Рибавирин (Ribavirin)
Взрослые пациенты
Тройная терапия
См. инструкцию по медицинскому применению боцепревира.
Двойная терапия
Безопасность применения рибавирина оценивалась по данным четырех клинических исследований у пациентов, которые раньше не принимали интерферон альфа-2b (пациенты, ранее не получавшие терапию интерфероном): в двух исследованиях изучалось применение рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b, в двух — в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.
У пациентов, ранее принимавших интерферон альфа-2b и рибавирин или у которых лечение длилось меньше стандартного срока, может наблюдаться улучшенный профиль безопасности в сравнении с описанным ниже.
Нежелательные реакции, перечисленные ниже, основаны на данных клинических исследований у взрослых пациентов, ранее не принимавших интерферон, лечение которых проводилось в течение 1 года, и на основании данных применения препарата в пострегистрационном периоде. Определенное количество нежелательных реакций, обычно приписываемых терапии интерферонами, но также зарегистрированных при терапии гепатита С (в комбинации с рибавирином) представлены ниже.
Данные о нежелательных реакциях, представленные в инструкциях по медицинскому применению пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b, также могут быть применимы к монотерапии интерферонами.
Нежелательные реакции представлены по классам органов и систем в порядке уменьшения частоты в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (≥1 /100 до и <1/10); нечасто (≥1/1000 до и <1/100); редко (≥1/10000 до <1000); очень редко (<1/10000); неизвестно. В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
очень часто — вирусные инфекции, фарингит; часто — бактериальные инфекции (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекции дыхательных путей, бронхит, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, синусит, средний отит, ринит, инфекции мочевыводящих путей; нечасто — инфекции в месте введения, инфекция нижних дыхательных путей; редко — пневмония*.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):
часто — неуточненные новообразования.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто — анемия, нейтропения; часто — гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения; очень редко — апластическая анемия*; неизвестно — истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Нарушения со стороны иммунной системы:
нечасто — повышенная чувствительность, редко — саркоидоз*, ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состояния); неизвестно — синдром Фогта-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
часто — гипотиреоз, гипертиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
: очень часто — анорексия; часто — гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита; нечасто — сахарный диабет, гипертриглицеримия*.
Нарушения со стороны психики:
очень часто — депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность; часто — суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, гнев, смена настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушения сна, тревожные сновидения, снижение либидо, апатия, плаксивость; нечасто — суицидальные попытки, паническая атака, галлюцинации; редко — биполярное расстройство*; очень редко — суицид*; неизвестно — гомицидальные мысли*, мания*, изменение психического статуса.
Нарушения со стороны нервной системы
: очень часто — головная боль, головокружение, сухость во рту, нарушения концентрации внимания; часто — амнезия, ухудшение памяти, обморок, мигрень, атаксия, парестезии, дисфония, потеря вкуса, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, извращения вкуса; нечасто — нейропатия, периферическая нейропатия; редко — судорожные припадки (судороги)*; очень редко — кровоизлияние в мозг*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*; неизвестно — паралич лицевого нерва, мононейропатии.
Нарушения со стороны органа зрения:
часто — нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, искажение зрительного восприятия, патология слезных желез, сухость глаз; редко — кровоизлияния в сетчатку*, ретинопатии (включая отек желтого пятна)*, тромбоз артерий сетчатки*, тромбоз вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или выпадение полей зрения*, экссудат в сетчатке.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
часто — вертиго, нарушение или потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах.
Нарушения со стороны сердца:
часто — ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто — инфаркт миокарда; редко — кардиомиопатия*, аритмия*; очень редко — ишемия сердца*; неизвестно — перикардиальный выпот*, перикардит*.
