На сегодняшний день не подлежит сомнению важность своевременной диагностики, лечения и профилактики микозов гладкой кожи, в частности микозов стоп. Актуальность данной проблемы об-условлена широкой распространенностью с не-уклонной тенденцией к росту заболеваемости, склонностью к длительному прогредиентному течению и высокой частотой рецидивов [1]. По разным экспертным оценкам [2], микозами стоп страдают 10—20% взрослого населения. Распространенность заболевания у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин. Представленность этой инфекции значительно увеличивается в группах пожилого и старческого возраста. У людей 70 лет и старше микоз стоп встречается у каждого второго человека. При этом в последние годы наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости микозами не только у взрослых, но и у детей [3].
Еще одним аспектом, определяющим актуальность данной проблемы, является увеличение количества пациентов с так называемыми дерматозами сочетанной этиологии (вторично инфицированные дерматозы), когда на фоне хронического кожного заболевания (экзема, атопический дерматит, псориаз, рожистое воспаление), приводящего к нарушению барьерной функции кожи, развивается микоз. Особенно это характерно для определенных локализаций: складки, стопы. В повседневной клинической практике дерматолог наиболее часто сталкивается именно с поверхностными микозами с поражением стоп и крупных складок – дерматофитией, возбудителями которой могут быть грибы рода Trichophyton
,
Microsporum
или
Epidermophyton
. Данные микроорганизмы не могут использовать для своего питания углекислый газ из воздуха и поэтому нуждаются в готовых органических веществах. Оптимальным питательным субстратом для них служит кератин, который в больших количествах содержится в роговом слое кожи и ее придатках.
К фоновым состояниям в развитии микозов можно отнести различные иммунодефицитные состояния (ВИЧ-инфекция, паранеопластические процессы, длительный прием иммуносупрессивных препаратов), эндокринопатии, инфекционные заболевания. Так, у пациентов с сахарным диабетом микоз стоп встречается в 2,8 раза чаще, чем у людей того же возраста и пола, не страдающих данной эндокринопатией. К факторам повышенного риска развития микоза стоп относят нарушение микроциркуляции (при заболеваниях сосудов и вен нижних конечностей), патологию суставов (остеоартроз, hallux valgus
), постоянную травматизацию кожи, избыточную потливость или наоборот сухость кожи, приводящие к снижению защитных свойств кожного барьера [4].
В отношении преобладающих возбудителей микозов стоп безусловным лидером в этиологии является Trichophytonrubrum
[5]. Длительное течение без своевременной диагностики и адекватного лечения способствует вовлечению в патологический процесс ногтевых пластин, в дальнейшем может отмечаться чередование перехода инфекции как из формы микоза кожи стоп, относящегося к наиболее контагиозной форме, в онихомикоз, представляющий самую сложную в отношении терапии форму, так и наоборот. В этом аспекте профилактические (общественные, личные) мероприятия, основой для которых можно считать выявление источника инфекции и эффективное лечение, являются приоритетными, поскольку данная инфекция относится к антропонозным.
Вопросы эффективности различных методов терапии микозов стоп, показания к применению постоянно обсуждаются на российских и международных конференциях, что отражается в периодически обновляющихся клинических рекомендациях. Однако основные принципы лечения больных микозами стоп, включающие три основных подхода (системная, местная, комбинированная терапия) остаются незыблемыми, в отличие от критериев их назначения. Как показывают данные опросов больных микозами стоп, большинство из них предпочитают топическую терапию системной (5:1), при этом многие занимаются самолечением. Так, среди пациентов, принимавших какие-либо препараты без назначения врача, наружные препараты использовали 77,6% больных, а системные — 24,3% [6]. Основными моментами, ограничивающими использование системных антимикотиков, являются побочные эффекты и стоимость курса лечения, видимо это и ведущие аспекты приверженности топической терапии среди пациентов. Специалисты при назначении терапии должны руководствоваться объективными клиническими и лабораторными критериями, определяющими показания для назначения того или иного вида терапии. Системные методы при микозе стоп показаны при неэффективности наружного лечения, рецидивирующем течении и вовлечении в процесс ногтевых пластин. В остальных случаях терапевтические мероприятия могут быть ограничены наружным лечением. Определенные трудности при выборе тактики ведения больных возникают из-за наличия большого спектра антимикотических препаратов с нечеткими, а порой и противоречивыми рекомендациями по их использованию. В любом случае топическая противогрибковая терапия остается наиболее широко применяемым методом лечения микозов стоп. Также необходимо понимать, что своевременно начатое лечение является профилактикой онихомикоза и в любом случае будет заведомо более эффективным и экономически более приемлемым, чем лечение онихомикоза любой тяжести. В последнем случае приемлемой эффективности при минимальных затратах и сроках лечения можно добиться только при тяжести заболевания менее 6 значений индекса КИОТОС [6].
В настоящее время зарегистрировано достаточно большое количество системных и топических антимикотических препаратов (крем, лак, раствор). В зависимости от химической структуры они делятся на несколько групп (азолы, полиеновые антибиотики, аллиламины и другие), известны под разными торговыми названиями и отличаются по спектру активности и особенностям клинического применения [7]. В связи с этим перед практикующим врачом стоит достаточно сложная задача при выборе топического препарата, при этом приоритетным фактором можно считать оптимальное соотношение эффективности/безопасности и широкий спектр действия, в том числе против возможной контаминации различными возбудителями (микстинфекция). Поэтому особого внимания заслуживают препараты, которые наряду с антимикотическим действием обладают специфической активностью в отношении сопутствующей микрофлоры.
