Коплавикс

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел+АСК, клопидогрела в качестве монотерапии и АСК в качестве монотерапии.

Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥1% и

Условные обозначения

1 Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК.

2 Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении клопидогрела.

3 Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении АСК.

Гематологические нарушения (пурпура/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурия; кровоизлияния в ткани кожи, в кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов [гемартрозы], в конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния и др.)

Часто — большие кровотечения1: угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)1; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была «очень часто»)1; кровотечения в месте пункции сосудов1,2; кровоподтеки2; гематомы2.

Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК, так же, как и их частота при применении одной АСК.

У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства. У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9.6% (клопидогрел+АСК) и 6.3% (одна АСК).

Нечасто — кровотечения с летальным исходом1: угрожающие жизни кровотечения: кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие хирургического вмешательства1; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов1; тяжелые кровотечения: наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные2.

Редко — внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1.

Неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлиянии в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2; внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)2.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови 80000/мкл, но >30000/мкл1, лейкопения1, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1; редко — нейтропения1, включая тяжелую нейтропению (

Со стороны центральной и периферической системы: нечасто — головная боль1, головокружение1 и парестезии1; редко — вертиго1; неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — изменение вкусовых ощущений2.

Со стороны пищеварительной системы: часто — желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1; нечасто — тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1; неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация, перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия3, язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, колит и перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением, и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, имеющих предостерегающие симптомы и серьезные желудочно-кишечные осложнения в анамнезе, и не имеющих таковых).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — гепатит (инфекционной этиологии)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности печеночных ферментов3, отклонения от нормы показателей функционального состояния печени2, поражение печени, главным образом, гепатоцеллюлярное3.

Дерматологические реакции: нечасто — кожная сыпь1, зуд1; неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная сыпь2, крапивница2, зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2, экзема2, плоский лишай2.

Аллергические реакции: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел)2, анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3.

Психические нарушения: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — спутанность созначния2, галлюцинации2.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — васкулит2, снижение артериального давления2.

Со стороны дыхательной системы: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при постоянном применении препарата, связанный с реакцией повышенной чувствительности3.

Со стороны костно-мышечной системы: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — артралгия2, артрит2, миалгия2.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3.

Общие расстройства: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — лихорадка2.

Лабораторные и инструментальные данные: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — отклонение от нормы показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2.

Со стороны обмена веществ: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — гипогликемия3, подагра3.

Со стороны органа слуха: неизвестная частота (постмаркетинговый опыт применения) — потеря слуха3, шум в ушах3.

Данные, касающиеся передозировки, отсутствуют.

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Симптомы умеренной степени передозировки АСК: головокружение, звон в ушах, головная боль, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боли в области желудка).

Тяжелая передозировка АСК: возникают тяжелые нарушения кислотно-щелочного равновесия. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза, затем развивается дыхательный ацидоз, как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящие к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза АСК составляет 25-30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1.67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации. При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отек легких.

При выявлении симптомов тяжелой передозировки ацетилсалициловой кислоты требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или ввести в желудок через зонд активированный уголь и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривенное капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 часов под контролем рН мочи и кислотно-щелочного равновесия. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости применяется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.

Коплавикс® (Coplavix)

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения

Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного действия с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Никорандил

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечные кровотечения (см. раздел «Особые указания»).

Тромболитики

Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по одновременному применению клопидогрела и тромболитических средств при их одновременном применении следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa

Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa что требует осторожности при их одновременном применении.

Гепарин

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем их одновременное применение требует осторожности (см. раздел «Особые указания»).

Непрямые антикоагулянты

Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов (варфарина) может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется.

Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в сочетании с клопидогрелом не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Другая комбинированная терапия с клопидогрелом

Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9.

Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола), не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонной помпы одновременно с приемом клопидогрела, то следует применять ингибитор протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8

Клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro

показали, что увеличение системной экспозиции репаглинина является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела).

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

— при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

— одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

— фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;

— антацидные лекарственные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

— фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых лекарственных средств, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метабол изируются с помощью изофермента CYP2C9.

Другая комбинированная терапия с АСК

Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными средствами:

— урикозурические средства(лекарственные средства, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон)

: требуется соблюдать осторожность, так как АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;

— метотрексат

: метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/неделя, следует применять с осторожностью при его сочетании с клопидогрелом (в связи с наличием АСК в составе препарата Коплавикс®), так как АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие (см. раздел «С осторожностью»);

— метамизол

: метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшать эффект АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие доза АСК для кардиопротективного действия;

— ацетазоламид

: рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развитияметаболического ацидоза;

— вакцина против ветряной оспы:

рекомендуется, чтобы пациенты не принимали салицилаты в течение 6 месяцев после вакцинации против ветряной оспы, так как во время заболевания ветряной оспой наблюдались случаи развития синдрома Рея после приема салицилатов (см. раздел «Особые указания»).

