Гипоэстрогенные состояния у женщин репродуктивного, пре- и менопаузального возрастов

Гипоэстрогенные состояния у женщин репродуктивного, пре- и менопаузального возрастов

К гипоэстрогенным состояниям относятся изменения в организме женщин на фоне снижения или прекращения выработки эстрогенов яичниками.

В первую очередь возникает комплекс вегетативно-сосудистых, нейроэндокринных и нейропсихических симптомов (ранневременные расстройства). Затем появляются урогенитальные и сексуальные нарушения, изменения внешности (средневременные расстройства). В последнюю очередь наступают поздневременные обменные нарушения: остеопороз, ишемическая болезнь сердца, болезнь Альцгеймера [1].

Эти многочисленные симптомы гипоэстрогении связаны с наличием огромного количества рецепторов к эстрогенам в различных органах и системах женщины: половых органах, гипоталамусе и гипофизе, сердечно-сосудистой системе, уретре и мочевом пузыре, коже и волосах, толстом кишечнике, печени [2].

Вышеназванные изменения могут возникать не только естественно в климактерическом периоде, но и при воздействии на организм женщины других факторов: после хирургических операций (удаление или резекция яичников по поводу кист и апоплексии, ампутации матки); при истощении фолликулярного аппарата (синдром истощения яичников) [3, 4]; при извращенной реакции эстрогеновых рецепторов (синдром резистентных яичников); на фоне применения некоторых лекарственных препаратов, в частности агонистов рилизинг-гормонов (АГ-РГ); при лечении эстроген-зависимых заболеваний женской половой системы, а также в длинных протоколах стимуляции суперовуляции программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при лечении бесплодия (требует add-back терапии для снятия нейровегетативных симптомов) [5, 6].

Гипоэстрогенные состояния, связанные с незначительным снижением продукции эстрогенов (при щадящей резекции яичников, каутеризации не поликистозных, а мультифолликулярных яичников и др.), имеют свои особые клинические проявления, чаще всего приводящие к нарушению репродуктивной функции (ановуляция, недостаточность лютеиновой фазы; сниженный овариальный резерв, приводящий к бедному ответу яичников в программах ЭКО) [7]. По нашим данным в программах ЭКО такие пациентки встречаются в 22,3% случаев.

Гипоэстрогения в климактерическом периоде может служить моделью для изучения классических клинических проявлений этого состояния, т. к. климактерий это естественный достаточно длительный биологический процесс перехода от периода репродукции к старости, в основе которого лежит постепенное угасание функции яичников и снижение продукции эстрогенов. Наиболее ярко проявляют себя ранневременные расстройства [1]. Комплекс симптомов ранневременных расстройств при определенной степени выраженности принято называть климактерическим синдромом (КС). По нашим данным, полученным совместно с И. В. Бесман [8], КС в перименопаузе встречается в 57,6% случаев, при этом в 65% — в осложненной форме (т. е. на фоне экстрагенитальной патологии). Осложненная форма КС обуславливает максимальную выраженность симптомов КС. В настоящее время ранневременные симптомы гипоэстрогении связывают с дезорганизацией функции лимбико- ретикулярного комплекса. С нарушением функции гипоталамуса связывают такие проявления ранневременных расстройств, как приливы, гипергидроз, сердцебиение, гипертензия. С нарушением функции лимбической системы связывают депрессию, нарушение сна, головные боли, снижение памяти. Все ранневременные нарушения снижают качество жизни женщины, но особенно это касается приливов и расстройств сна. Приливы могут беспокоить женщину 5–10–20 и более раз в сутки. Расстройства сна: удлинение периода засыпания, частое пробуждение ночью, поверхностный сон — не дают ощущения полноценного отдыха. Несомненно, все эти нарушения требуют дифференцированного подхода к лечению в зависимости от причины гипоэстрогении и возраста, в котором они наступают.

Безальтернативной патогенетической терапией ранневременных симптомов гипоэстрогении считается сегодня заместительная гормональная терапия (ЗГТ) [1, 6]. У женщин репродуктивного возраста после оперативного удаления или резекции яичников, с синдромами резистентных и истощенных яичников лечение можно начинать с комбинированных эстроген-гестагенных препаратов [1]. Это могут быть современные трехфазные препараты, например Клайра. У женщин после гистерэктомии терапия проводится с использованием натуральных эстрогенов с последующим добавлением гестагенов [6]. При плохой переносимости пероральных препаратов можно рекомендовать их в виде геля или пластыря для чрезкожного введения (Эстрожель, Дивигель, Климара) с периодическим назначением гестагенов вагинально (например, Утрожестан). Длительность ЗГТ определяется состоянием и самочувствием пациентки.

В климактерическом периоде при лечении ранневременных расстройств важно придерживаться позиции Международного общества по менопаузе (2007 г.):

• ЗГТ назначается по четким показаниям, прежде всего, для купирования менопаузальных симптомов;
• потребность в продолжении лечения и наличие показаний для ЗГТ должны пересматриваться регулярно, особенно при длительном использовании.

Кроме того, должны учитываться современные принципы назначения ЗГТ:

• используются только натуральные эстрогены (17β-эстадиол, эстрадиола валерат);
• используются минимально эффективные дозы гормонов;
• препарат подбирают индивидуально;
• перед терапией проводится специальное обследование, во время терапии — ежедневный контроль;
• начало ЗГТ не должно быть позднее 5 лет от начала менопаузы;
• не следует назначать ЗГТ при наличии противопоказаний.