Для лечения микоза гладкой кожи, в том числе микоза стоп дерматофитной и смешанной этиологии, одним из зарегистрированных в России противогрибковых препаратов является Залаин
(сертаконазол). Сертаконазол содержит азоловый матрикс и принципиально новое соединение — бензотиофен. Сертаконазол уже в сравнительно малых концентрациях (минимальная ингибирующая концентрация находится в пределах достаточно узкого диапазона значений для возбудителей всех основных микозов кожи и не превышает 1 мкг/мл) оказывает выраженное противогрибковое действие в отношении возбудителей микозов, проявляющееся в остановке роста, дезорганизации метаболизма и гибели грибковой клетки, что проявляется в фунгицидном и фунгистатическом действии. Спектр специфической активности
Залаина
достаточно широк и включает дерматофиты (
Trichophyton, Micro sporum, Epidermophyton
),
Candida
spp. (в том числе
Candidaalbicans,Candidatropicalis
), а также
Malassezia
spp. и возбудителей бактериальных инфекций кожи и слизистых оболочек (грамположительные штаммы стафило- и стрептококки) [8].
Фунгицидное действие сертаконазола обусловлено тем, что один из его компонентов (бензотиофен) имеет структурное сходство с триптофаном. Это способствует проникновению сертаконазола в плазматическую мембрану гриба. Повреждая клеточную стенку гриба, бензотиофен обусловливает образование в ней воронок и туннелей. Разрушение плазматической мембраны вызывает деструкцию скелета клетки и гибель ее содержимого в результате лизиса органелл. Действие бензотиофена может объяснять фунгицидную активность сертаконазола в низких концентрациях, отличающую препарат от других производных имидазола, а также его эффективность в отношении штаммов грибов с перекрестной резистентностью к имидазолам. Основной эффект последних обусловлен воздействием на биосинтез эргостерола, что приводит лишь к подавлению роста грибов.
Фунгистатический эффект связан с азоловым матриксом сертаконазола, который, подобно другим азолам, нарушает синтез эргостерола клеточной мембраны грибов. Эргостерол образуется в результате биосинтеза из более простых веществ через цепь реакций, которая включает синтез промежуточного вещества ланостерола. Ключевую роль в превращении ланостерола в эргостерол играет фермент 14-α-деметилаза, который входит в группу ферментов, известных под общим названием цито-хром Р-450. Все ферменты группы цитохрома Р-450 содержат железосодержащий пигмент. Считается, что сертаконазол, подобно другим противогрибковым средствам из группы азолов, связывается с атомом железа гематиновой группы и инактивирует 14-α-деметилазу. Это приводит к нарушению синтеза эргостерола и накоплению ланостерола и других стеролов. Их включение вместо эргостерола в мембрану значительно нарушает структуру и функцию клеточной мембраны грибов [9].
Неоспоримым преимуществом препарата является то, что токсическое воздействие на клеточную мембрану отмечается уже через 10 мин после нанесения, при этом за счет высокой липофильности препарат депонируется в глубоких слоях кожи, где сохраняет свою эффективность в течение 48 ч после аппликации. Препарат характеризуется высокой безопасностью за счет отсутствия системной абсорбции и соответственно не обладает мутагенным и канцерогенным эффектом, не вызывает фотосенсибилизации.
Материал и методы
Критерии включения:
— установленный диагноз микоз стоп;
— наличие информированного согласия.
Критерии невключения:
— повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата;
— низкая комплаентность пациентов.
В амбулаторных условиях под нашим наблюдением находились 76 пациентов (44 женщины и 32 мужчины) в возрасте от 18 до 72 лет (в среднем 54,3±8,2 года) с верифицированным диагнозом микоз стоп. Диагноз был подтвержден при микроскопическом и культуральном исследовании. У большинства пациентов (63,2%) при культуральном исследовании выделяли T. rubrum,
у36,8% — смешанную грибково-бактериальную инфекцию кожи стоп в различных комбинациях:
T. rubrum
и
Staphylococcus
,
T. mentagrophytes var. interdigitale
и
Staphylococcus
,
T mentagrophytes var. interdigitale
и
Pseudomonas
,
T rubrum, Aspergillus terreus
и
Staphylococcus
.
У 29 (38,2%) пациентов диагностировалась интертригинозная форма микоза стоп, которая клинически была представлена инфильтрацией и мацерацией рогового слоя в глубине межпальцевых складок стоп и на боковых поверхностях пальцев, с формированием поверхностных эрозий и довольно глубоких трещин. Основными субъективными симптомами у данной группы больных были жалобы на зуд, жжение, болезненность. У 26 (34,2%) больных в клинической картине преобладали «сухие» симптомы микоза в виде сквамозной формы, у 21 (27,6%) — в виде сквамозно-кератотической формы, что клинически характеризовалось ксерозом, гиперкератозом, выраженной десквамацией и болезненными трещинами, особенно в области пяток.
В зависимости от назначенного лечения пациенты были разделены на три сопоставимые по клинико-анамнестическим параметрам группы. Всем пациентам 1-й группы (n
=27) на область поражения был назначен 2% крем сертаконазола; пациенты 2-й группы (
n
=25) использовали 1% крем клотримазола; в 3-й группе (
n
=22) — 1% крем тербинафина. Препараты применяли 1—2 раза в сутки в среднем 4 нед. Оценку терапевтической эффективности (микроскопическое и культуральное исследования) проводили до лечения и через 4 нед терапии. Клинические симптомы оценивали до лечения и на 1-й (Д7), 2-й (Д14), 3-й (Д21) и 4-й (Д28) неделе терапии. Отдаленные результаты наблюдений составили 6 мес.
