Фармакодинамика
Такролимус относится к группе ингибиторов кальциневрина. Он связывается со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP12), который является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK506). В результате этого формируется комплекс, включающий такролимус, FKBP12, кальций, кальмодулин и кальциневрин, что приводит к ингибированию фосфатазной активности кальциневрина. Это делает невозможным дефосфорилирование и транслокацию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT), необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию ключевых для Т-клеточного иммунного ответа цитокинов (ИЛ-2 и интерферон-гамма). Кроме того, такролимус ингибирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ) и ФНО-α, которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. Помимо этого, под влиянием такролимуса происходит ингибирование высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов, а также снижение экспрессии FcεRI (высокоаффинный поверхностный рецептор для IgЕ) на клетках Лангерганса, что ведет к снижению их активности и презентирования антигена Т-лимфоцитам.
Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и т.о. не вызывает атрофию кожи.
Появление в клинической практике принципиально новых топических препаратов, обладающих селективной иммуносупрессивной активностью, стало событием, сравнимым с внедрением в практику кортикостероидных (КС) наружных препаратов. В течение последнего десятилетия за рубежом и в России успешно используются топические ингибиторы кальциневрина, которые обладают выраженными противовоспалительными свойствами и не оказывают побочных эффектов, характерных для КС наружных средств.
Один из таких препаратов — такролимус (Протопик
) — нестероидный клеточно-селективный ингибитор, принадлежащий к классу аскомициновых макролактамов. Основной эффект такролимуса обусловлен ингибированием фосфатазной активности кальциневрина, что делает невозможным дефосфорилирование и транслокацию в ядро клетки ядерного фактора активированных T-клеток (NFAT), необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию ключевых для Т-клеточного иммунного ответа цитокинов (ИЛ-2 и гамма-интерферон). Кроме того, такролимус ингибирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, ИЛ-10; гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухоли, которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. В то же время такролимус подавляет экспрессию высокоаффинных Fc&egr;RI-рецепторов клетками Лангерганса и препятствует дегрануляции тучных клеток, базофилов и эозинофилов, образованию провоспалительных цитокинов, снижая экспрессию молекул межклеточной адгезии-1 и Е-селектина при повреждении сосудов. При этом такролимус не влияет на синтез коллагена, не вызывает вазоконстрикцию и подавляет активацию клеток Лангерганса, что отличает его механизм действия от такового у КС [1, 2].
Немаловажной составляющей применения иммуносупрессорных препаратов, в частности ингибиторов кальциневрина, является их возможная связь с повышенным риском развития онкологических заболеваний. Такая информация действительно была опубликована FDА США (2005 г.), однако она касалась системного применения ингибиторов кальциневрина и не относилась к топическим препаратам. Более того, в контролируемых рандомизированных исследованиях было показано, что применение топических ингибиторов кальциневрина вызывает меньшую вероятность развития немеланоцитарного рака и лимфом кожи, чем плацебо и топические КС [3, 4].
Таким образом, ингибиторы кальциневрина являются иммуномодулирующими препаратами, способными проникать в кожу, и при наружном применении не приводят ни к побочным реакциям, характерным для КС, ни к общей иммуносупрессии, характерной для системных иммуносупрессоров [5].
Безусловно, такой широкий спектр механизмов действия и доказанная безопасность такролимуса обусловливают возможность его применения в клинической практике при различных хронических заболеваниях кожи, относящихся к иммунозависимым. Ведущая роль иммуноопосредованного воспаления в патогенезе характерна для множества заболеваний: атопического дерматита, экземы, псориаза, витилиго, ограниченной склеродермии и многих других. Все эти дерматозы являются стероидчувствительными, однако в последние годы довольно часто отмечается торпидное течение, резистентное к традиционной терапии, а также прогнозируемые местные и системные побочные эффекты КС-препаратов. Следует иметь в виду и стероидофобию. Все это обусловливает поиск новых эффективных и в то же время безопасных средств, обладающих противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами и высокой комплаентностью. Следует понимать, что вопрос о полной замене КС-препаратов пока не стоит — речь идет лишь о возможной сопоставимой альтернативе, столь необходимой в клинической практике, особенно в детской, а также при локализации процесса на участках кожи с повышенной чувствительностью.