Противопоказания к ЗГТ:

• кожные поражения;
• эстроген-зависимые опухоли половых органов;
• подозрение на наличие или наличие рака молочной железы;
• венозная тромбоэмболия;
• тяжелые заболевания печени и почек;
• кровотечение из половых путей неясного генеза.

Режимы ЗГТ:

• В перименопаузе — циклические препараты, имитирующие нормальный менструальный цикл (Климонорм, Цикло-Прогинова, Эстрожель, Дивигель + Утрожестан, Дюфастон, Климен, Фемостон 1/10, 2/10 и т. д.).
• В постменопаузе — непрерывная терапия, не дающая кровотечений: Анжелик (1 мг 17β-эстадиол + 2 мг дросперинон), Мирена + Климара, Климадиен (эстрадиол валерат + диеногест), Эстрожель + Утрожестан, Ливиал (тиболон), Фемостон 1/5.
• При отсутствии матки — монотерапия эстрогенами (Климара, Прогинова, Эстрожель, Дивигель).
• При ожирении, метаболическом синдроме, повышенном риске сосудистых эпизодов фазовая терапия трансдермальными и вагинальными формами (Эстрожель, Дивигель, Утрожестан).
• При отказе пациентки от ЗГТ, наличии противопоказаний решать вопрос о применении фитотерапии в виде гомеопатических лекарственных средств и БАД, в состав которых входит эстрогеноподобные вещества. Эти препараты практически не имеют противопоказаний и содержат экстракт цимицифуги, сою, витамины, минералы и т. д. Среди них можно назвать Ременс, Климаксан, Климактоплан, Климадинон, ЦИ-КЛИМ, Менопейс Плюс, Эстровэл, Менорил, Соифем и др.

Интересен по своему составу препарат Менопейс Плюс, в который входят капсулы с витаминами и минералами (21 компонент), а также растительные таблетки, содержащие изофлавоны сои, лигнаны семян льна, шалфей и зеленый чай. Составляющие растительной таблетки превращаются в фитоэстрогены в кишечнике, благоприятно действуют на нервную систему, уменьшают приливы, являются источниками антиоксидантов. Цикл приема этого препарата по одной капсуле и одной растительной таблетке в день составляет 28 дней.

Мы, совместно с И. В. Бесман [9], имеем опыт применения альтернативных ЗГТ растительных средств, при лечении осложненной формы КС в случаях, когда ЗГТ было противопоказано. Наши исследования показали, что качество жизни этих пациенток, определяемое по специальной шкале, несколько хуже, чем у тех, кто принимал ЗГТ; но значительно лучше, чем у тех, кто не принимал вообще никаких препаратов. Кроме того, эти средства дают хороший эффект при купировании вазомоторных симптомов в длинных протоколах с АГ-РГ программ ЭКО.

Все вышесказанное еще раз подтверждает мнение специалистов о том, что дифференцированный подход к лечению ранневременных нарушений при гипоэстрогенных состояниях с применением ЗГТ различных режимов или альтернативных растительных средств дает хороший эффект и значительно улучшает качество жизни женщин.

Литература

1. Медицина климактерия / Под ред. В. П. Сметник. Ярославль: ООО «Издательство Литера», 2006. 848 с.
2. Кулаков В. И., Прилепская В. Н. Практическая гинекология. Клинические лекции. 3-е изд., доп. М.: МЕДПресс-информ, 2006. 720 с.
3. Доброхотова Ю. Э. Гистерэктомия в репродуктивном возрасте (системные изменения в организме женщины и методы их коррекции). Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2000. 36 с.
4. Зайдиева Я. З. Заместительная гормонотерапия. Фармакология и клиническое применение. М.: 2001. 50 с.
5. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению: руководство / Под ред. Г. Т. Сухих, Т. А. Назаренко. 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2010. 784.: ил.
6. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Прилепской, В. Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 1056 с.
7. Назаренко Т. А. Стимуляция функции яичников. 3-е изд., доп. М.: МЕДПресс-информ, 2011. 272 с.: ил.
8. Бесман И. В., Рудакова Е. Б. Врачебная тактика при осложненной форме климактерического синдрома у женщин в перименопаузе // Омский научный вестник. 2010. № 1 (94). С. 10–13.
9. Рудакова Е. Б., Бесман И. В. Качество жизни как критерий эффективности лечения климактерического синдрома // Омский научный вестник. 2008. № 1 (65). С. 81–84.

Е. Б. Рудакова1, доктор медицинских наук, профессор Т. В. Стрижова, кандидат медицинских наук Л. Ю. Замаховская

ГБУЗ МО МОПЦ, Балашиха

1 Контактная информация

Abstract. Pathogenetic therapy treatment of early symptoms of hypoestrogenism consists of hormone replacement therapy (HRT). In the case of contraindications to the HRT medication or refusal of a woman, alternative herbal medication is effective less than HRT, but however improves the quality of life.

Климакс (менопауза) и заместительная гормональная терапия

Белорусская медицинская академия последипломного образования

Климактерий — естественный период, во время которого происходит угасание детородной функции женщины. Начало его генетически детерминировано и, как правило, завершается менопаузой — прекращением овуляций, менструаций и способности к деторождению. У женщин европейской популяции этот период приходится на возраст 45—55 лет с пиком менопаузы в возрасте около 50 лет. Процесс старения яичников со снижением уровней ингибина и появлением ановуляторных циклов начинается довольно рано, после 35 лет, и ускоряется после 40 лет. Период жизни женщины от 2 до 6 лет до менопаузы называют пременопаузой, период от начала менопаузы в течение 1—2 лет до и после менопаузы — перименопаузой, последующие годы жизни — постменопаузой. Некоторые клиницисты подразделяют постменопаузу на раннюю (первые 2—6 лет) и позднюю (последующие годы жизни). Климакс, наступивший до 40 лет, считается патологическим, причину его следует уточнять. Поздний климакс (после 55 лет) часто обусловлен опухолями, продуцирующими эстрогены.