Мониторинг пациентов соответствовал стандартам при данной патологии. Эффективность проводимого лечения оценивали с помощью высоко валидных индексов дерматологического статуса: VAS (эритема, инфильтрация, трещины, десквамация, зуд, болезненность), качества жизни с использованием дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ, Finlay, 1994). В соответствии с динамикой индексов VAS и ДИКЖ эффективность проводимого лечения оценивалась следующим образом: клиническая ремиссия — снижение индекса более чем на 95%; значительное улучшение — снижение индекса до 94—75%; улучшение — снижение индекса менее чем на 74—50%; 49—30% — незначительное улучшение, без эффекта — снижение индекса менее чем на 29%, ухудшение — сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессирование процесса.
Также в работе проводили анкетирование пациентов (врачей) об удобстве и комфортности использования 2% крема сертаконазола (Залаин
).
Анализ и обработку статистических данных проводили с помощью непараметрического метода Фридмана и критерия Манна—Уитни. Статистический анализ данных осуществляли с помощью программ SPSS v.21 и Prism 6 Graphpad. Достоверными считали различия при р
<0,05.
Результаты
В 1-й группе через 1 нед терапии (Д7) отмечалась положительная динамика в отношении всех клинических симптомов микоза. Так, выраженность эритемы снизилась на 16,7% с 3,6 (Q1=3,2; Q3=4,0) до 3,0 (Q1=2,8; Q3=3,2) балла, инфильтрация уменьшилась на 13,2% — с 3,8 (Q1=3,4; Q3=4,2) до 3,3 (Q1=3,1; Q3=3,5) балла. На визите Д14 VAS эритема и VAS инфильтрация снизились на 55,7 и 44,1% соответственно (р
<0,01), в сравнении с показателями Д0. Через 4 нед (Д28) индекс VAS эритема редуцировал на 95,4% — до 0,2 (Q1=0,1; Q3=0,3) балла (
р
<0,05), VAS инфильтрация — на 93,1% до 0,3 (Q1=0,1; Q3=0,5) балла (
р
<0,05) (рис. 1).
Рис. 1. Средние показатели (баллы) степени выраженности эритемы/инфильтрации после применения (визит Д28) 2% крема сертаконазола (по данным динамики индекса VAS). Примечание. Здесь и далее: по оси ординат — медианы значений (р<0,05) в соответствии с критерием Манна—Уитни.
Во 2-й и 3-й группах через 1 нед терапии (Д7) также отмечалась достоверная положительная динамика, однако выраженная в меньшей степени. Эритема снизилась на 10,8 и 5,7% соответственно — с 3,7 (Q1=3,4; Q3=4,0) до 3,3 (Q1=3,0; Q3=3,6) и 3,5 (Q1=3,2; Q3=3,8) до 3,3 (Q1=3,1; Q3=3,5) балла, инфильтрация уменьшилась на 10,2 и 11,5% соответственно — с 3,9 (Q1=3,7; Q3=4,1) до 3,5 (Q1=3,3; Q3=3,7) и 4,0 (Q1=3,8; Q3=4,2) до 3,5 (Q1=3,3; Q3=3,7) балла. На визите Д14 во 2-й группе индексы VAS эритема и VAS инфильтрация снизились на 34,6 и 32,3% соответственно (р
<0,01) в сравнении с показателями Д0. В 3-й группе редукция составила 33,5 и 33,7% соответственно. Через 4 нед (Д28) во 2-й группе индекс VAS эритема редуцировал на 83,8% — до 0,6 (Q1=0,5; Q3=0,7) балла при (
р
<0,05), VAS инфильтрация редуцировал на 89,7% — до 0,4 (Q1=0,2; Q3=0,6) балла (
р
<0,05), в 3-й группе VAS эритема редуцировал на 85,7% — до 0,5 (Q1=0,3; Q3=0,7) балла (
р
<0,05), VAS инфильтрация редуцировал на 90,0% — до 0,4 (Q1=0,3; Q3=0,5) балла (
р
<0,05) (рис. 2, 3).
Рис. 2. Средние показатели (баллы) степени выраженности эритемы/инфильтрации (визит Д28) (по данным динамики индекса VAS) во 2-й группе.
Рис. 3. Средние показатели (баллы) степени выраженности эритемы/инфильтрации (визит Д28) (по данным динамики индекса VAS) в 3-й группе.
В 1-й группе через 1 нед терапии (Д7) отмечалась выраженная положительная динамика и в отношении десквамации: индекс VAS снизился на 18,2% — с 4,4 (Q1=4,0; Q3=4,8) до 3,6 (Q1=3,4; Q3=3,8) балла, степень выраженности трещин уменьшилась на 19,8% — с 2,5 (Q1=2,4; Q3=2,6) до 2,0 (Q1=1,8; Q3=2,2) балла. На визите Д14 индексы VAS десквамация и VAS трещины снизились на 58,4 и 57,9% соответственно (р
<0,05) в сравнении с показателями Д0. Через 4 нед (Д28) VAS десквамация редуцировал на 86,4% — до 0,6 (Q1=0,5; Q3=0,7) балла (
р
<0,05), VAS трещины редуцировал на 92,1% — до 0,2 (Q1=0,1; Q3=0,3) балла (
р
<0,05) (рис. 4).
Рис. 4. Средние показатели (баллы) степени выраженности десквамации/трещин после применения (визит Д28) крема 2% сертаконазола (Залаин) по данным динамики индекса VAS.