На сегодняшний день такролимус широко применяется при атопическом дерматите, при этом его высокая эффективность и безопасность доказана в многочисленных контролируемых рандомизированных исследованиях [5, 6]. Показаниями для назначения такролимуса является атопический дерматит у детей (с 2 лет) и взрослых с легким, среднетяжелым и тяжелым течением процесса как короткими курсами, так и для осуществления длительного контроля над заболеванием (12 мес) [7, 8]. При этом эффективность такролимуса сопоставима с сильными топическими КС (III класс по европейской классификации) и превосходит пимекролимус (другой блокатор кальциневрина), а также КС слабой и умеренной активности (I-II класс) [9, 10].
В последние годы достаточно активно изучается эффективность применения такролимуса при других иммуноопосредованных стероидчувствительных заболеваниях. Данные обзора литературы, а в большинстве случаев это клинические исследования, показали, что при ряде дерматозов такролимус высоко эффективен. И хотя в некоторых работах ожидания оказались более высокими, чем полученный результат, данное направление является весьма перспективным и требует более длительного времени для анализа полученного опыта. Ниже приводятся сведения о применении такролимуса при различных дерматозах. Несмотря на то что в ряде случаев эти данные носят характер единичных клинических наблюдений, они, на наш взгляд, могут стать определенным руководством для дальнейших научных исследований.
Исследования по эффективности и безопасности такролимуса в соответствии с доказательной базой уровня А и В, помимо атопического дерматита, имеются при следующих заболеваниях: инверсный и себорейный псориаз, себорейный дерматит, контактный дерматит, хроническая экзема кистей, эрозивная форма красного плоского лишая, витилиго. Исследования при других заболеваниях, перечисленных в данной статье, имеют доказательную базу С, либо носят характер единичных наблюдений, что требует дальнейшего изучения.
Псориаз
Стандартом наружного лечения псориаза являются топические КС и кальципотриол, при этом для первых, помимо побочных эффектов, характерно развитие тахифилаксии и синдрома «отмены»; кальципотриол же обладает раздражающим действием и не применяется при поражении лица, складок, пустулезном псориазе. Применение такролимуса при псориазе является патогенетически обоснованным при инверсном (локализация в складках кожи, на гениталиях) и себорейном псориазе (локализация на лице, ушных раковинах, шее), когда использование КС или кальципотриола ограничено. Отмечается высокая эффективность 0,1% мази, что делает ее препаратом выбора при данных клинических разновидностях псориаза [11, 12]. В то же время имеются сведения о положительных результатах лечения больных с генерализованной формой пустулезного псориаза, рефрактерного к терапии КС [13]. При остальных формах недостаточную эффективность можно объяснить тем, что, являясь довольно крупной молекулой, такролимус в недостаточной степени проникает в бляшки с выраженным гиперкератозом.
Себорейный дерматит
Немаловажным фактором в развитии и поддержании воспалительного процесса при себорейном дерматите является колонизация Pityrosporum ovale
и
Malassezia furfur
. В отношении последнего возбудителя такролимус оказывает противогрибковый эффект. При локализации процесса на коже лица, волосистой части головы такролимус вызывает выраженное положительное воздействие на клинические симптомы дерматоза как при умеренном, так и при тяжелом течении, что подтверждается результатами рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [14, 15]. Лечебный эффект от применения такролимуса по сравнению с таковым у КС-препаратов более отсрочен (2 нед), однако общая терапевтическая эффективность сопоставима. Также имеются данные о профилактическом действии 0,1% мази такролимуса при себорейном дерматите в период ремиссии, в том числе при применении по интермиттирующей схеме (1-3 раза в неделю), что позволяет осуществлять длительный контроль над заболеванием [16]. Таким образом, в обозримом будущем такролимус может стать методом лечения себорейного дерматита, альтернативным КС-препаратам.