До XX столетия женщины, как правило, не доживали до менопаузы, погибая от разных причин в детородном возрасте. С развитием цивилизации продолжительность жизни женщин увеличилась. По данным экспертов ВОЗ, к 2025 г. численность женщин в возрасте 60 лет и более превысит 1 млрд. К 2015 г. доля женщин старше 45 лет во всех странах мира достигнет 46% от общего их количества.

Период начала менопаузы генетически очень стабилен и не изменился за последние 100 лет, хотя некоторые средовые и социальные факторы могут его ускорять, например курение (на 1,5 года) [8].

Патофизиология менопаузы и проблемы, связанные с ней

Многие годы господствовала гипотеза, что начало климакса обусловлено первичными изменениями гипоталамических центров со снижением их чувствительности к эстрогенам и неадекватным повышением гонадотропинов гипофиза (ФСГ и ЛГ). В настоящее время доминирует гипотеза о первичной недостаточности продукции ингибина стареющими яичниками. Этот процесс, вероятно, контролируется геном старения. Снижение уровня ингибина обусловливает постоянное повышение уровня ФСГ, а затем и ЛГ. Это приводит к появлению ановуляторных циклов и в дальнейшем к полной атрезии фолликулов. Прекращение овуляций нарушает циклическую секрецию эстрадиола и прогестерона, наступает склероз яичников и необратимо нарушается фертильность. С появлением ановуляторных циклов, количество которых прогрессивно увеличивается, постепенно удлиняется менструальный цикл. Одновременно с этим в течение каждого цикла уменьшается количество растущих фолликулов вплоть до полного истощения их запасов. На этот процесс уходит от 2 до 8 лет. В течение пременопаузы остаются нормальными уровни эстрадиола и ЛГ. Эстрадиол обычно сохраняется на уровне нормальных величин до полного прекращения роста и развития фолликулов. Продолжительность фолликулиновой фазы является главной детерминантой длительности менструального цикла. Уровни ФСГ и ингибина находятся в обратно пропорциональных соотношениях. Несмотря на то что ингибин — более чувствительный маркер овариальной фолликулиновой функции, определить его в клинической практике не представляется возможным, поэтому судить об уровне ингибина позволяет уровень ФСГ. Насыщение эстрогенами в процессе заместительной гормональной терапии (ЗГТ) лишь незначительно снижает ФСГ, поскольку он реагирует исключительно на ингибин. Поэтому показатели ФСГ не могут служить маркерами эстрогенной насыщенности при проведении ЗГТ. На фоне повышения ФСГ (в 10—20 раз превышающего норму) показатели ЛГ могут сохраняться нормальными, наблюдаются нормальные овуляторные циклы, и даже в пременопаузе женщины не застрахованы от случайной беременности, по крайней мере до тех пор, пока не будет зафиксировано повышение уровня не только ФСГ, но и ЛГ. В связи с этим в медицинской литературе встречаются сообщения о случаях беременности у женщин в возрасте 60 лет и старше. Вероятно, эти женщины находились в пременопаузе.

Только у 10% женщин месячные прекращаются сразу, у большинства же менопаузе предшествует период длительной нерегулярности менструаций [8]. В этот период кровотечения появлялись в конце периода неадекватной лютеиновой фазы или на пике выброса эстрадиола, не сопровождающегося адекватной овуляцией либо образованием желтого тела. После менопаузы запас фолликулов довольно быстро исчезает, что приводит к увеличению в 10—20 раз ФСГ и приблизительно к 3-кратному увеличению ЛГ, достигающему максимальных величин в первые 1—3 года после менопаузы. После наступления менопаузы основным эстрогеном в организме женщины становится эстрон, который образуется в результате ароматизации андростендиона в периферических тканях (жировая, мышечная и др.). Уровень андростендиона в крови после наступления менопаузы составляет 50% от такового до менопаузы. Большая часть андростендиона образуется в коре надпочечников, и лишь незначительное количество секретируется стромой яичников. Уровень тестостерона в крови у большинства женщин в менопаузе снижается, но у некоторых секреция тестостерона яичниками даже повышается. Это обусловлено влиянием высоких уровней гонадотропинов на стромальные ткани яичников в отсутствие фолликулов и при снижении уровней эстрогенов. Тем не менее общее количество тестостерона, секретируемого в постменопаузе, уменьшается из-за уменьшения первичных источников периферического превращения андростендиона. В постменонаузе эстрадиол образуется в небольших количествах (10—20 пг/мл) в результате тканевой конверсии эстрона. Циркулирующие уровни эстрона выше, чем эстрадиола, — 30—70 пг/мл. Общее количество эстрогенов — 45 нг/24 ч. Почти все они имеют тканевое происхождение в результате периферической конверсии андростендиона [9]. Соотношение андрогенов и эстрогенов резко меняется в сторону андрогенов, поэтому в постменопаузе часто отмечаются умеренные проявления гирсутизма. С возрастом снижается содержание ДГЭА и ДГЭА-С, в то время как уровни циркулирующих в крови постменопаузальных женщин андростендиона, тестостерона и эстрогенов остаются относительно стабильными.