— левотироксин натрия

: салицилаты, особенно в дозах более 2,0 г/сутки, могут ингибировать связывание гормонов щитовидной железы с белками-носителями и поэтому приводить к начальному преходящему увеличению концентраций свободных гормонов щитовидной железы с последующим снижением их концентраций. Следует мониторировать концентрации гормонов щитовидной железы (см. раздел «Особые указания).

— вальпроевая кислота:

одновременное применение вальпроевой кислоты и салицилатов может приводить к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками крови и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящими к повышению общей сывороточной концентрации вальпроевой кислоты и сывороточной концентрации ее свободной фракции.

— тенофовир

: одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и НПВП может увеличивать риск развития почечной недостаточности.

— ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), противосудорожные средства (фенитоин и валъпроевая кислота), бета-адреноблокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства:

возможны взаимодействия этих лекарственных средств с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;

— этанол

: при одновременном применении с АСК увеличивается риск развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола). Кроме этого, этанол может увеличивать риск поражения желудочно-кишечного тракта при применении АСК. Поэтому пациентам, принимающим АСК, следует употреблять алкоголь (этанол) с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК

— Диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические лекарственные средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические лекарственные средства (включая инсулин), противоэпилептические лекарственные средства, блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa и гормонозаместительная терапия

В клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ≤ 325 мг, проведенных с участием более чем 30000 пациентов, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими препаратами.

— Опиоидные агонисты

Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, при одновременном применении опиоидных агонистов может уменьшаться абсорбция клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Коплавикс, 100 шт., 100 мг+75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE

безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT

и
ACTIVE A
и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.

Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто >10%; часто >1 и <10%; нечасто >0,1 и <1%; редко >0,01 и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна — определить частоту возникновения НЭ по имеющимся данным не представляется возможным.

Условные обозначения.

1НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК. 2НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела. 3НЭ, которые наблюдались при применении АСК.

Геморрагические нежелательные явления (пурпура/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурия; кровоизлияния в ткани кожи, кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов (гемартрозы), конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния и др.)

Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом они возникали в течение 1-го мес лечения: часто — большие кровотечения1 (угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2–3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования
COMMIT
частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)1; малые кровотечения (по данным исследования
ACTIVE-A
частота развития малых кровотечений была «очень часто»)1, кровотечения в месте пункции сосудов1,2; кровоподтеки2; гематомы2. Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг — 2,6%; 100–200 мг — 3,5%, >200 мг — 4,9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг — 2%, 100–200 мг — 2,3%, >200 мг — 4%). У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% — при приеме клопидогрела + АСК против 5,3% — при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + АСК) и 6,3% (одна АСК); нечасто — кровотечения с летальным исходом1; угрожающие жизни кровотечения (кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY, частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие хирургического вмешательства1; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования
CLARITY
частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов)1; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом конъюнктивальные2); редко — внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — серьезные случаи кровотечений2, главным образом кровоизлияний в ткани кожи2, кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2; внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)2.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто — уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови <80·109/л, но >30·109/л1; лейкопения1; уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1; редко — нейтропения1, включая тяжелую нейтропению (<0,451·109/л)1. Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; очень редко — апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови <30·109/л1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2,3; апластическая анемия2,3/панцитопения2,3, бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2.

Со стороны центральной и периферической нервной системы:

нечасто — головная боль1, головокружение1 и парестезии1; редко — вертиго1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — изменения вкусовых ощущений2.

Со стороны пищеварительной системы:

часто — желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1; нечасто — тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — колит2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия3 (см. «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту3.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гепатит (неинфекционной природы)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности «печеночных» ферментов3, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто — кожная сыпь1, зуд1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — макулезно-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2, крапивница2, зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2, экзема2 плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)3.

Со стороны иммунной системы:

частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел)2 (см. «Особые указания»), анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3.

Нарушения психики:

частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — спутанность сознания2, галлюцинации2.

Со стороны сосудов:

частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — васкулит2,3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение АД2.

Со стороны сердца:

частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на АСК3.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности3.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — артралгия2, артрит2, миалгия2.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией ХСН, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3, почечная недостаточность3.

Общие расстройства:

частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — лихорадка2.

Со стороны половых органов и молочной железы:

частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гинекомастия2.

Лабораторные и инструментальные данные:

частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2.

Со стороны обмена веществ и питания:

частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гипогликемия3, подагра3.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — потеря слуха3, шум в ушах3.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

отеки, о которых сообщалось при приеме АСК в высоких (противовоспалительных) дозах.