Нарушения со стороны сосудов:
часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, «приливы»; редко — васкулит; очень редко — ишемия периферических тканей*.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
очень часто — одышка, кашель; часто — носовое кровотечение, респираторные нарушения, заложенность дыхательных путей, синусит, отек слизистой оболочки носа, ринорея, увеличение секреции слизистой оболочки верхних дыхательных путей, боль в горле, непродуктивный кашель; очень редко — легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе; часто — язвенный стоматит, стоматит, язвы в ротовой полости, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, желудочно-кишечный рефлюкс*, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровоточивость десен, гингивит, частый жидкий стул, поражения зубов, запор, метеоризм; нечасто — панкреатит, боль в полости рта; редко — ишемический колит; очень редко — язвенный колит*; неизвестно — нарушения со стороны периодонта, нарушения со стороны зубов, пигментация языка.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
: часто — гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*; очень редко — гепатотоксичность (в т.ч. с летальным исходом)*.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
очень часто — алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь; часто — псориаз, ухудшение течения уже существовавшего псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулез, эритема, крапивница, нарушения со стороны кожи, гематома, повышенная потливость, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей*; редко — саркоидоз кожи; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная и экссудативная эритема*.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
очень часто — артралгия, миалгия, боли в мышцах и костях; часто — артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечности; нечасто — боль в костях, мышечная слабость; редко — рабдомиолиз*, миозит*.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто — частое мочеиспускание, полиурия, нарушение показателей мочи; редко — нарушение функции почек, почечная недостаточность*; очень редко — нефротический синдром*.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез:
часто — женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в молочных железах, дисфункция яичников, нарушения со стороны влагалища; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, нарушения половой функции (без указания точного диагноза)*.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто — воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность; часто — боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, боль в месте инъекции, нарушение ощущений, жажда; нечасто — отек лица; редко — некроз места инъекции.
Лабораторные и инструментальные данные:
очень часто — снижение массы тела; часто — сердечный шум.
* Поскольку рибавирин всегда назначается в комбинации с интерфероном альфа, а перечисленные нежелательные реакции зарегистрированы в пострегистрационном периоде, частоту реакций определить невозможно. Частота, указанная выше, основана на данных клинических исследований применения рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b (пэгилированным и непэгилированным).
У 30% пациентов, принимавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b, и у 37% пациентов, принимавших рибавирин и интерферон альфа-2b, наблюдалось снижение концентраций гемоглобина более чем на 4 г/дл.
У 14% взрослых пациентов и 7% детей от 3 до 18 лет, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, концентрации гемоглобина снизились до 10 г/дл и ниже.
В большинстве случаев были зарегистрированы легкие степени анемии, нейтропении и тромбоцитопении (1 или 2 степени по шкале ВОЗ). Были зарегистрированы некоторые случаи тяжелой нейтропении у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b (шкала ВОЗ, 3 степень: 39 из 186 [21%]; и шкала ВОЗ, 4 степень: 13 из 186 [7%]); лейкопения 3 степени по шкале ВОЗ была зарегистрирован у 7% пациентов из данной группы.
Увеличение концентраций мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и интерфероном альфа-2b в клинических исследованиях, но через 4 недели после окончания лечения концентрации возвращались к исходным значениям. В нескольких случаях среди пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты была зарегистрирована подагра, но никому из них не потребовалось изменение лечения, и никто не был исключен из клинических исследований.
Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ
У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающих рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, другими нежелательными реакциями (не наблюдавшимися у пациентов только с гепатитом С), частота которых составила >5% являлись: кандидоз полости рта (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение концентрации лимфоцитов CD4 (8%), снижение аппетита (8%), увеличение активности гамма-глутамилтрансферазы (9%), боль в спине (5%), повышение активности амилазы в крови (6%), повышение концентрации молочной кислоты в крови (5%), цитолитический гепатит (6%), повышение активности липазы (6%) и боль в конечностях (6%).
Митохондриальная токсичность
Митохондриальная токсичность и лактат-ацидоз были зарегистрированы у ВИЧ-положительных пациентов, принимавших НИОТ и рибавирин для лечения гепатита С (см. раздел «Особые указания»).