В период менопаузы выработка эстрогенов в яичниках прекращается, тем не менее у некоторых женщин в постменопаузе уровень эстрогенов из-за тканевой конверсии андростендиона и тестостерона в эстрон может быть значительным. Клинические проявления избытка эстрогенов могут варьировать и сильно зависят от степени экстрагландулярного образования. Переход андростендиона в эстрон напрямую коррелирует с количеством жировой клетчатки, которая может способствовать этому превращению. В сочетании со снижением уровня глобулинов, связывающих половые гормоны, это может приводить к возникновению рака эндометрия и молочной железы. Таким образом, вес тела положительно коррелирует с содержанием эстрона и эстрадиола. Ароматизация андрогенов в эстрон особенно выражена в жировой ткани, хотя имеет место и в других тканях (в меньшей степени). С возрастом, в поздней постменопаузе, овариальная строма окончательно истощается, однако, несмотря на продолжающуюся интенсивную стимуляцию очень высокими уровнями ФСГ и ЛГ, стероидогенез в яичнике прекращается.

В то же время вклад надпочечниковых предшественников с образованием эстрогенов в тканях становится недостаточным для поддержания эстрогензависимых органов и тканей. В результате от недостатка эстрогенов особенно страдают женщины с дефицитом массы тела. Менопауза может начаться раньше у женщин, соблюдающих вегетарианскую диету, и, наоборот, женщины с ожирением нередко страдают от избытка эстрогенов. Общее у всех женщин в менопаузе то, что они лишаются прогестерона.

Многие годы клинические ситуации, связанные с изменениями выработки эстрогенов и прогестерона в период климактерия, рассматривались лишь с позиций утраты репродуктивной способности. За последние 40 лет представление об участии половых стероидов в физиологических процессах заметно расширилось. Найдены рецепторы к эстрогенам не только в тканях органов-мишеней (матка, яичник, молочная железа), но и в других тканях: в уретре, мочевом пузыре, мышцах тазового дна, клетках мозга, миокарде, стенках артерий, костной ткани, коже, слизистых рта, гортани, конъюнктивы и др. Логично предположить, что практически все стероидные гормоны, как половые, так и надпочечниковые, соматотропин и тироидные гормоны имеют рецепторы во всех тканях организма без исключения и отличаются лишь количеством и чувствительностью. Они активно участвуют в поддержании нормальной жизнедеятельности многих важных систем (нервная, сердечно-сосудистая, иммунная и др.), определяя клеточный синтез белка, липидов, энергетических комплексов, активность ферментных систем, баланс основных электролитов, а также активность жизненных процессов в клетках и, как исход, их старение и гибель (имеется в виду то, что обычно называют общебиологическим эффектом действия тех или иных гормонов, чаще всего на фоне их дефицита).

Следовательно, на фоне дефицита эстрогенов в менопаузе, а иногда в пременопаузе могут развиться различные клинические проявления этого дефицита в виде болезненных состояний. Довольно часто они носят ярко выраженный характер, что послужило основанием для выделения их в отдельную нозологическую форму — климактерический синдром (КС). Тем не менее, даже если клинические проявления не принимают характер КС, многие клиницисты называют их снижением качества жизни. В это понятие входят изменения восприятия обычных жизненных ситуаций, мнительность, тревожность, нарушения сна и памяти, вегетативные расстройства и пр. В последние годы появились научные данные, в какой-то мере объясняющие нарушения в высшей нервной деятельности у женщин в климактерии дефицитом эстрогенов, в частности эстрадиола. В менопаузе нарушается секреция нейропептидов в ЦНС и гипоталамусе, и это логично, потому что доказано: единственным представителем эстрогенов в ЦНС (независимо от пола) является эстрадиол. Эстрогены усиливают серотонинергические и холинергические системы, повышают чувствительность допаминергических рецепторов. Причем наибольшие изменения при дефиците эстрогенов наблюдаются в гиппокампе и лобной доле коры мозга [5]. Нарушение взаимодействия нейротрансмиттеров, как оказалось, и определяет психологические особенности поведения женщины по мере старения [3].

Не всегда менопауза сопровождается тяжелыми депрессивными состояниями, но всегда имеет место снижение настроения либо та или иная степень выраженности депрессии. Потеря прогестерона чревата клиникой относительной гиперэстрогении с возрастанием риска рака органов-мишеней или кровотечений в пременопаузе. Дефицит эстрогенов напрямую связан с дислипидемией и прогрессированием атеросклероза, изменением состояния иммунной системы — всплеском целого комплекса аутоиммунных заболеваний (щитовидной железы, соединительной ткани, суставов и т. п.). Старение хрящевой ткани вместе с потерей кальция сначала в губчатых, а затем и в трубчатых костях приводит к развитию остеопороза, остеоартропатии позвоночника с необратимой деформацией или к переломам конечностей при малейшей травматизации. Частота спонтанных переломов у женщин в поздней постменопаузе увеличивается до 40%. Еще одна проблема — артериальная гипертензия, резистентность к инсулину с развитием сахарного диабета 2-го типа с ожирением, дислипидемией (метаболический синдром, завершающийся резким возрастанием числа сосудистых катастроф — инфарктов миокарда, инсультов) — также напрямую связана с менопаузой. Есть данные о возрастании частоты болезни Альцгеймера у женщин в менопаузе и заметном снижении ее выявления у женщин, получающих ЗГТ.