Во 2-й и 3-й группах через 1 нед терапии (Д7) отмечалась менее выраженная, чем в 1-й группе, положительная динамика как в отношении десквамации (индекс VAS снизился на 8,7% — с 4,5 (Q1=4,1; Q3=4,9) до 4,0 (Q1=3,9; Q3=4,2) балла и на 9,0% с 4,4 (Q1=4,2; Q3=4,6) до 4,0 (Q1=3,9; Q3=4,2) балла соответственно, так и степени выраженности трещин на 8,6% с 2,3 (Q1=2,1; Q3=2,5) до 2,0 (Q1=1,8; Q3=2,2) балла и на 9,2% с 2,5 (Q1=2,3; Q3=2,7) до 2,3 (Q1=2,0; Q3=2,6) балла. На визите Д14 во 2-й группе VAS десквамация и VAS трещины уменьшились на 44,2 и 41,9% соответственно (р
<0,05) в сравнении с показателями Д0. В 3-й группе VAS десквамация и VAS трещины уменьшились на 45,1 и 42,2% соответственно (
р
<0,05), в сравнении с показателями Д0. Через 4 нед (Д28) во 2-й группе индекс VAS десквамация редуцировал на 86,7% — до 0,6 (Q1=0,5; Q3=0,7) балла (
р
<0,05), VAS трещины редуцировал на 90,3% — до 0,2 (Q1=0,1; Q3=0,3) балла (
р
<0,05). Через 4 нед (Д28) в 3-й группе VAS десквамация редуцировал на 88,6% — до 0,5 (Q1=0,4; Q3=0,6) балла (
р
<0,05), VAS трещины редуцировал на 91,8% — до 0,2 (Q1=0,1; Q3=0,3) балла (
р
<0,05) (рис. 5, 6).
Рис. 5. Средние показатели (баллы) степени выраженности десквамации/трещин (визит Д28) по данным динамики индекса VAS во 2-й группе.
Рис. 6. Средние показатели (баллы) степени выраженности десквамации/трещин (визит Д28) в 3-й группе по данным динамики индекса VAS.
Аналогичная динамика в 1-й группе отмечалась и в отношении субъективных симптомов микоза стоп. Так, через 1 нед терапии (Д7) VAS зуд снизился на 43,4% — с 5,3 (Q1=5,0; Q3=5,6) до 3,0 (Q1=2,8; Q3=3,2) балла, VAS болезненность уменьшился на 14,6% — с 4,1 (Q1=4,0; Q3=4,2) до 3,5 (Q1=3,2; Q3=3,8) балла. На визите Д14 VAS зуд и VAS болезненность снизились на 78,4 и 32,3% соответственно (р
<0,05), в сравнении с показателями Д0. Через 4 нед (Д28) VAS зуд редуцировал на 100% до 0 баллов (
р
<0,05), VAS болезненность редуцировал на 100% до 0 баллов (
р
<0,05) (рис. 7).
Рис. 7. Средние показатели (баллы) степени выраженности зуда/болезненности после применения (визит Д28) крема сертаконазола (Залаин) по данным динамики индекса VAS.
Во 2-й и 3-й группах через 1 нед терапии (Д7) VAS зуд снизился на 38,6 и на 39,5% соответственно. На визите Д14 VAS зуд и VAS болезненность снизились на 72,5 и 65,7% соответственно и 69,4 и 68,5% соответственно (р
<0,05) в сравнении с показателями Д0. Через 4 нед (Д28) во 2-й группе VAS зуд редуцировал на 98,9 и на 98,1% в 3-й группе и составил 0,1 (Q1=0,0; Q3=0,2) балла (
р
<0,05), VAS болезненность редуцировал на 100% до 0,0 баллов (
р
<0,05) (рис. 8, 9).
Рис. 8. Средние показатели (баллы) степени выраженности зуда/болезненности (визит Д28) во 2-й группе по данным динамики индекса VAS.
Рис. 9. Средние показатели (баллы) степени выраженности зуда/болезненности (визит Д28) в 3-й группе по данным динамики индекса VAS.
По совокупности редукции индексов VAS (эритема, инфильтрация, десквамация, трещины, зуд, болезненность) через 2 нед терапии (Д14) эффективность лечения в 1-й группе составила 68,2%, а через 1 мес (Д28) достигла 96,2%. Торпидно на проводимую терапию реагировали 2 (7,4%) пациента со сквамозно-кератотической формой микоза стоп, которым терапия была продлена до 6 нед. Специальные методы (микроскопическое и культуральное исследования) на визите Д28 показали элиминацию возбудителя в 100% случаев. Ни в одном клиническом случае побочных эффектов и осложнений от применения 2% крема сертаконазола у пациентов не было отмечено. Высокая клиническая эффективность сопровождалась улучшением качества жизни пациентов. Так, индекс ДИКЖ редуцировал на 80,3% — с 14,2 (Q1=13,0; Q3=15,4) до 2,8 (Q1=2,6; Q3=3,0) балла.
Во 2-й группе через 2 нед терапии (Д14) эффективность лечения составила 59,6%, через 1 мес (Д28) достигла 88,0%. В 3-й группе через 2 нед терапии (Д14) эффективность лечения составила 62,1%, через 1 мес (Д28) достигла 86,4%. Индекс качества жизни пациентов также значительно улучшился: во 2-й группе на 78,2% — с 15,1 (Q1=13,3; Q3=16,9) до 3,3 (Q1=2,9; Q3=3,7) балла, в 3-й группе на 76,1% — с 14,6 (Q1=13,8; Q3=15,6) до 3,5 (Q1=2,9; Q3=4,1) балла. Специальные методы (микроскопическое и культуральное исследования) на визите Д28 показали элиминацию возбудителя во 2-й группе в 92,0% случаев, в 3-й группе — в 90,1% случаев.
Эти данные полностью соотносились с данными опроса врачей, проводивших исследование, и самих пациентов: 94,4 и 94,7% соответственно отметили хорошую или очень хорошую эффективность и удобство применения крема Залаин
(рис. 10). Комплаентность составила 100%: ни один пациент не прекратил использовать крем по причине низкой эффективности или из-за неудобства использования препарата.
Рис. 10. Данные анкетирования врачей/пациентов по оценки эффективности и комфортности применения крема сертаконазола (Залаин) на визите Д28.