Контактный дерматит
Основные исследования эффективности применения такролимуса при контактном дерматите касаются пациентов с аллергией на никель. Публикации об эффективности и безопасности препарата при дерматитах, вызванных другими триггерами, носят единичный характер, что означает необходимость дальнейшего изучения данной проблемы. При контактном дерматите на никель эффективность 0,1% мази такролимуса сопоставима с действием сильных КС-препаратов, однако возможность длительного применения и отсутствие побочных эффектов позволяют считать его препаратом первой линии при лечении контактного дерматита на никель [17].
Хроническая экзема кистей
Широкая распространенность хронической экземы кистей, постоянно рецидивирующее течение обусловливают поиск новых эффективных наружных средств терапии. Основными триггерными факторами дерматоза являются ирританты и аллергены, которые, как правило, не могут быть полностью элиминированы, поэтому в коже постоянно наблюдается иммуноопосредованное воспаление различной степени выраженности, что, в свою очередь, требует длительного использования, в частности, КС-препаратов. Изучение применения 0,1% мази такролимуса при экземе кистей показало наибольшую эффективность при аппликациях 2-3 раза в день, в ряде случаев — под окклюзию, при этом системная абсорбция минимальна и не отличается от таковой при использовании препарата без окклюзии, что свидетельствует о безопасности данной методики [18].
Красный плоский лишай
Красный плоский лишай с поражением слизистой оболочки полости рта достаточно сложно поддается лечению. В связи с этим сообщения об эффективности применения ингибиторов кальциневрина, в том числе при эрозивных и язвенных поражениях, являются весьма обнадеживающими [19]. Патогенетическая направленность, безопасность, возможность длительного применения предопределяют весьма многообещающие терапевтические перспективы такролимуса при данном дерматозе. Однако имеются сведения о повышении уровня такролимуса в системном кровотоке после длительных аппликаций на слизистую оболочку ротовой полости. Данный вопрос требует дальнейшего изучения.
Витилиго
Витилиго относится к аутоиммунным хроническим заболеваниям. Наибольшей эффективностью при витилиго обладают различные методы фототерапии, однако репигментация наблюдается в 30-50% случаев, а достигнутые результаты в половине случаев носят преходящий характер. Данные последних лет содержат информацию об эффективности применения такролимуса (репигментация более 70%) в терапии витилиго в составе комплексного лечения. Считается, что применение такролимуса может способствовать репигментации кожи с сопоставимой с КС-препаратами эффективностью, при этом наилучшие результаты отмечаются при локализации процесса на коже лица [15, 20]. При комбинации с эксимерным лазером или узкополосной средневолновой (311 нм) ультрафиолетовой терапией эффективность значительно повышается [20, 21].
Склероатрофический лихен
В настоящее время продолжается изучение механизмов развития склероатрофического лихена, характера течения его различных клинических форм, эффективности комплексной терапии. При этом ряд авторов рассматривают заболевание как самостоятельную нозологическую форму, отличную от локализованной склеродермии и атрофической формы красного плоского лишая, тогда как другие исследователи считают его разновидностью склеродермии. В любом случае локализация процесса на слизистой оболочке наружных половых органов, субъективные жалобы в значительной степени снижают качество жизни данной категории пациентов. Лечение больных склероатрофическим лихеном аногенитальной локализации длительное, что ограничивает применение КС-препаратов. Согласно результатам проведенных исследований, применение низких концентраций 0,03% мази такролимуса у детей 1-2 раза в день на протяжении 16 нед, а затем 2 раза в неделю до 10 мес при склероатрофическом лихене аногенитальной локализации способствует достижению клинической ремиссии [22]. У взрослых пациентов рекомендуется применение 0,1% мази такролимуса 2 раза в день на протяжении 6-16 нед, при этом эффективность сопоставима с КС-препаратами, а длительность ремиссии составляет 24 нед [23, 24].