Не следует связывать эти общебиологические проблемы с выраженностью проявлений климактерического синдрома. Проблема гормональной коррекции менопаузы более широкая. Большинство клиницистов рассматривают ее как возможность замедления процессов старения и улучшения качества жизни женщин после 46 лет, с учетом того, что средняя продолжительность жизни в менопаузе — 30 лет. В связи с этим возникают три проблемных вопроса, на которые в настоящее время нет однозначных ответов:

1. Нe вмешиваться в течение менопаузы, считая, что все, что происходит в этот период, физиологично и должно быть.
2. Климакс, менопауза — генетически неизбежные процессы, но, с учетом имеющихся медицинских знаний о них, подлежат коррекции, как и любое другое состояние, сопровождающееся гормональным дефицитом.
3. Необходимо вмешиваться, но только тогда, когда менопауза сопровождается климактерическим синдромом.

Отношение к менопаузе у клиницистов разное и зависит от знаний о патофизиологии менопаузы и климактерия. Пожалуй, в одном мнения сходятся: КС следует корригировать, поскольку это состояние вызывает нарушение здоровья и расценивается как болезнь. Гормональное замещение проводить нужно, причем не следует дожидаться появлений последствий дефицита эстрогенов и прогестерона, других гормонов. Заместительная или корригирующая (в пременопаузе) гормональная терапия проводится (конечно, с согласия женщины) исключительно индивидуально с учетом нескольких факторов:

1. Гормональный статус женщины (гипоэстрогенный, эуэстрогенный, гиперэстрогенный), отсутствие или наличие проявлений КС.
2. Особенности физиологического течения климактерия: что «выпадает», что доминирует в позднем фертильном периоде, пременопаузе, перименопаузе, менопаузе, постменопаузе и поздней постменопаузе.
3. Гормональная коррекция и замещение должны соответствовать патофизиологическим, а дозы гормонов должны быть минимально достаточными для метаболической коррекции их дефицита.
4. При КС, независимо от степени его проявлений и фазы менопаузы, заместительная гормональная терапия — основное и патогенетическое лечение. Все остальные методы должны рассматриваться как подсобные (вспомогательные), способствующие быстрейшему достижению цели — восстановлению метаболических нарушений как следствия дефицита эстрогенов и прогестерона.
5. ЗГТ — метод «профилактики» болезней старения (артериальной гипертензии и сосудистых катастроф, остеопороза, остеартропатий, болезни Альцгеймера, метаболического синдрома и диабета 2-го типа).
6. ЗГТ — метод реального улучшения качества жизни женщин после 45 лет, а возможно, один из способов супрессии гена старения.
7. В комплекс ЗГТ должны включаться тироидные гормоны, гормон роста, ДГЭА и меланотонин.

Климактерический синдром — это комплекс патологических симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов и прогестерона, который часто сопровождает женщину во время климактерия. По данным В.П. Сметник [2], частота КC колеблется от 40 до 60% и по своим проявлениям может быть любой выраженности — от легкой до тяжелой. О степени тяжести судят либо по количеству «приливов» (до 10 в сутки — легкий, 20 — средний, более 20 — тяжелый КС) или до индексу Куппермана, где каждый симптом оценивается в баллах (до 20 баллов — легкий, до 35 — средний, более 35 — тяжелый КС).

Наиболее частые симптомы КС:

1. Нарушение менструального цикла: ановуляторные циклы, снижение фертильности, уменьшение менструальных кровопотерь, дисфункциональные маточные кровотечения, нерегулярный менструальный цикл.

2. Вазомоторные симптомы: «приливы» жара, потливость, ознобы, сердцебиения, головокружения, перепады давления, гиперемия кожи, парестезии. «Приливы» — почти обязательный симптом КС — часто сопровождаются эритрофобией (покраснением лица, шеи, верхней половины туловища), сочетаются с ознобом, головокружением, гипертензией. Продолжительность их не более 1—2 мин, редко (у лиц с сопутствующей вегето-сосудистой дистонией) — до 20—30 мин. Нет зависимости от каких-либо факторов, могут провоцироваться психоэмоциональными стрессами. Потливость профузная, как при гипогликемии. У больных сахарным диабетом необходимо дифференцировать с гипогликемиями, определяя глюкозу крови. Может сочетаться или сменяться «приливами», но может быть и без них. Чаще отмечается в ночное время, будит женщин, лишает сна. Меньше беспокоит в холодное время года. Парестезии — чувство «ползания мурашек», онемение конечностей — часто сочетаются с «приливами». Приступы болей бывают любого характера, разной длительности, в виде спазмов до 30 мин, любой локализации (в области ceрдца, пpaвогo подреберья и т.п.). Могут сниматься седативными препаратами, β-блокаторами, спазмолитиками. Артериальная гипертензия нередко сочетается с «приливами», болями, легко купируется гипотензивными препаратами (часто АД резко падает, вплоть до гипотонии, от обычного приема дибазола, когда ошибочно вводятся терапевтические дозы, как при гипертонической болезни). Приступы тахикардии и повышения АД могут сниматься психотропными и седативными препаратами (элениум, седуксен 1—2 мл в/м).

3. Нейропсихические симптомы: раздражительность, плаксивость, бессонница, снижение настроения, упорные головные боли, носящие характер мигрени, иногда депрессивные состояния, конфликтность дома, на работе, вспыльчивость, нетерпимость, нарушение памяти (за счет снижения концентрации внимания), мнительность. Снимают эти явления седативные, психотропные препараты, но только на период их действия. Окончательно проходят не ранее чем через 2—3 мес на фоне применения ЗГТ.