Отдаленные результаты наблюдений в течение 6 мес после курса терапии сертаконазолом показали высокую профилактическую направленность — у 100% пациентов рецидивы заболевания отсутствовали. Во 2-й группе у 3 (12%) пациентов и в 3-й группе — у 2 (9,1%) пациентов отмечался рецидив заболевания.
Сертаконазол в лечении острого кандидозного вульвовагинита
Дрожжеподобные грибы рода Candida относятся к нормальной микрофлоре влагалища и являются условно-патогенными микроорганизмами. Нормальная микрофлора влагалища подразумевает следующее: среднее количество аэробных и анаэробных микроорганизмов во влагалищном отделяемом в норме составляет 105–108 КОЕ/мл, а их соотношение – 10:1. В микробиоценозе влагалища женщин репродуктивного возраста преобладают пероксипродуцирующие лактобациллы (95–98%). Колонизируя слизистую влагалища, лактобактерии участвуют в формировании экологического барьера и обеспечивают тем самым резистентность вагинального биотопа. Основным механизмом, обеспечивающим колонизационную резистентность вагинального биотопа, является их способность к кислотообразованию. В норме рН среды влагалища составляет 3,8–4,5. Кроме того, защитные свойства лактобацилл реализуются по-разному: за счет антагонистической активности, адгезивных свойств, способности продуцировать лизоцим, перекись водорода. При наличии ряда неблагоприятных факторов грибы приобретают патогенные свойства и вызывают заболевания. К развитию КВ может приводить изменение гормонального фона за счет: повышения содержания гликогена в эпителиоцитах; сдвигов рН; прямого стимулирующего действия эстрогенов на рост грибов (беременность, длительный прием оральных контрацептивов), повышения авидности вагинального эпителия к грибам, что способствует их лучшей адгезии; угнетения механизмов иммунной защиты. Одним из основных факторов риска является антибиотикотерапия, причем не только пероральное и парентеральное применение препаратов, но и местное их использование. Различные состояния, приводящие к угнетению иммунной системы макроорганизма, например гиповитаминозы, хронические заболевания, травмы, операции, прием антибиотиков, цитостатиков, лучевая терапия, также могут способствовать развитию КВ. Наибольшее значение в возникновении вульвовагинита имеет вид С. albicans, который вызывает заболевания в 80–95% наблюдений. В 54–76% случаев возбудителями являются С. glabrata, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei. Дрожжеподобные грибы рода Candida принадлежат к семейству Cryptococcaceae. Клетки гриба имеют округлую или овальную форму, размеры варьируют от 1,5 до 10 мкм. У дрожжеподобных грибов нет истинного мицелия, они образуют псевдомицелий, который формируется за счет удлинения клеток гриба и расположения их в цепи. Псевдомицелий лишен общей оболочки и перегородок. Дрожжеподобные грибы в местах сочленения псевдомицелия могут отпочковывать бластоспоры (группы почкующихся клеток), а внутри псевдомицелия могут формироваться колбовидные вздутия, из которых образуются хламидоспоры. В процессе инвазии бластоспоры дрожжеподобных грибов трансформируются в псевдомицелий. Дрожжеподобные грибы – аэробы. Наиболее благоприятная температура для их роста 21–37°С, рН 6,0–6,5. Дрожжеподобные грибы рода Candida погибают при кипячении в течение 10–30 мин., выдерживают воздействие сухого пара температурой 90–110°С в течение 30 мин., могут длительно находиться в очень кислых средах (рН 2,5–3,0), хотя развитие их замедляется. В развитии кандидозной инфекции выделяются следующие этапы: • прикрепление (адгезия) грибов к поверхности слизистой оболочки с ее колонизацией; • прорастание в эпителий; • преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки; • попадание в соединительную ткань собственной пластинки; • преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов; • проникновение в сосуды; • гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем. При КВ псевдомицелий проникает в глубь эпителия. На этом уровне инфекция может персистировать длительное время, т.к. устанавливается динамическое равновесие между грибами, которые не могут проникнуть в более глубокие слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, который сдерживает такую возможность, но не способен полностью элиминировать возбудителя. Нарушение этого равновесия приводит либо к обострению заболевания, либо к выздоровлению, либо к ремиссии. Выделяют три формы КВ. Кандиданосительство. Жалоб и выраженной клинической картины заболевания нет. При микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища обнаруживают в небольшом количестве почкующиеся формы дрожжеподобных грибов при отсутствии в большинстве случаев псевдомицелия. Кандиданосительство может переходить в клинически выраженную форму. Острая форма КВ. Длительность заболевания не превышает 2 мес. В клинической картине преобладают выраженные признаки местного воспаления вульвы: гиперемия, отек, выделения, зуд и жжение. Хроническая форма КВ. Длительность заболевания составляет более 2 мес., при этом на слизистых оболочках вульвы и влагалища выражены инфильтрация, лихенизация, атрофия. В зависимости от состояния вагинального микроценоза классифицируют три формы Candida-инфекции влагалища. • Бессимптомное кандиданосительство: клинические проявления заболевания отсутствуют, дрожжеподобные грибы выявляются в низком титре (≤102 КОЕ/мл), а в составе микробных ассоциантов вагинального микроценоза доминируют лактобациллы в умеренно большом количестве – 106–108 КОЕ/ мл. • Истинный кандидоз: грибы выступают в роли моновозбудителя, вызывая клинически выраженную картину