Розацеа
Розацеа — заболевание сосудистого генеза преимущественно кожи лица, отличающееся хроническим прогредиентным течением и рефрактерностью к проводимой терапии. В настоящее время имеются данные о патогенетическом значении нарушений иммунной системы в виде снижения количества T-супрессоров, повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов. Опираясь на эти данные, становится очевидно, что такролимус обладает терапевтическим потенциалом при розацеа [25, 26].
Особую форму данного заболевания представляет собой стероид-индуцированная розацеа, которая развивается в результате длительного использования топических КС. Данные исследования по применению такролимуса в сочетании с системными антибиотиками у пациентов, применявших наружные КС на протяжении от 1 мес до 20 лет, показали высокую эффективность комбинированной методики и позволили авторам предложить данную комбинацию как метод выбора при стероидной розацеа [15, 27].
В свете этих данных перспективным может оказаться опыт применения такролимуса, например, по интермиттирующей схеме, при отмене КС-препаратов с целью предупреждения синдрома отмены.
Красная волчанка
Стандартом лечения кожных форм красной волчанки являются наружные фторированные КС, длительное применение которых сопряжено с развитием прогнозируемых побочных эффектов.
В этом плане ингибиторы кальциневрина могут представлять определенную альтернативу КС. Механизм действия такролимуса, направленный на подавление иммуноопосредованного воспаления в коже, и отсутствие влияния на синтез коллагена позволяют успешно и длительно применять его для лечения различных клинических форм красной волчанки. Аппликации 0,1% мази такролимуса 2 раза в день эффективны в лечении кожных поражений, резистентных к стандартным видам терапии, при подострой и системной красной волчанке [28, 29]. Однако при дискоидной красной волчанке эффективность оказалась значительно ниже, чем можно было бы ожидать: по-видимому, это связано с недостаточным проникновением препарата в очаги, чему препятствует выраженный фолликулярный гиперкератоз [30].
Большое количество данных о применении такролимуса в лечении различных дерматозов, появившихся в последние годы, не позволяют в одном обзоре охватить все нозологии, в связи с чем в таблице
представлены наиболее значимые, потенциально перспективные показания для применения такролимуса в дерматологии.
В то же время в литературе имеются сообщения об отсутствии эффективности такролимуса при очаговой и рубцовой алопеции, пруриго у пациентов, находившихся на гемодиализе, панникулите, фотоиндуцированной эритеме [31].
В заключение следует отметить, что такролимус является высокоэффективным иммуномодулирующим препаратом, уже нашедшим применение при лечении многих дерматозов. Полученные результаты свидетельствуют о сравнимой с сильными топическими КС эффективности и при этом показывают высокий профиль местной и системной безопасности. Мазь такролимуса может успешно использоваться в терапии как кратковременно, так и длительно в качестве поддерживающей терапии для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии. Таким образом, использование такролимуса в дерматологии обеспечивает широкие перспективы, что обусловливает необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
Фармакокинетика
Абсорбция.
Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при однократном нанесении, так и при многократном применении 0,03 и 0,1% мази такролимуса концентрация его в плазме крови составляла <1 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при длительном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалось.
Распределение в организме.
В связи с тем что системная абсорбция мази такролимуса низкая, высокая способность связываться с белками плазмы (>98,8%) рассматривается как клинически незначимая.
Метаболизм.
Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством CYP3A4.
Выведение.
При многократном местном применении мази такролимуса T1/2 — 75 ч у взрослых и 65 ч у детей.
Отзывы о Протопике
Отзывы о мази Протопик можно встретить самые разные. Как правило, те, кто уже пробовали данное средство на себе, сообщают о том, что оно им помогло. Тем не менее, очень часто встречаются сообщения о том, что при использовании крема появлялся сильный зуд, ощущение боли, покраснения и другие нежелательные проявления на коже.