Лабораторные значения у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ
Хотя гематологические нарушения в виде нейтропении, тромбоцитопении и анемии чаще возникали у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, большинство данных реакций поддавались коррекции путем изменения дозы и редко требовали отмены терапии (см. раздел «Особые указания»). Гематологические нарушения чаще регистрировались у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, чем у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b.
По данным исследования снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3, а также снижение количества тромбоцитов ниже 50000/мм наблюдалось у 4% (8/194) пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.
Анемия (гемоглобин <9,4 г/дл) была зарегистрирована у 12% (23/194) пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.
Снижение количества лимфоцитов CD4
Лечение рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b было связано со снижением абсолютного количества клеток CD4+ в течение первых 4 недель без уменьшения процентного соотношения клеток CD4+. Снижение количества клеток CD4+ было обратимым после уменьшения дозы или прекращения терапии. Применение рибавирина в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b не оказывало значительного отрицательного влияния на контроль виремии ВИЧ во время лечения или после. Данные по безопасности для пациентов с ко-инфекцией с количеством клеток CD4+ <200/мкл ограничены (n=25) (см. раздел «Особые указания»).
При совместном приеме антиретровирусных препаратов и препаратов для лечения ВГС для выявления специфической токсичности каждого препарата и развития перекрестной токсичности рибавирина и пэгинтерферона альфа-2b следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого из применяемых препаратов.
Дети от 3 до 18 лет (только двойная терапия)
В комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b
В клиническом исследовании у 107 детей (от 3 до 18 лет), получавших комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, изменение доз потребовалось в 25% случаев, большей частью из-за анемии, нейтропении и снижения массы тела.
В целом, профиль нежелательных реакций у детей соответствовал профилю, наблюдаемому у взрослых, хотя присутствовала возможность задержки роста.
Во время комбинированной терапии пэгилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином продолжительностью до 48 недель наблюдалось уменьшение скорости роста, которое приводило к тому, что рост некоторых пациентов был ниже нормы (см. раздел «Особые указания»). Снижение массы тела и задержка роста являлись очень частыми явлениями во время лечения (по окончании лечения среднее снижение от исходного значения массы тела и роста составило 15 и 8 процентилей соответственно); также уменьшалась скорость роста (<3-го процентиля у 70% пациентов).
В конце 24 недели контроля после окончания лечения среднее снижение от исходного значения массы тела и роста составило 3 и 7 процентилей соответственно, и у 20% детей наблюдалось уменьшение скорости роста (<3-го процентиля). 94 из 107 детей участвовали в пятилетием долгосрочном исследовании с последующим наблюдением. Воздействие препарата на рост было ниже у детей, лечившихся в течение 24 недель, по сравнению с детьми, получавшими лечение в течение 48 недель. От момента, предшествующего началу лечения, до конца наблюдения процентиль роста у детей, получавших лечение в течение 24 и 48 недель, снижался на 1,3 и 9,0 процентилей соответственно. Уменьшение роста у 24% детей (11/46), получавших лечение в течение 24 недель, и 40% детей (19/48), получавших лечение в течение 48 недель, достигало >15 процентилей с момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением по сравнению с исходным значением. У 11% детей (5/46), получавших терапию в течение 24 недель, и у 13% детей (6/48), получавших терапию в течение 48 недель, наблюдалось снижение роста относительно базовой линии более чем на 30 процентилей соотношения роста-возраста с момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением. С момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением снижение массы тела составляло 1,3 процентиля у детей, получавших лечение в течение 24 недель, и 5,5 процентилей у детей, получавших лечение в течение 48 недель. Индекс массы тела уменьшался на 1,8 и 7,5 процентилей соответственно.
В данном исследовании наиболее распространенными реакциями у всех пациентов были лихорадка (80%), головная боль (62%), нейтропения (33%), усталость (30%), анорексия (29%) и покраснение в месте инъекции (29%). Только у 1 пациента лечение было прекращено в результате развития нежелательной реакции (тромбоцитопении).