КВ. Дрожжеподобные грибы присутствуют в титре >102 КОЕ/мл, лактобациллы – в высоком титре (>108КОЕ/мл). Какие-либо другие микроорганизмы отсутствуют, условно-патогенные – присутствуют в диагностически незначимых количествах. • Сочетание КВ и бактериального вагиноза: дрожжеподобные грибы участвуют в полимикробных ассоциациях как возбудители заболевания. Грибы рода Candida обнаруживают в высоком титре (>104 КОЕ/мл) на фоне массивного количества (>109 КОЕ/мл) облигатно-анаэробных бактерий и гарднерелл при резком снижении концентрации или отсутствии лактобацилл. В клинике основным симптомом КВ являются творожистые налеты серо-белого цвета, с кислым запахом, точечные или 5–7 мм в диаметре, иногда сливающиеся между собой. Очаги резко отграничены, округлых или овальных очертаний, как бы вкраплены в слизистую оболочку вульвы и влагалища, налеты содержат массы размножающихся грибов Candida. В острой стадии заболевания творожистые пленки «сидят» плотно, снимаются с трудом, обнажая эрозированную поверхность, в дальнейшем – легко. За счет их отторжения появляются густые беловатые творожистые выделения. Слизистая оболочка в области поражения имеет выраженную склонность к кровоточивости, а по периферии очага интенсивно гиперемирована. Зуд чаще беспокоит пациенток во время менструации, после физических нагрузок. В некоторых случаях могут отмечаться чувство жжения, некоторая болезненность при мочеиспускании. Резкая боль, жжение, как правило, беспокоят пациенток при половых контактах, что может приводить к формированию невротического синдрома. Микроскопическое исследование позволяет определить наличие гриба, его спор, мицелия, количество лейкоцитов. Для видовой идентификации гриба обязательны культуральное исследование и полимеразная цепная реакция. Лечение показано только при наличии клинической картины заболевания, подтвержденной микроскопически и культурально. Препараты для лечения КВ выпускаются в различных лекарственных формах (свечи, таблетки, кремы) и предназначены для локального и/или системного применения. При остром течении процесса большинство специалистов отдают предпочтение препаратам местного действия. Интравагинальный путь терапии более предпочтителен в связи с тем, что в этом случае препарат попадает непосредственно во влагалище, колонизированное грибами. Тем самым достигается высокая эффективность малых доз препарата и исключается системное воздействие на весь организм, что снижает риск побочных реакций. Ко многим из существующих местных препаратов для лечения КВ в настоящее время нередко развивается резистентность. Основные механизмы устойчивости грибов связаны с тем, что: • мутировавшие грибковые клетки вырабатывают ферменты, блокирующие транспортные системы; • появляются клетки с большим количеством помп, которые выбрасывают лекарство из клетки; • мутировавшие штаммы с большой скоростью производят субстрат, на который не действует антимикотик; • меняется структура целевого фермента, на который действует антимикотик, и он не соединяется с лекарством; • грибковые клетки имеют (или вырабатывают) альтернативный ферментный путь, компенсирующий функцию утраченного фермента. В исследованиях in vitro было показано, что существует синергизм между некоторыми антимикотическими препаратами, позволяющий преодолеть проблему перекрестной резистентности. В результате исследования этих взаимодействий стало возможным создание принципиально нового антимикотического препарата – сертаконазола. Сертаконазол обладает широким спектром действия в отношении возбудителей, вызывающих инфекции кожи и слизистых оболочек: патогенных дрожжевых грибов (Candida albicans, C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, C. neoformans; Torulopsis, Trichosporon и Malassezia), дерматофитов (Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), филаментных грибов-оппортунистов* (Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus и Fusarium), грамположительных (стафилококки и стрептококки, L. monocytogenes) и грамотрицательных (E. faecium, E. faecalis, Corynebacterium spp., Bacteroides spp., P. acnes) микроорганизмов, представителей рода Trichomonas. Сертаконазол высокоактивен в отношении штаммов C. albicans серотипов A и B (средние значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) 0,21 и 0,65 мкг/мл через 24 и 48 ч соответственно), а также в отношении умеренно чувствительных и резистентных к производным имидазола штаммов. Сертаконазол – противогрибковый препарат нового поколения «двойных классов». Препарат содержит два синергичных класса в одной молекуле: азоловую и бензотиафеновую группу. Сертаконазол обладает фунгицидным, фунгистатическим действием, блокирует диморфную трансформацию грибов, имеет широкий спектр действия, характеризуется высокой комплаентностью. При этом имидазоловая часть молекулы обеспечивает нарушение биосинтеза эргостерола, вмешательство на уровне цитохром-Р450-зависимого фермента С-14a-деметилаза ланостерола, ингибирует рост грибов, обеспечивает фунгистатический механизм. Бензотиафеновая структура замещает триптофан в мембране гриба, что приводит к его разрушению и гибели, т.