4. Вестибулярные нарушения: головокружения могут носить характер меньероподобного синдрома, с тошнотой, шумом в ушах, потерей равновесия, падениями. Могут сопровождаться кратковременной потерей сознания с падениями, ушибами и другими травмами. Диагностика довольно сложна. Приступы снимаются седативными препаратами, спазмолитиками. Окончательно проходят на фоне применения ЗГТ.

5. Диэнцефальные симптомы, имитирующие диэнцефальные, симпатоадреналовые кризы, начинаются чаще ночью или вечером с сердцебиения (до эмбриокардии), повышения АД, изменения цвета кожи (бледность кожи лица и конечностей), резкой слабости, чувства замирания и остановки сердца, страха смерти. Часто сопровождаются ознобом, тремором, головокружением, потливостью. Реже отмечаются адинамия, моторная афазия, кратковременная потеря сознания. Приступ длится в течение нескольких минут (5—10, до 20 мин), проходит самостоятельно, сменяется полиурией, ознобом. Может сниматься седативными препаратами (седуксен). Симптомы полностью проходят на фоне применения ЗГТ.

6. Кардиоваскулярные нарушения (дисгормональная кардиопатия) проявляются чаще всего болями в области сердца. Боли интенсивные, длительные, ноющие или колющие. Не провоцируются физическими нагрузками и не усиливаются при них. Постельный режим только акцентирует внимание женщины на боли. Помогают седативные средства, нитроглицерин неэффективен. Нарушения ритма чаще носят характер пароксизмов, не зависят от физической нагрузки, бывают в любое время; чаще это экстрасистолы. Жалобы на одышку — не что иное как чувство нехватки воздуха, которое женщина компенсирует глубокими вдохами. Это чувство нехватки воздуха может появляться в любое время, не зависит от физической нагрузки и проходит при отвлечении внимания больной. Изменения ЭКГ могут имитировать мелкоочаговый инфаркт миокарда или ИБС. В диагностике помогает проба с β-адреноблокаторами (индерал, обзидан) 60—80 мг. Обзидан принимают внутрь натощак. ЭКГ записывают до и после пробы через 1,5 часа. При климактерической кардиопатии наблюдается заметная положительная динамика ЭКГ, в отличие от ИБС.

7. Мочеполовые симптомы: зуд, диспареуния, атрофические кольпиты, циститы, атония мочевого пузыря, дистресс, недержание мочи. Симптомы КС, связанные с урогенитальными атрофическими процессами, продолжаются годами, выводя из строя пациенток из-за присоединения урогенитальных инфекций. По данным В.Е. Балан [1], около 70% женщин старше 60 лет имеют урогенитальную симптоматику. Для ее устранения требуется длительная ЗГТ (6—12 мес). Половое влечение у большинства женщин с наступлением менопаузы снижается, однако у некоторых оно не меняется и даже повышается. Очень редко развивается гиперсексуальность, доходящая до нимфомании. В лечении этого состояния помогает сочетание ЗГТ и психотропных препаратов.

8. Изменения кожи и придатков: старение и сухость кожи, морщины, потеря эластичности, сухость и выпадение волос, ломкость ногтей. Кожа страдает из-за потери коллагена, и у большинства женщин эти изменения появляются в пременонаузе и резко усиливаются в менопаузе. Есть данные, что спустя три года от начала менопаузы женщина теряет до 30% коллагена и кальция костной ткани. ЗГТ восстанавливает потери кальция и коллагена, на что требуется от 3 до 5 лет.

9. Обменные нарушения: прогрессирование атеросклероза, ИБС, частые сосудистые катастрофы, инфаркты миокарда, инсульты, остеопороз (климактерический, старческий). Процесс резорбции в трабекулярной костной ткани начинается у женщин в возрасте около 40 лет, превышая образование костной ткани на 0,5% в год, и ускоряется в 10 раз с наступлением менопаузы, доходя до 1—1,5% потерь общей костной массы в год. За 20 лет в постменопаузе потери достигают 50% для трабекулярной костной ткани и 30% для кортикальной кости. Положительное влияние ЗГТ на костную ткань отмечено даже при позднем ее назначении (у лиц старше 65 лет) [7]. Кальцийзадерживающий эффект наблюдается при применении 0,5 мг эстрадиола. В комплекс лечения помимо ЗГТ необходимо включать препараты витамина D (400—800 ЕД ежедневно) и увеличить суточное потребление Са до 1200—1500 мг, особенно лицам старше 70 лет и тем, кто мало бывает на солнце. Способствуют отложению кальция в кости также физические нагрузки, ежедневные прогулки по 1,5—2 км, в то время как курение и алкоголь усугубляют остеопороз. Для предотвращения остеопороза гормональная терапия должна назначаться как можно раньше и продолжаться всю жизнь. Имеются убедительные данные о снижении на 20—50% частоты инсультов и инфарктов миокарда у тех, кто получает ЗГТ [4, 11]. Доказано благоприятное действие эстрогенов на липидный спектр (повышение ЛПВП и ЛПОВП, снижение ЛПНП и ЛПОНП). Уменьшается проницаемость артерий для липидных комплексов. Многочисленными работами продемонстрирован антиоксидантный эффект эстрогенов и модулирующее их влияние на иммунную систему. Имеются данные о стабилизирующем действии эстрогенов при артериальной гипертензии [6]. Во многих работах подчеркивается сосудорасширяющий и тромболитический эффект эстрогенов. Насчитывается несколько десятков работ, доказавших благоприятный эффект ЗГТ в отношении сердечно-сосудистой системы, причем для профилактики сосудистых катастроф ЗГТ перспективна у женщин после 45 лет [11]. Тем не менее гормонотерапия не может остановить прогрессирование процессов атеросклероза и, по имеющимся литературным данным, не используется для первичной профилактики ИБС.