Кроме того, на форумах часто спрашивают, гормональный или нет этот препарат. Пациенты с атопическим дерматитом опасаются побочных эффектов, которые могут возникнуть при продолжительном применении данного средства. Специалисты спешат их успокоить – лекарство не гормональное. Однако, как и кортикостероидные гормоны, оно может в негативном плане повлиять на иммунитет человека.
Отзывы о Протопике сообщают о том, что средство помогает в среднем за неделю. Есть, однако, и негативные мнения. Такие отзывы о Протопике оставляют те, для кого он оказался не эффективным. Эти люди страдали от проявления побочных реакций на коже, но действия мази так и не заметили. Также некоторые пациенты высказывают опасение по поводу того, что данное средство может вызвать рак.
Противопоказания
гиперчувствительность к такролимусу, вспомогательным веществам, макролидам;
пациенты с генетическими дефектами эпидермального барьера, такими как синдром Нетертона, а также при генерализованной эритродермии в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса;
беременность;
грудное вскармливание;
дети и подростки младше 16 лет (в дозировке 0,1%), дети младше 2 лет (в дозировке 0,03%).
С осторожностью:
больные с декомпенсированной печеночной недостаточностью (несмотря на то что Протопик® в значительной степени метаболизируется в печени, и его концентрация в крови при наружном применении очень низкая); больные с обширным поражением кожи, особенно при применении длительными курсами; детский возраст.
Цена Протопика, где купить
Крем можно найти во многих, в том числе и в зарубежных аптеках. Цена Протопика 0,1% — около 1600 рублей. А купить мазь 0,03% можно в среднем за 1500 рублей. Такая цена Протопика для многих оказывается слишком высокой. Поэтому нередко пациенты интересуются аналогами данного средства. Тем не менее, стоимость большинства из них так же высока, как и цена мази Протопик.
- Интернет-аптеки УкраиныУкраина
Аптека24
- Протопик 0.03% 10 г мазь
384 грн.заказать - Протопик 0.1% 10 г мазь
384 грн.заказать
Побочные действия
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения. Как правило, они выражены умеренно и проходят в течение первой недели после начала лечения.
Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).
У пациентов, применяющих мазь Протопик®, отмечается повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.
По частоте встречаемости нежелательные реакции делятся следующим образом: очень часто — >1/10; часто — >1/100, <1/10 и редко — >1/1000, <1/100. В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания значимости.
Общие расстройства и местные реакции:
очень часто — жжение и зуд в месте применения; часто — ощущение тепла, покраснение, боль, раздражение, сыпь в области применения.
Инфекции:
часто — герпетическая инфекция (простой герпес лица и губ, варицеллиформная сыпь Капоши).
Кожа и подкожная клетчатка:
часто — фолликулит, зуд; нечасто — акне.
Нервная система:
часто — парестезии, гиперестезия.
Метаболизм и особенности питания:
часто — непереносимость алкоголя (гиперемия лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).
За весь период наблюдения препарата были зарегистрированы единичные случаи розацеа, малигнизации (кожные и другие виды лимфом, рак кожи).
Взаимодействие
Такролимус не метаболизируется в коже, что исключает риск лекарственных взаимодействий в коже, которые могут повлиять на его метаболизм. Так как системная абсорбция такролимуса при использовании в форме мази минимальна, взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. эритромицин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем) при одновременном применении с мазью Протопик® маловероятно, однако не может быть полностью исключено у пациентов с обширными участками поражения и/или эритродермией.
Влияние мази Протопик® на эффективность вакцинации не изучалось. Однако из-за потенциального риска снижения эффективности вакцинацию необходимо провести до начала применения мази или спустя 14 дней после последнего использования мази Протопик®. В случае применения живой аттенуированной вакцины этот период должен быть увеличен до 28 дней, в противном случае следует рассмотреть возможность использования альтернативных вакцин.
Возможность совместного применения мази Протопик® с другими наружными препаратами, системными ГКС и иммунодепрессантами не изучалась.