Большинство нежелательных реакций, зарегистрированных в данном исследовании, было легкой и средней степени тяжести. Тяжелые нежелательные реакции были зарегистрированы в 7% (8/107) случаев и включали боль в месте инъекции (1%), боль в конечностях (1%), головную боль (1%), нейтропению (1%) и лихорадку (4%).
Существенными нежелательными реакциями в данной популяции пациентов были нервозность (8%), агрессия (3%), гнев (2%), депрессия/подавленное настроение (4%) и гипофункция щитовидной железы (3%). 5 пациентов принимали левотироксин по поводу гипофункции щитовидной железы/повышенной концентрации тиреотропного гормона (ТТГ).
В комбинации с интерфероном альфа-2b
В клинических исследованиях 118 детей от 3 до 18 лет, получавших комбинированную терапию интерфероном альфа-2b и рибавирином, у 6% лечение было прекращено из-за нежелательных реакций. В целом профиль нежелательных реакций в ограниченной популяции детей от 3 до 18 лет был схож с профилем, наблюдаемым у взрослых, однако в детской популяции возникали опасения в отношении задержки роста, поскольку во время лечения наблюдалось уменьшение скорости роста (среднее снижение роста 9 процентилей) и массы тела (среднее снижение массы тела 13 процентилей). В течение 5 лет последующего наблюдения средний рост детей составил 44 процентиля, что было ниже среднего значения у нормальной популяции и меньше их среднего изначального роста (48 процентилей). Двадцать (21%) из 97 детей имели >15 процентилей снижения роста, из которых 10 из 20 детей имели >30 процентилей снижения роста с момента начала лечения до конца долгосрочного наблюдения (до 5 лет). Для 14 из этих пациентов известен итоговый рост во взрослом возрасте (10-12 лет после окончания терапии), который показал, что у 12 пациентов наблюдался дефицит роста (более 15 процентилей).
В течение комбинированной терапии интерфероном альфа-2b и рибавирином продолжительностью до 48 недель наблюдалось уменьшение скорости роста, которое приводило к тому, что рост некоторых пациентов к достижению взрослого возраста был ниже нормы. Снижение среднего процентиля роста по сравнению с исходным значением в конце долгосрочного периода наблюдения преобладало у детей препубертатного возраста (см. раздел «Особые указания»).
Более того, в данной группе пациентов суицидальные мысли и попытки суицида наблюдались чаще, чем у взрослых (2,4% по сравнению с 1%) во время лечения и в течение 6 месяцев последующего наблюдения. Как и у взрослых пациентов, у детей от 3 до 18 лет также развивались другие нарушения психической сферы (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость) (см. раздел «Особые указания»).
Кроме того, поражения места инъекции, лихорадка, анорексия, рвота и эмоциональная лабильность встречались более часто у детей от 3 до 18 лет по сравнению со взрослыми пациентами.
Изменение доз потребовалось в 30% случаев, в основном из-за анемии и нейтропении.
Нежелательные реакции, перечисленные ниже, основаны на данных двух многоцентровых клинических исследований применения рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет.
Инфекционные и паразитарные заболевания
: очень часто — вирусная инфекция, фарингит; часто — грибковая инфекция, бактериальная инфекция, инфекции легких, назофарингит, стрептококковый фарингит, средний отит, синусит, абсцесс зуба, грипп, герпес полости рта, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции мочевыводящих путей, вагинит, гастроэнтерит; нечасто — пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
: часто — неуточненные новообразования.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто — анемия, нейтропения; часто — лимфаденопатия, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
очень часто — гипотиреоз; часто — гипертиреоз, вирилизм.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
очень часто — анорексия, снижение аппетита, повышение аппетита; часто — гипертриглицеридемия, гиперурикемия.