Гинекологи подразделяют клинические проявления КС на ранние (вазомоторные, эмоционально-психические), средневременные (изменение кожи и придатков, урогенитальные) и поздневременные (остеопороз, сердечно-сосудистые). КС может проявляться в любой фазе климактерического периода. По данным В.П. Сметник [2], КС наблюдается у 37% женщин в пременопаузе, у 40% женщин в менопаузе и у 21% — в постменопаузе (спустя 1,5—2 года, а у 2% — через 3—5 лет). Описаны случаи возникновения симптомов КС спустя 10 лет от начала менопаузы. Продолжительность КС, как правило, 1—2 года, но у 20—50% женщин — более 5 лет. Очень редко КС беспокоит женщину многие годы, то ослабевая, то усиливаясь, и редко проходит без ЗГТ. Во многом зависит от типа личности, социальных факторов, взаимоотношений в семье и отношения женщины к самой себе. Нет прямой зависимости степени выраженности КС от уровня дефицита эстрогенов. Возможны сочетания вегетативных и кардиальных, психоэмоциональных и других симптомов. Этот хаос имитирует другие заболевания и часто способствует постановке неправильного диагноза.

Дифференциальная диагностика КС

КС часто расценивают как ИБС с систолической артериальной гипертензией, диэнцефальной патологией, остеохондрозом грудного и шейного отделов позвоночника с синдромом вертебробазилярной недостаточности. Климактерическая кардиопатия нередко принимается за стенокардию, нарушение сердечного ритма — за ИБС и инфаркт миокарда. Миастенический синдром с бессонницей часто принимают за астеноневротический синдром. Очень трудны в диагностике мигренеподобные головные боли, когда в течение недели болит половина головы.

Дифференциальная диагностика основывается на точном знании клинических симптомов КС, их особенностей в сопоставлении с возрастом пациентки. Большое значение имеют лабораторные данные (уровень ФСГ, проба с обзиданом, динамика ЭКГ, пробный прием нейролептиков и седативных препаратов). В некоторых случаях диагноз КС довольно сложен, требует тщательного сбора анамнеза. Помогают диагностике наличие симптомов в сочетании с «приливами», непродолжительность симптомов, частая смена всевозможных их сочетаний; в сомнительных случаях — высокий уровень ФСГ, в 10—20 раз превышающий норму, в сопоставлении с возрастом, а также купирование симптомов с помощью седативной терапии.

В лечении КС единственным патогенетическим методом терапии является заместительная гормональная терапия эстроген-гестагенными препаратами. Все остальные методы не являются патогенетическими и могут использоваться лишь как вспомогательные.

На сегодняшний день, несмотря на широкое распространение ЗГТ в США, Европе, Юго-Восточной Азии, нет убедительных данных за то, что ЗГТ с использованием эстроген-гестагенной комбинации повышает риск рака эндометрия и молочных желез даже спустя 20 лет ее применения [12]. В то же время можно с уверенностью констатировать, что заместительная гормональная терапия эстроген-гестагенными комбинациями без особого риска канцерогенеза для органов-мишеней может использоваться в случае климактерического синдрома, а также для профилактики остеопороза, сосудистых катастроф и болезни Альцгеймера. ЗГТ обеспечивает улучшение качества жизни женщин в период менопаузы и постменопаузы, предотвращая неизбежные издержки атрофии мочеполовой системы, способствуя сохранению психической и умственной полноценности.

Противопоказания для проведения ЗГТ:

1. Злокачественные новообразования органов-мишеней (матка, яичник, молочная железа).
2. Маточные кровотечения неясного генеза.
3. Циррозы печени и другие заболевания, сопровождающиеся печеночной или почечной недостаточностью.
4. Острые тромбозы и тромбофлебиты.
5. Острые тромбоэмболические состояния и болезни крови.
6. Сахарный диабет с выраженными микро- и макроангиопатиями.

До проведения ЗГТ требуется тщательное обследование женщин на предмет исключения онкологической патологии яичников, матки и молочных желез. Проводится сонографическое исследование матки, яичников, молочных желез; контроль АД, определение индекса массы тела, липидограмма, уровень ФСГ, желательно онкоцитологическое исследование цервикальной слизи. В последующем каждые 6—12 мес обследование повторяют с обязательной консультацией гинеколога. Определяют толщину эндометрия. Толщина эндометрия до 5 мм, как правило, гарантирует от дисфункциональных маточных кровотечений в результате передозировки эстрогенов, несмотря на комбинированный их прием с гестагенами. Чистые эстрогены без гестагенного прикрытия допустимо применять только у женщин с удаленной маткой.