Протопик Мазь, туба, 10 г, 0,03 %, для наружного применения
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — ишемия миокарда, тахикардия, артериальная гипертензия, кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто — желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко — перикардиальный выпот; очень редко — нарушения эхокардиограммы. Со стороны системы кроветворения: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечасто — панцитопения, нейтропения; редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Со стороны свертывающей системы крови: нечасто — коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, редко — гипопротромбинемия. Со стороны ЦНС: очень часто — тремор, головная боль, бессонница; частое — эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, галлюцинации, психические расстройства; нечасто — кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия, психотические расстройства; редко — повышение мышечного тонуса; очень редко — миастения. Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто — катаракта; редко — слепота. Со стороны органа слуха: часто — шум (звон) в ушах; нечасто — снижение слуха; редко — нейросенсорная глухота; очень редко — нарушения слуха. Со стороны дыхательной системы: часто — одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто — дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко — острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота; часто — воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ; нечасто — паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко — субилеус, панкреатические псевдокисты. Со стороны печени: часто — повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко — тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко — печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков. Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение почечной функции; часто — почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто — анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко — нефропатия, геморрагический цистит. Дерматологические реакции: часто — зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто — дерматит, фотосенсибилизация; редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко — синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто — суставные расстройства. Со стороны эндокринной системы: очень часто — гипергликемия, сахарный диабет; редко — гирсутизм. Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперкалиемия; часто — гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто — обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия. Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний; случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Травмы, отравления, осложнения процедур: часто — первичная дисфункция трансплантата. Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Со стороны половой системы: нечасто — дисменорея и маточное кровотечение. Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, выражающееся в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов, установлено у крыс. Аллергические реакции: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции. Со стороны организма в целом: часто — астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня ЩФ в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто — полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности ЛДГ в крови, снижение массы тела; редко — жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; очень редко — увеличение массы жировой ткани.
Способ применения и дозы
Наружно.
Взрослым и детям старше 2 лет мазь Протопик® наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любых участках тела, включая лицо и шею, в области кожных складок. Не следует наносить препарат на слизистые оболочки и под окклюзионные повязки.
Применение у детей (2 года и старше) и подростков до 16 лет
Лечение необходимо начинать с нанесения 0,03% мази Протопик® 2 раза в сутки. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать 3 нед. В дальнейшем частота применения уменьшается до 1 раза в сутки, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.
Применение у взрослых и подростков 16 лет и старше
Лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази Протопик® 2 раза в сутки и продолжать до полного очищения очагов поражения. По мере улучшения можно уменьшать частоту нанесения 0,1% мази или переходить на использование 0,03% мази Протопик®. В случае повторного возникновения симптомов заболевания следует возобновить лечение 0,1% мазью Протопик® дважды в день. Если позволяет клиническая картина, следует предпринять попытку снизить частоту применения препарата либо использовать меньшую дозировку — 0,03% мазь Протопик®.
Применение у людей пожилого возраста (65 лет и старше)
Особенности применения у людей пожилого возраста отсутствуют.
Обычно улучшение наблюдается в течение 1 нед с момента начала терапии. Если признаки улучшения на фоне терапии отсутствуют в течение 2 нед, следует рассмотреть вопрос о смене терапевтической тактики.
Лечение обострений
Мазь Протопик® может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Как правило, улучшение наблюдается в течение первой недели лечения. Если признаки улучшения не наблюдаются в течение 2 нед с момента начала использования мази, необходимо рассмотреть другие варианты дальнейшего лечения. Лечение следует возобновить при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.
Профилактика обострений
Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз в год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия мазью Протопик®. Целесообразность назначения поддерживающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза в день) на протяжении не более 6 нед.