Нарушения со стороны психики
: очень часто — депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность; часто — суицидальные мысли, агрессивное поведение, спутанность сознания, поведенческое расстройство, ажитация, сомнамбулизм, тревожность, изменения настроения, беспокойство, нервозность, нарушение сна, патологические сновидения, апатия; нечасто — нарушения поведения, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, страх, тревожные сновидения.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто — головная боль, головокружение; часто — гиперкинезы, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, нарушения концентрации внимания, сонливость, плохое качество сна; нечасто — невралгия, летаргия, психомоторное возбуждение.
Нарушения со стороны органа зрения:
часто — конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, нарушения со стороны слезных желез; нечасто — кровоизлияния в конъюнктиву, зуд в глазах, кератит, нечеткость зрения, фотофобия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
часто — вертиго.
Нарушения со стороны сердца:
часто — тахикардия, ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов:
часто — бледность кожных покровов, «приливы»; нечасто — понижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто — одышка, учащенное дыхание, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение в носу, ринорея, боль в глотке; нечасто — свистящее дыхание, дискомфорт в носу.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто — боль в животе, боль в верхних отделах живота, рвота, диарея, тошнота; часто — язвы в ротовой полости, язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлоз, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушения со стороны прямой кишки, запор, жидкий стул, зубная боль, нарушения со стороны зубов, дискомфорт в желудке, боль в ротовой полости; нечасто — гингивит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
: часто — нарушение функции печени; нечасто — гепатомегалия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
очень часто — алопеция, сыпь; часто — зуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, потливость, акне, заболевания кожи, нарушения структуры ногтей, обесцвечивание кожи, сухость кожи, эритема, гематома; нечасто — патологическая пигментация, атопический дерматит, шелушение кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
очень часто — артралгия, миалгия, мышечные боли; часто — боль в конечности, боль в спине, мышечные контрактуры.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
: часто — энурез, расстройства мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез
: часто — женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушения со стороны влагалища; мужчины: боль в яичке; нечасто — женщины: дисменорея.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто — воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, усталость, утомляемость, лихорадка, озноб, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, раздражительность; часто — боль в грудной клетке, отеки, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость места инъекции, чувство холода; нечасто — дискомфорт в грудной клетке, боль в области лица, уплотнение места инъекции.
Лабораторные и инструментальные данные:
очень часто — снижение скорости роста (уменьшение роста и/или массы тела на данный возраст); часто — повышение концентрации ТТГ, повышение концентрации тиреоглобулина; нечасто — положительные антитела к щитовидной железе.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
: часто — повреждения кожи; нечасто — контузия.
Большинство изменений лабораторных показателей в клинических исследованиях применения рибавирина/пэгинтерферона альфа-2b были легкими или средними.
Снижение концентрации гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и увеличение билирубина может потребовать уменьшения дозы или отмены терапии (см. «Способ применения и дозы»). Хотя в клинических исследованиях при лечении рибавирином/пэгинтерфероном альфа-2b наблюдались изменения лабораторных значений, через несколько недель после окончания терапии они приходили к нормальным показателям.