е. осуществляется фунгицидное действие. Благодаря такому двойному механизму действия риск развития рецидивов является минимальным. Местное использование сертаконазола позволяет повысить эффективность терапии КВ. Схема лечения предусматривает однократное назначение препарата. Под нашим наблюдением находились пациентки (31 женщина) в возрасте от 19 до 46 лет, обратившиеся с клиническими симптомами острого КВ. Клинически диагноз подтвержден микроскопическим исследованием и культивированием на питательных средах. Диагноз острого КВ устанавливали на основании наличия клинических проявлений и обнаружения в вагинальном отделяемом грибов Candida более 104 КОЕ/мл. Критериями включения являлись: отсутствие беременности и лактации, применение барьерных методов контрацепции, отсутствие других ИППП, отсутствие применения всех противогрибковых препаратов как местно, так и системно. После подтверждения диагноза все пациентки получали местную монотерапию сертаконазолом однодневным курсом: по одной свече (300 мг) глубоко в задний свод влагалища на ночь. Через 7 дней после применения сертаконазола пациенткам проводили повторное микроскопическое и культуральное исследование. При отсутствии клинического и микологического выздоровления назначали повторное однократное введение 300 мг препарата с контролем через 7 дней. Таким образом, каждой пациентке осуществляли трехкратное контрольное исследование через 7, 14 и 30 дней. У всех пациенток при первичном обращении отмечались творожистые выделения – от умеренных до сильных, зуд – от слабовыраженного до сильного. Выявленным возбудителем являлся вид C. albicans. Из неспецифических возбудителей отмечались: эпидермальный стафилококк – у 3 (9,7%) в количестве 104 КОЕ/мл; бактероиды – у 8 (25,8%) в количестве 104–105КОЕ/мл; протей – у 3 (9,7%) больных. Длительность заболевания составила от 1 до 12 нед. У 6 пациенток, что составило 19,4%, кандидоз возник на фоне применения пероральных контрацептивов, 17% (55) пациенток указали на взаимосвязь манифестации заболевания с применением курса антибиотикотерапии. На перенесенные ранее ИППП (хламидиоз, трихомониаз, гонорея) указали 10 пациенток. У 17 (55%) больных ранее уже отмечали эпизоды острого КВ, у 10 (32,2%) из них – более 1 раза. Для местного лечения женщины применяли клотримазол, натамицин, миконазол, большинство – без предварительной консультации со специалистом. Клинические исследования показали, что 25 (80%) пациенток отметили исчезновение или значительное уменьшение выраженности симптомов заболевания уже на следующий день после применения препарата. Небольшой зуд и выделения отмечались у 6 пациенток. Им был назначен повторный курс в виде однократного применения сертаконазола. Побочных эффектов и аллергических реакций при применении сертаконазола не отмечено ни у одной женщины. При микроскопическом и культуральном исследовании отделяемого из влагалища после проведенного лечения через 7 и 14 дней дрожжеподобные грибы в незначительном количестве обнаружены лишь у 4 (12,9%) пациенток. При явке через 30 дней после проведенного лечения у всех пациенток отмечено полное клиническое выздоровление. Неспецифической флоры ни у кого не было выявлено. Таким образом, высокая эффективность сертаконазола при однократном режиме (в редких случаях при двукратном) лечения, его хорошая переносимость, отсутствие побочных эффектов и удобство в применении позволяют считать этот препарат одним из лучших в антимикотической терапии острого КВ. Литература 1. Клинические рекомендации. Дерматовенерология / Под ред. А.А. Кубановой. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2006. – 320 с. 2. Курдина М.И. Опыт лечения вульвовагинального кандидоза // Вестник дерматологии и венерологии. – 2005. – № 5. – С. 48–53. 3. Просовецкая А.Л. Новые аспекты в лечении кандидозного вульвовагинита // Вестник дерматологии и венерологии. – 2006. – № 6. – С. 31–33. 4. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. – М., 2001. – С. 247–264. 5. Серова О.Ф., Краснопольский В.И., Туманова В.А., Зароченцева Н.В. Современный подход к профилактике вагинального кандидоза на фоне антибактериальной терапии // Вестник дерматологии и венерологии. – 2005. – № 4. – С. 47–49. 6. Хамаганова И.В. Кандидозный вульвовагинит // Лечащий врач. – 2007. – № 3. 7. Луцевич К.А., Решетько О.В., Рогожина И.Е., Луцевич Н.Ф. Клиническая эффективность сертаконазола (Залаина) при местном лечении вульвовагинального кандидоза во время беременности // Рос. вестник акушера–гинеколога. – 2008. – № 3. – С. 77–80. 8. Подзолкова Н.М., Никитина Т.И., Вакатова И.А. Новый противогрибковый препарат Залаин для лечения острого вульвовагинального кандидоза // Consilium Medicum. Гинекология. –2006. – Т. 8, № 3. 9. Прилепская В.Н., Байрамова Г.П. Вагинальный кандидоз: этиология, клиника, диагностика, принципы терапии // Контрацепция и здоровье. – 2002. – № 1. – С. 3–8. 10. Минкина Г.Н. Лечение острого кандидозного вульвовагинита // Гинекология. –2001. 11. Краснопольский В.И., Серова О.Ф. Клиническая эффективность орунгала при хроническом вагинальном кандидозе // Рос. вестник акушера–гинеколога. – 2003. – № 1. – С. 30–32. 12. Сергеев А.Ю., Маликов В.Е., Жариков Н.Е. Этиология вагинального кандидоза и проблема устойчивости к антимикотикам // Национальная академия микологии, серия «Медицинская микология». – 2001. 13. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлова С.Н. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. – М., 2000. 14. Алимова Н.Г. Оптимизация лечения острого кандидозного вульвогинита у женщин репродуктивного возраста: автореферат, 2009. – С.1–10. 15. Gil–Lamaignere C., Muller F.M. Differential effects of the combination of caspofungin and terbinafine against Candida albicans, Candida dubliniensis and Candida kefyr // Int. J. Antimicrob. Agents. 2004. Vol. 23, № 5. P.520–523. 16. Grillot R. Epidemiological survey of Candidemia in Europe // Mycology newsletter. 2003. № 1. P. 6. 17. Sobel J. D. Vaginitis // New Engl. J. Med. 1997. Vol. 337. P.1896–1903.