Принципы проведения ЗГТ

Для постоянной заместительной гормональной терапии применяют только натуральные эстрогены: эстрадиол, эстрон и эстриол. Из препаратов эстрадиола в европейских странах наиболее часто используется эстрадиол-валерат (Е2V) в дозах 1—2 мг/сут или 17b-эстрадиол в дозе 1 мг/сут. Эстрон используется в форме конъюгированных эстрогенов в виде препарата «Премарин», где он является основным компонентом наряду с эквилином и 17-дигидроэквилином (рекомендуемая доза — 0,625 мг/сут). Этот препарат широко используется в США, странах Латинской Америки и Юго-Восточной Азии. Эстриол для перорального применения выпускается в таблетках пo 1—2 мг, а также в виде кремов и вагинальных шариков для местного использования. Поскольку основная цель ЗГТ — получение метаболических эффектов, а не пролиферация эндометрия, следует придерживаться принципа снижения дозы как эстрогенных компонентов, так и гестагенов. В последнее время популярность приобретают трансдермальные формы введения эстрогенов и гестагенов. Это исключает печеночный метаболизм. Терапевтическая доза снижена до 0,05—0,1 мг/сут. Трансдермальное введение в виде пластырей и гелей удобно в применении, более равномерно выделяется эстрадиол, практически исключается его влияние на коагуляцию. Однако существует мнение, что пероральный путь введения эстрогенов более эффективен для коррекции липидного спектра. В лечении урогенитальных нарушений местный эффект легко достигается при вагинальном введении свечей с эстриолом.

Гестагены должны применяться в минимальных дозах, обеспечивающих секреторную трансформацию эндометрия. Они добавляются к эстрогенам в течение 10—12 дней для предотвращения эстроген-индуцированной гиперплазии эндометрия и возможного риска его перерождения. В качестве гестагенов наряду с прогестероном используются его производные: 20α- и 20β-дигидростерон, 17α-гидроксипрогестерон, производные 19-нортестостерона (норэтистерон ацетат, левоноргестрел, гестоден). Орально применяемые гестагены в зависимости от дозы и структуры могут препятствовать положительному влиянию эстрадиола на клетки печени из-за частичного андрогенного эффекта. Натуральный прогестерон обладает наименьшим гепатоцеллюлярным эффектом, а производные 19-нортестостерона — наибольшим. Трансдермальное введение обеспечивает минимальное воздействие на клетки печени.

В пременопаузе может использоваться терапия только гестагенами или эстроген-гестагенными комбинациями в циклическом режиме, в менопаузе (до 55 лет) — эстроген-гестагенными комбинациями (в том же режиме). Однако относительно схем лечения у клиницистов единого мнения нет. Предпочтение отдается эстроген-гестагенным комбинациям в менопаузе в постоянном режиме, исключающем появление менструальноподобных реакций. В позднюю постменопаузу эстроген-гестагенные комбинации назначаются только в постоянном режиме. В комплексную терапию КС входит диета, предупреждающая развитие остеопений (с содержанием Са до 1200—1500 мг/сут). Обязательно поддерживать достаточную физическую активность, преследующую те же цели. Для более быстрой нормализации психического статуса ЗГТ сочетают с назначением транквилизаторов, снотворных или психотропных препаратов в зависимости от степени выраженности депрессии. Весьма эффективны ксанакс (0,25 мг), начиная с двух таблеток утром и вечером, увеличивая дозу каждые 2—3 дня до 2 мг/сут, курс — 2—3 недели; при нарушении сна — хальцион по 0,25—0,5 мг на ночь, курс — 7—14 дней; при тревожных состояниях — феварин (100 мг), начиная с 1/4 таб. в сутки, увеличивая дозу каждые 2—3 дня до 100 мг/сут, длительно, курс — не менее 6 недель. Эффективен также антидепрессант леривон (30 мг) длительно, по 1/2 таб. на ночь, курс — 4—6 недель.

Гормональная терапия климактерического синдрома должна продолжаться не менее года, в противном случае его симптомы могут вернуться. Для других целей — профилактики остеопороза, замедления процессов старения — длительность ЗГТ должна составлять не менее 5—7 лет. Поскольку с возрастом ослабевает действие не только половых гормонов, в комплексное лечение должны включаться тироидные гормоны (50—100 мкг L-тироксина, 8—16 ЕД гормона роста 1—2 раза в неделю), меланотонин, ДГЭА, андрогены (индивидуально в каждом конкретном случае). Но такая терапия в настоящее время только разрабатывается. В перспективе оральные препараты ЗГТ, скорее всего, будут заменены на трансдермальные формы (в виде гелей и кремов). В более далекой перспективе ЗГТ будут сочетать с препаратами—супрессорами гена старения, что позволит женщинам сохранить физическую и умственную активность до глубокой старости.

Литература

1. Балан В.Е., Сметник В.П. Урогенитальные расстройства в климактерии. — М., 1998.
2. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. — М., 2001.
3. Amelsvoort T., Murphy D. // Gynecology Forum. — 1999. — V.4, N 2. — P.25—29.
4. Falkeborn M. et al.// Arch. Intern. Med. — 1993.— V. 153. — P.1201.
5. Gould E., Woolley C.S., Frankfurt M., MсEwen B.S. // J. Neurosci. — 1990. — V.10. — P.1286—1291.
6. Hassager C., Christiansen C. // Maturitas. — 1988. — V. 9. — P.315.
7. Lindsay R. // Lancet. — 1993. — N 341. — P.801.
8. McKinlay S.M. et.al. // Maturitas. — 1992. — V. 14. — P.103.
9. Meldrun D.R., Davidson B.J., Tarun I.V., Judd H.I. // Obstet. Gynecol. — 1981. — V. 57. — P.626.
10. Stampher M.J., Colditz G.A. // Prev. Med. — 1991. — V. 20. — P.47.
11. Thompson S.G., Meadle T.V., Greenberg G. // J. Epidemiol. Comm. Health. — 1989. — V. 43. — P.173.
12. Wingo P.A., Layde P.M., Zec N.C. et al. // JAMA. — 1987. — V.257. — P.209.

Г.В. Козюк

Медицинские новости. — 2004. — №7. — С. 48-54.