Если любые из указанных в инструкции нежелательных явлений усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Рибавирин Канон (капсулы) 200мг
Нежелательные явления при комбинированной терапии могут быть связаны как с приемом препарата Рибавирин Канон, так и с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b, а также их комбинацией. Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до нечасто – (1/1000 до редко (≥1/10000 до очень редко ( частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным. Поскольку рибавирин всегда назначают с каким-либо препаратом интерферона альфа, а приведенные побочные реакции включают также реакции, выявленные в ходе постмаркетингового применения (отмечены *), точную частоту реакций определить невозможно, следовательно, частота, приведенная ниже, была получена на основании результатов клинических исследований, в ходе которых рибавирин применялся в комбинации с интерфероном альфа-2b (пэгилированным или непэгилированным). Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – вирусные инфекции, фарингит; часто – грибковая инфекция, средний отит, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, инфекция мочевых путей, бактериальные инфекции (включая сепсис), грипп, инфекции дыхательных путей; нечасто – инфекции в месте инъекции, инфекция нижних дыхательных путей; редко – пневмония*. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто – неуточненные новообразования. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – анемия, нейтропения; часто – лейкопения, гемолитическая анемия, лимфопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения; очень редко – апластическая анемия*; частота неизвестна – истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительность, очень редко – саркоидоз*; частота неизвестна – синдром Фогта-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состояния), реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию. Нарушения со стороны эндокринной системы: часто – гипотиреоз, гипертиреоз; редко – сахарный диабет II типа. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия, снижение аппетита; часто – гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита, жажда; очень редко – гипертриглицеридемия*. Нарушения со стороны психики: очень часто – депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность; часто – апатия, плаксивость, суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, нервозность, нарушения сна, тревожные сновидения, апатия, снижение либидо; нечасто – паническая атака, суицидальные попытки; редко – галлюцинации, биполярное расстройство; очень редко – суицид*; частота неизвестна – гомицидальные* мысли, мания*, изменение психического статуса. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, нарушения концентрации внимания; часто – амнезия, ухудшение памяти, атаксия, тремор, парестезии, дисфония, гипестезия, гиперестезия, сонливость, мигрень, гипертонус, извращения вкуса; редко – судорожные припадки (судороги)*, периферическая нейропатия; очень редко – кровоизлияние в мозг*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*; частота неизвестна – паралич лицевого нерва, нейропатии (включая мононейропатии). Нарушения со стороны органа зрения: часто – раздражение глаз, сухость глаз, конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, патология слезных желез; редко – кровоизлияния в сетчатку*, экссудат в сетчатке, ретинопатии (включая отек желтого пятна)*, тромбоз артерий сетчатки*, тромбоз вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или выпадение полей зрения*, очаги затемнения в виде комков ваты*. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго, нарушение или потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах. Нарушения со стороны сердца: часто – ощущение сердцебиения, тахикардия, редко – кардиомиопатия*, аритмия*; очень редко – инфаркт миокарда*, ишемия миокарда*. Нарушения со стороны сосудов: часто – понижение артериального давления, повышение артериального давления, обморок, «приливы»; редко: васкулит; очень редко – ишемия периферических тканей*, частота неизвестна: экссудативный перикардит*, перикардит*. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто – одышка, кашель; часто – синусит, бронхит, носовое кровотечение, ринит, респираторные нарушения, отек слизистой оболочки носа, ринорея, непродуктивный кашель, увеличение секреции слизистой оболочки верхних дыхательных путей, боль в горле; очень редко – легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, диарея; часто – язвенный стоматит, афтозный стоматит, стоматит, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, желудочно-кишечный рефлюкс*, глоссит, кровоточивость десен, гингивит, ослабление вкусовых ощущений, частый жидкий стул, запор, метеоризм, вздутие живота, хейлит; редко – панкреатит*; очень редко – ишемический колит*, язвенный колит*; нечасто – боль в полости рта; частота неизвестна – нарушения со стороны периодонта, нарушения со стороны зубов. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*; очень редко – гепатотоксичность (в том числе с летальным исходом)*. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь; часто – ночная потливость, гипергидроз, эритема*, псориаз, ухудшение течения уже существовавшего псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, дерматит, акне, фурункулез*, нарушения со стороны кожи, гематома, повышенная потливость, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей*; редко – саркоидоз кожи; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная и экссудативная эритема*. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия, миалгия, боли в мышцах и костях; часто – артрит, боль в спине, мышечные спазмы; редко – рабдомиолиз*, миозит*; нечасто: мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – частое мочеиспускание, полиурия; редко – нарушение функции почек*, почечная недостаточность*; очень редко – нефротический синдром*. Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто – женщины: нарушение менструального цикла, меноррагия, аменорея, гиперменорея, дисменорея, боль в молочных железах, дисфункция яичников, нарушения со стороны влагалища; мужчины: эректильная дисфункция, импотенция, простатит, нарушения половой функции (без указания точного диагноза)*. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность; часто – боль в грудной клетке, отек лица, периферические отеки. Лабораторные инструментальные данные: очень часто – снижение массы тела; часто – сердечный шум, нарушения в анализе мочи (повышение концентрации билирубина). В некоторых случаях – повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, вследствие гемолиза. Эти показатели нормализуются в течение 4 недель после окончания терапии. Лишь у незначительного числа пациентов при повышенной концентрации мочевой кислоты отмечались клинические симптомы подагры, не требовавшие корректировки дозы или отмены лечения. У ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комплексную терапию рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, также отмечались и другие побочные эффекты, которые не регистрировались у пациентов с моноинфекцией: с частотой > 5 % были выявлены следующие побочные эффекты: кандидоз полости рта (14 %), приобретенная липодистрофия (13 %), снижение числа СD+ -лимфоцитов (8 %), снижение аппетита (8 %), повышение концентрации гамма-глутамилтранспептидазы (9 %), боль в области спины (5 %), повышение концентрации амилазы в крови (6 %), повышение концентрации молочной кислоты в крови (5 %), цитолитический гепатит (6 %), повышение концентрации липазы (6 %) и боли в верхних и нижних конечностях (6 %). Токсическое влияние на митохондрии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в сочетании с рибавирином, наблюдались митохондриальная токсичность и лактат-ацидоз. Лабораторные показатели у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ. В большинстве случаев анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения и тромбоцитопения умеренно выражены (по критериям ВОЗ). Хотя нейтропения, тромбоцитопения и анемия встречались чаще у ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, в большинстве случаев изменения крови удавалось устранить путем снижения дозы, поэтому они редко приводили к досрочному прекращению лечения. При лечении рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b изменения крови развивались чаще, чем при лечении рибавирином и интерфероном альфа-2b: снижение абсолютного числа нейтрофилов Снижение числа СD4-лимфоцитов. Лечение рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b сопровождалось обратимым снижением абсолютного числа СD4+-клеток в течение первых 4 недель, которое не сочеталось с уменьшением процента этих клеток. Число СD4+-клеток увеличивалось после снижения дозы или прекращения терапии. Комбинированная терапия рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b не оказывала явного негативного влияния на концентрацию РНК ВИЧ как во время лечения, так и после его завершения. Данные о безопасности терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С с числом СD4+-клеток У детей и подростковпрофиль нежелательных реакций был таким же, как и у взрослых, но у детей также была зарегистрирована задержка роста и снижение массы тела. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – вирусная инфекция, фарингит; часто – бактериальные инфекции инфекции легких, абсцесс зуба, грипп, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, вагинит, грибковая инфекция, средний отит, стрептококковый фарингит, назофарингит, синусит; нечасто – пневмония, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто: неуточненные новообразования. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – анемия, лейкопения, нейтропения; часто – лимфаденопатия, тромбоцитопения. Нарушения со стороны эндокринной системы: часто – гипотиреоз, гипертиреоз, вирилизм. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия, повышение аппетита; часто – гипертриглицеридемия, гиперурикемия. Нарушения со стороны психики: часто – суицидальные мысли, спутанность сознания, возбуждение, сомнамбулизм, нарушение сна, апатия, депрессия, агрессивное поведение, бессонница, эмоциональная лабильность, злость, ажитация, тревожность, изменения настроения, беспокойство, нервозность; нечасто – нарушения поведения, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, страх, тревожные сновидения. