов подагры в анамнезе.

Существует риск развития периферической невропатии на фоне терапии изониазидом, поэтому для ее профилактики и лечения рекомендуется одновременное назначение пиридоксина (витамин B6).

Следует учитывать влияние пиразинамида на время свертывания крови при назначении Фтизопирама больным с гипопластической анемией.

Рекомендуется ежемесячно оценивать функцию печени и контролировать активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме.

При бессимптомном преходящем повышении уровня печеночных ферментов прекращать прием Фтизопирама не следует. Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, требуется отмена изониазида. Также отменить препарат следует при развитии острой или хронической формы гепатита, в последнем случае возобновлять терапию изониазидом нельзя.

Следует учитывать, что изониазид может увеличивать экскрецию ионов цинка, снижая их концентрацию в крови.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

На фоне приема высоких доз Фтизопирама возможно развитие периферической невропатии и других нежелательных явлений со стороны нервной системы, оказывающих негативное влияние на способность больного к управлению транспортными средствами или работе со сложными механизмами.

Фтизопирам (Phthizopiram)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрические, с фаской и риской.

1 таб.

изониазид 150 мг
пиразинамид 500 мг

Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, натрия крахмала гликолат, стеариновая кислота, тальк, кремния диоксид коллоидный (аэросил).

Клинико-фармакологическая группа: Противотуберкулезный препарат

Фармакологическое действие

Изониазид является специфическим противотуберкулезным препаратом, который обладает выраженным бактерицидным действием, главным образом, по отношению к быстро пролиферирующим популяциям микобактерий туберкулеза. Изониазид подавляет синтез миколевой кислоты, которая необходима для образования клеточной стенки микобактерий.

Пиразинамид, производное никотинамида, обладает высокой противотуберкулезной активностью. Его действие может быть как бактерицидным, так и бактериостатическим, в зависимости от концентрации препарата и чувствительности микроорганизмов.

Фармакокинетика

Изониазид быстро всасывается после приема внутрь, однако при одновременном приеме препарата с пищей его абсорбция и биодоступность снижаются. После однократного приема внутрь 300 мг изониазида Cmax в плазме отмечаются через 1-2 ч. Т1/2 составляет 0.5-1.6 ч («быстрые ацетиляторы») или 2-5 ч («медленные»). При нарушении функции печени Т1/2 изониазида удлиняется.

Связь с белками плазмы — до 10 %. Изониазид хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, включая кости и спинномозговую жидкость. Изониазид ацетилируется и гидролизуется в печени. Ацетилирование — это основной путь метаболизма изониазида. Скорость ацетилирования зависит от индивидуальных особенностей пациента. Метаболиты изониазида не обладают антимикробной активностью.

В течение 24 ч с мочой выводится 75-95% от введенной дозы в виде метаболитов (N-ацетилизониазид). Часть изониазида выводится с мочой в неизмененном виде: до 12% у «быстрых ацетиляторов» и до 27% у «медленных ацетиляторов». При выраженной почечной недостаточности у «медленных ацетиляторов» возможна кумуляция препарата. Пиразинамид быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ, хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма. Его концентрации в спинномозговой жидкости составляют 87-100 % от плазменных концентраций. После однократного приема внутрь

Cmax пиразинамида отмечаются через 1-2 ч, пиразиноевой кислоты — через 4-5 ч.

Связь пиразинамида с белками плазмы составляет 10-20%, пиразиноевой кислоты — 31%.

Подвергается биотрансформации в печени, где под воздействием микросомальных ферментов вначале гидролизуется до пиразиноевой кислоты (которая является активным метаболитом), а затем превращается в 5-гидроксипиразиноевую кислоту. Т1/2 пиразинамида — около 9.5 ч, пиразиноевой кислоты — около 12 ч. При почечной недостаточности Т1/2 увеличивается до 26 ч и 22 ч соответственно. Препарат выводится преимущественно с мочой в течение 72 ч: около 3% — в виде неизмененного препарата, 33% — в виде пиразиноевой кислоты и 36% — в виде других метаболитов.

Показания

лечение туберкулеза, вызванного чувствительными микобактериями к изониазиду и пиразинамиду (всех форм и локализаций).

Режим дозирования

Препарат Фтизопирам применяется внутрь после еды, 1 раз/сут. Дозирование Фтизопирама проводится по изониазиду из расчета 5-10 мг/кг массы больного.

Препарат применяется ежедневно в период интенсивной терапии (3-4 мес), в последующее время — через день. Общая курсовая доза Фтизопирама для каждого больного индивидуальна и зависит от характера заболевания, эффективности лечения и переносимости.

Побочное действие

Изониазид

Со стороны гепато-билиарной системы: может отмечаться нарушение функции печени, особенно у пациентов с гипотрофией или предшествующими заболеваниями печени, а также у пациентов пожилого возраста.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко — раздражительность, эйфория, бессонница, психозы. Иногда возможно развитие периферической нейропатии, особенно у пожилых пациентов, беременных женщин, пациентов с гипотрофией, больных сахарным диабетом, а также у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе, алкогольной этиологии. Для профилактики периферической нейропатии рекомендуется принимать пиридоксин. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Аллергические реакции:кожная сыпь, зуд.

Прочие: очень редко — гинекомастия, меноррагия.