Обсуждение
Сертаконазол обладает широким спектром антимикотической активности, позволяющей в короткие сроки добиться клинического и микологического выздоровления у пациентов с различными клиническими формами микоза стоп, кроме того, препарат обладает выраженной антибактериальной активностью, что подтверждается результатами культурального исследования. Высокая липофильность сертаконазола приводит к накоплению его в глубоких слоях кожи, обеспечивая сохранение в ней эффективной терапевтической концентрации в течение 48 ч после аппликации. Препарат не оказывает системное действие, не вызывает побочных эффектов и хорошо переносится больными, что положительно сказывается на комплаенсе. Длительность назначения препарата определяется индивидуально, в зависимости от особенностей клинического случая, и в среднем составляет 2—4 нед, в случаях торпидного течения использование препарата может быть продлено до 6 нед. Общая клиническая эффективность 2% крема сертаконазола составляет 100,0%, что достоверно лучше, чем после применения 1% крема клотримазола (92,0%) и 1% крема тербинафина (90,1%). Полное выздоровление подразумевает клиническое излечение при одновременной эрадикации возбудителя. Сертаконазол оказывает выраженное фунгицидное действие, что сводит к минимуму риск развития рецидивов после проведенного курса лечения. Применение сертаконазола обусловливает эрадикацию различных видов грибов, в том числе рода Trichophyton rubrum
(часто резистентного к противогрибковой терапии, вызывающего рецидивы), а также сопутствующей микрофлоры.
Высокая терапевтическая эффективность крема сертоканозола предопределяет его высокую профилактическую направленность: полная элиминация патологической микрофлоры. Отдаленные результаты наблюдений в течение 6 мес после курса терапии кремом Залаин
показали отсутствие рецидивов у 100% пациентов, в то время как после использования 1% клотримазола рецидивы отмечались в 12%, а после применения 1% тербинафина — в 9,1% случаев.
СЕРТАКОНАЗОЛ
Состав:
Действующее вещество: sertaconazole;
1 пессарий содержит сертаконазола нитрата 300 мг;
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, твердый жир.
Лекарственная форма. Пессарии.
Основные физико-химические свойства: овальные пессарии белого или почти белого цвета.
Фармакологическая группа.
Противомикробные и антисептические средства, применяемые в гинекологии. Производные имидазола. Код ATX G01A F19.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
«Сертаконазол» — противогрибковый препарат, производное имидазола, что имеет высокую фунгицидную активность и предназначен для местного применения в гинекологии. Механизм действия заключается в угнетении синтеза эргостерола и увеличении проницаемости клеточной мембраны, что приводит к уничтожению возбудителей. Эффективен в отношении патогенных дрожжевых грибов (Candida albicans, Candida spp. и Malassezia furfur), дерматофитов (Trichophyton, Epidermophyton и Microsporium spp.) И возбудителей, вызывающих инфекционные заболевания кожи и слизистых оболочек, в том числе в отношении грамположительных штаммов (Staphylococcus, Streptococcus).
Фармакокинетика.
Системная абсорбция отсутствует.
Клинические характеристики.
Показания.
Местное лечение вагинального кандидоза.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к противогрибковым средствам, производным имидазола, или к любым вспомогательным веществам препарата.
Одновременное применение препарата с латексными презервативами или пессарием.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
При одновременном применении пессариев с местными контрацептивами возможно уменьшение их спермицидного действия.
Не рекомендуется одновременное применение с латексными презервативами или пессарием в связи с риском их повреждения.
Особенности применения.
Во время лечения не рекомендуется пользоваться мылом с кислым рН, нужно пользоваться преимущественно хлопком, не проводить спринцевания. Целесообразно также наносить противогрибковый крем, содержащий сертаконазол, на участок вульвы и промежности.
При применении препарата рекомендуется воздержаться от половых отношений. Рекомендуется рассмотреть возможность одновременного лечения полового партнера. Лечение можно проводить в период менструации.
Следует выявить и устранить факторы (гигиенические или образа жизни), которые способствуют развитию и проявлениям грибковой инфекции.
Рекомендуется также проводить лечение других патогенных микроорганизмов, которые могут ассоциироваться с кандидозом.
Лечение следует прекратить в случае появления местной аллергической реакции.
При отсутствии характерных признаков вагинального кандидоза само по себе положительное микробиологическое исследование не является показанием для лечения.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Отсутствуют данные о наличии эмбриотоксичности и тератогенного эффекта сертаконазола. Учитывая способ применения (однократная доза лечения) и отсутствие системной абсорбции препарата, применение сертаконазола беременным возможно при условии, что ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.
Отсутствуют данные о проникновении сертаконазола в грудное молоко. В период кормления грудью не следует применять препарат, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не влияет.
Способ применения и дозы.
Взрослым по 1 пессарию вводить глубоко во влагалище вечером перед сном 1 раз в сутки. Если клинические признаки заболевания не исчезают, возможно повторное применение препарата через 7 дней.
Дети.
Сертаконазол не назначают детям.
Передозировки.
После вагинального применения передозировки практически не отмечались.
Побочные реакции.
Иногда может появиться транзиторная местная раздражающая реакция (чувство жжения и зуд). Нередко возникают аллергические реакции.
Срок годности.
2 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 1 пессарию в стрипе из пленки поливинилхлоридной. 1 стрип в пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. ПАО «Монфарм», Украина.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления его деятельности. Украина, 19100, Черкасская обл., г. Монастырище, ул. Заводская, 8.
Выводы
Сертаконазол (Залаин
) обладает широким спектром антимикотического действия в отношении основных возбудителей микоза стоп, в том числе при микстинфекции, что подтверждается элиминацией гриба по данным микроскопического и бактериологического методов исследования. Эффективность монотерапии сертаконазолом при микозе стоп составляет 100% и подтверждается редукцией индекса VAS (эритема, инфильтрация, десквамация, трещины, зуд, болезненность). Применение крема сертаконазола носит достоверную профилактическую направленность, что подтверждается отсутствием рецидивов заболевания. По оценке эффективности и комфортности использования крема сертаконазола самими пациентами, полная удовлетворенность отмечалась у 95% пациентов, при этом приверженность лечению составила 100%.
Конфликт интересов отсутствует.