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто – гиперкинезы, дисфония, гиперестезия, дисгевзия, обмороки, нарушения концентрации внимания, сонливость, плохое качество сна; нечасто – невралгия, летаргия, парестезии, гипестезия, психомоторное возбуждение, тремор. Нарушения со стороны органа зрения: часто – боль в глазах, нарушение зрения, нарушения со стороны слезных желез, конъюнктивит; нечасто – нечеткость зрения, кровоизлияния в конъюнктиву, зуд в глазах, кератит, нечеткость зрения, фотофобия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго. Нарушения со стороны сердца: часто – ощущение сердцебиения, тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: часто – «приливы»; нечасто – понижение артериального давления, повышение артериального давления, бледность. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – кашель, одышка, учащенное дыхание, заложенность носа, носовое кровотечение, боль в глотке; нечасто – чихание, дискомфорт в носу, ринорея. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота, боль в животе, боль в верхних отделах живота; часто – язвенный стоматит, диарея, хейлоз, боль в ротовой полости, зубная боль, нарушения со стороны зубов, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, дискомфорт в желудке, нарушения со стороны прямой кишки, запор, жидкий стул, диарея; нечасто – диспепсия, гингивит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – нарушение функции печени; нечасто – гепатомегалия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, зуд, сухость кожи, часто – потливость, обесцвечивание кожи, сухость кожи, покраснение, гематома, заболевания кожи, экзема, акне, мультиформная и экссудативная эритема, нарушение структуры ногтя; нечасто – реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, шелушение кожи, патологическая пигментация, атопический дерматит, изменения цвета кожи. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия, миалгия; часто – боли в мышцах и костях, боль в конечностях, боль в спине; нечасто – мышечные контрактуры, подергивания мышц. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – энурез, расстройства мочеиспускания, недержание мочи; нечасто – протеинурия. Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто – женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушения со стороны влагалища; мужчины: боль в яичке; нечасто – дисменорея. Общие расстройства и нарушение в месте введения: очень часто – быстрая утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, боль, недомогание, раздражительность; часто – отеки, чувство холода; нечасто – боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в лице. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – снижение массы тела; часто – повышение концентрации ТТГ, повышение концентрации тиреоглобулина; нечасто – положительные антитела к щитовидной железе. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто – контузия. Снижение концентрации гемоглобина, числа лейкоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов, повышение концентрации билирубина может потребовать снижения дозы или отмены терапии (см. «Способ применения и дозы»). Обнаруженные в клиническом исследовании изменения лабораторных показателей у пациентов, получавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b, возвращались к исходным значениям в течение нескольких недель после окончания терапии.
Рибавирин, 20 шт., 200 мг, таблетки
Абсорбция: при пероральном применении рибавирин быстро всасывается в желудочно ‑ кишечном тракте. При этом его биодоступность составляет более 45%.
Распределение: рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавирин трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3,7 ч. Объем распределения (Vd) — 647 – 802 л. При курсовом приеме рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности (AUC — площадь под кривой “концентрация/время”) при повторном и однократном приеме равно 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67%) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы.
Время достижения максимальной концентрации в плазме — от 1 до 1,5 часов.
Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объема крови.
Средняя величина максимальной концентрации (Сmax) в плазме: около 5 мкмоль на литр в конце 1 недели приема в дозе 200 мг каждые 8 часов и около 11 мкмоль на литр в конце 1 недели приема в дозе 400 мг каждые 8 часов.
Биотрансформация: рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные метаболиты в виде моно ‑ , ди ‑ и трифосфата, которые затем метаболизируются в 1,2,4 — триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).
Выведение: рибавирин выводится из организма медленно. Время полувыведения (T1/2) после однократного приема дозы 200 мг составляет от 1 до 2 часов из плазмы и до 40 дней из эритроцитов. После прекращения курсового приема Т1/2 составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма с мочой. Только около 10% выводится с калом. В неизменном виде около 7% рибавирина выводится за 24 часа и около 10% — за 48 часов.
Фармакокинетика при особых клинических состояниях: При приеме препарата больными с почечной недостаточностью AUC и Сmax рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса. У больных с печеночной недостаточностью (А, В и С степени) фармакокинетика рибавирина не меняется. После приема однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина меняется существенно (AUC и Сmax увеличиваются на 70%).