Пиразинамид

Со стороны гепато-билиарной системы: реакции со стороны печени варьируют от бессимптомного нарушения функции печеночных клеток, выявляемого только с помощью лабораторных методов, до тяжелого нарушения функции печени, проявляющегося желтухой. Эти побочные эффекты обычно не возникают при приеме пиразинамида в дозах, не превышающих 25 мг/кг массы тела в сутки; добавление пиразинамида к рифампицину и изониазиду не приводит к увеличению общей частоты токсического поражения печени.

Со стороны пищеварительной системы: могут отмечаться снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, обострение пептической язвы.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, повышение свертывания крови, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, фотосенсибилизация.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, повышение концентрации сывороточного железа. Может развиваться подагрический артрит.

Противопоказания

Фтизопирам противопоказан пациентам:

с гиперчувствительностью к изониазиду и пиразинамиду;
при эпилепсии и других заболеваниях, сопровождающихся склонностью к судорогам;
неконтролируемой артериальной гипертензии;
тяжелой коронарной недостаточности;
циррозе печени;
острых гепатитах;
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
микседеме;
бронхиальной астме;
псориазе;
гиперурикемии;
подагре;
беременности и в период лактации.

С осторожностью назначать препарат лицам с хронической почечной недостаточностью. Фтизопирам может оказывать гепатотоксическое действие, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, а также у пациентов с гипотрофией.

Беременность и лактация

В период беременности Фтизопирам назначают только по жизненным показаниям. Изониазид и пиразинамид выделяются с грудным молоком. Женщинам, принимающим Фтизопирам, нельзя кормить ребенка грудью.

Применение при нарушениях функции печени

Фтизопирам может оказывать гепатотоксическое действие, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью назначать препарат лицам с хронической почечной недостаточностью.

Особые указания

Во время лечения препаратом пациенты должны воздерживаться от приема алкоголя.

При длительной терапии, а также у пациентов с нарушением функции печени рекомендуется регулярно контролировать общий анализ крови и показатели функции печени.

Для профилактики и лечения периферической невропатии, которая может развиваться на фоне терапии изониазидом, рекомендуется дополнительное назначение пиридоксина (витамина В6).

В ряде случаев, особенно у пациентов с приступами подагры в анамнезе, рекомендуется периодически контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

При назначении пиразинамида пациентам с гипопластической анемией следует учитывать влияние препарата на время свертывания крови.

Лекарственное взаимодействие

Возможные лекарственные взаимодействия на фоне одновременного применения Фтизопирама:

фенитоин, карбамазепин, вальпроат: указанные лекарственные средства под влиянием изониазида замедляют свой метаболизм, поэтому при сочетании с препаратом их дозы рекомендуется снижать; изониазид повышает сывороточные концентрации карбамазепина и фенитоина, усиливает побочные действия последнего;
дисульфирам: одновременный прием с изониазидом способствует развитию психических расстройств, поэтому следует избегать данной комбинации;
кетоконазол, циклоспорин: могут уменьшать свой уровень концентрации в крови и снижать свою эффективность;
антациды: способствуют уменьшению абсорбции изониазида;
глипизид, толбутамид, пероральные противозачаточные средства, теофиллин, толазамид: в комбинации с изониазидом понижают свою терапевтическую эффективность;
фенитоин: при приеме с изониазидом происходит усиление побочных действий фенитоина;
триазолам: изониазид подавляет выведение триазолама;
этанол: при совместном приеме с изониазидом повышается риск развития гепатита;
аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон, пробенецид: при одновременном приеме с пиразинамидом снижают свою эффективность, поскольку он повышает концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (в данной ситуации следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы противоподагрических средств);
витамин B1: изониазид усиливает экскрецию витамина B1, снижает его эффективность.

Фтизопирам таблетки 150мг+500мг банка полимер N100x25 Акрихин

При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов. Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм. Изониазид снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови. Изониазид снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфен-танила. Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида. Изониазид повышает гепатотоксичность рифампицина. Изониазид усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, кар- бамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома Р450. Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм изониазида в печени и снижают активные концентрации в крови. Антацидные лекарственные средства (особенно алюминийсодержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема изониазида). При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичиым действием. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) увеличивают риск побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы. Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов. Изониазид замедляет метаболизм карбамазепина. Дисульфирам повышает риск развития психических расстройств. Снижает концентрацию в крови кетоконазола. Изониазид снижает эффективность пероральных контрацептивных лекарственных средств, глипизида, толбутамида, теофиллина, толазомида, тиамина; подавляет выведение триазола- ма; снижает концентрацию ионов цинка в крови (увеличивает его выведение). С осторожностью следует комбинировать изониазид с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия. Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с «медленным» ацетилированием изониазида); следует учитывать при назначении в качестве противосудорожного средства при передозировке изониазидом. Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования). Пиразинамид повышает концентрацию изониазида в сыворотке крови, замедляя его выведение. Вероятность развития гепатотоксического действия пиразинамида увеличивается при совместном применении с рифампицином. При одновременном применении пиразинамида с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Пиразинамид усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина. Пиразинамид может повышать концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и снижать эффективность препаратов для лечения подагры, таких как аллопуринол, колхицин, пробеницид, сульфинпиразон. При одновременном применении с пиразинамидом концентрации в крови и эффективность циклоспорина могут снижаться.