При поддерживающей терапии мазь Протопик® следует наносить 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях. Промежуток времени между нанесением препарата должен составлять не менее 2–3 дней. У взрослых и подростков 16 лет и старше используется 0,1% мазь Протопик®, у детей (2 года и старше) — 0,03% мазь Протопик®. При появлении признаков обострения следует перейти к обычному режиму терапии мазью Протопик® (см. Лечение обострений
). Через 12 нед поддерживающей терапии необходимо оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования мази Протопик®. У детей для оценки клинической динамики следует временно отменить препарат и затем рассмотреть вопрос о необходимости продолжения поддерживающей терапии.
Протопик
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — ишемия миокарда, тахикардия, артериальная гипертензия, кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто — желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко — перикардиальный выпот; очень редко — нарушения эхокардиограммы.
Со стороны системы кроветворения: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечасто — панцитопения, нейтропения; редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны свертывающей системы крови: нечасто — коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, редко — гипопротромбинемия.
Со стороны ЦНС: очень часто — тремор, головная боль, бессонница; частое — эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, галлюцинации, психические расстройства; нечасто — кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия, психотические расстройства; редко — повышение мышечного тонуса; очень редко — миастения.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто — катаракта; редко — слепота.
Со стороны органа слуха: часто — шум (звон) в ушах; нечасто — снижение слуха; редко — нейросенсорная глухота; очень редко — нарушения слуха.
Со стороны дыхательной системы: часто — одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто — дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко — острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота; часто — воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ; нечасто — паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко — субилеус, панкреатические псевдокисты.
Со стороны печени: часто — повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко — тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко — печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение почечной функции; часто — почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто — анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко — нефропатия, геморрагический цистит.
Дерматологические реакции: часто — зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто — дерматит, фотосенсибилизация; редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто — суставные расстройства.
Со стороны эндокринной системы: очень часто — гипергликемия, сахарный диабет; редко — гирсутизм.
Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперкалиемия; часто — гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто — обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний; случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
Травмы, отравления, осложнения процедур: часто — первичная дисфункция трансплантата.
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Со стороны половой системы: нечасто — дисменорея и маточное кровотечение. Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, выражающееся в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов, установлено у крыс.
Аллергические реакции: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.
Со стороны организма в целом: часто — астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня ЩФ в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто — полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности ЛДГ в крови, снижение массы тела; редко — жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; очень редко — увеличение массы жировой ткани.
Особые указания
Мазь Протопик® нельзя использовать у больных с врожденными или приобретенными иммунодефицитами или у пациентов, которые принимают иммуносупрессивные препараты.
Во время применения мази Протопик® необходимо избегать попадания на кожу солнечных лучей, посещения солярия, терапии УФ-лучами Б или А в комбинации с псораленом (PUVA-терапия).
Мазь Протопик® не должна применяться для лечения участков поражения, которые рассматриваются как потенциально злокачественные или предзлокачественные.
В течение 2 ч на участках кожи, на которые наносилась мазь Протопик®, нельзя использовать смягчающие средства.
Эффективность и безопасность применения мази Протопик® в лечении инфицированного атопического дерматита не оценивалась. При наличии признаков инфицирования до назначения мази Протопик® необходимо проведение соответствующей терапии. Применение мази Протопик® может быть связано с повышенным риском развития герпетической инфекции. При наличии признаков герпетической инфекции следует индивидуально оценить соотношение пользы и риска применения мази Протопик®.
При наличии лимфоаденопатии необходимо обследовать пациента до начала терапии и наблюдать за ним в период применения мази. При отсутствии очевидной причины лимфаденопатии или при наличии симптомов острого инфекционного мононуклеоза необходимо прекратить применение мази Протопик®.
Необходимо избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки (при случайном попадании мазь необходимо тщательно удалить и/или промыть водой). Не рекомендуется наносить мазь Протопик® под окклюзионные повязки и носить во время лечения плотную воздухонепроницаемую одежду.
Также как при использовании любого другого местного ЛС, пациенты должны мыть руки после нанесения мази, кроме тех случаев, когда мазь наносится на область рук с лечебной целью.
