Сотрет капсулы 10мг №30
Состав
Каждая капсула содержит изотретиноин 10 мг.
Фармакокинетика
Ретиноид для системной терапии угревой болезни
Изотретиноин — стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина). Точный механизм действия Сотрета еще не выяснен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.
Гиперкератоз клеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к слущиванию корнеоцитов в проток железы и к закупорке последнего кератином и избытком сального секрета. За этим следует образование камедона и, в ряде случаев, присоединение воспалительного процесса. Сотрет подавляет пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток. Кожное сало — основной субстрат для роста Propionibacterium acnes, поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.
Показания к применению
Тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов). Акне, не поддающиеся другим видам терапии.
Противопоказания
— Беременность, период кормления грудью — печеночная недостаточность, гипервитаминоз А, выраженная гиперлипидемия, сопутствующая терапия тетрациклинами. — Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам. — Детский возраст до 12 лет. С осторожностью: Депрессия в анамнезе, сахарный диабет, ожирение, нарушение липидного обмена, алкоголизм.
Способ применения и дозы
Стандартный режим дозирования Внутрь, во время еды один или два раза в день.
Терапевтическая эффективность Сотрета и его побочные действия зависят от дозы и варьируют у разных больных. Это диктует необходимость индивидуального подбора дозы в ходе лечения.
Лечение Сотретом следует начинать с дозы 0.5 мг/кг в сутки. У большинства больных доза колеблется от 0.5 до 1.0 мг/кг массы тела в сутки. Больным с очень тяжелыми формами заболевания или с акне туловища могут потребоваться более высокие суточные дозы — до 2.0 мг/кг. Доказано, что частота ремиссии и профилактика рецидивов оптимальны при использовании курсовой дозы 120-150 мг/кг (на курс лечения), поэтому продолжительность терапии у конкретных больных меняется в зависимости от суточной дозы. Полной ремиссии акне часто удается добиться за 16-24 недели лечения. У больных, очень плохо переносящих рекомендованную дозу, лечение можно продолжить в меньшей дозе, однако проводить его дольше.
У большинства больных акне полностью исчезают после однократного курса лечения. При явном рецидиве показан повторный курс лечения Сотретом в той же суточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшение может продолжаться вплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначать не раньше окончания этого срока.
Дозирование в особых случаях
У больных с тяжелой почечной недостаточностью лечение следует начинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сутки) и далее увеличивать до 1 мг/кг/сутки или максимально переносимой.
Условия хранения
В защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 25 C
Срок годности
2 года
Особые указания
Сотрет должны назначать только врачи, предпочтительно дерматологи, имеющие опыт применения системных ретиноидов и знающие о риске тератогенности препарата. Во избежание случайного воздействия препарата на организм других людей, у больных, которые получают или незадолго до этого (1 месяц) получали Сотрет, нельзя брать донорскую кровь.
Рекомендуется контролировать функцию печени и печеночные ферменты до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Отмечено преходящее и обратимое увеличение печеночных трансаминаз, в большинстве случаев в пределах нормальных значений. Если уровень печеночных трансаминаз превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его. Следует определять также уровень липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Обычно концентрации липидов нормализуются после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Необходимо контролировать клинически значимое повышение уровня триглицеридов, поскольку их подъем свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом. При стойкой гипертриглицеридемии или симптомах панкреатита Сотрет следует отменить. В редких случаях у больных, получавших Сотрет, описаны депрессия, психотическая симптоматика и очень редко -суицидальные попытки. Хотя их причинная связь с применением препарата не установлена, необходимо соблюдать особую осторожность у больных с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет возникновения депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту. Однако, отмена Сотрета может не приводить к исчезновению симптомов и может потребоваться дальнейшее наблюдение и лечение у специалиста. В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое проходит в течение 7-10 дней без коррекции дозы препарата.
Через несколько лет после применения Сотрета для лечения дискератозов при общей курсовой дозе и продолжительности терапии, выше рекомендованных для терапии акне, развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Поэтому при назначении препарата любому больному, следует предварительно тщательно оценить соотношение возможной пользы и риска.
Пациентам, получающим Сотрет, рекомендуется использовать увлажняющие мазь или крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и слизистых в начале терапии. На фоне приема Сотрета возможны боли в мышцах и суставах, увеличение креатинин-фосфокиназы сыворотки крови, которые могут сопровождаться снижением переносимости интенсивной физической нагрузки.
Следует избегать проведения глубокой химической дермоабразии и лечения лазером у больных, получающих Сотрет, а также в течение 5-6 месяцев после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и возникновения гипер- и гипопигментации. В ходе лечения Сотретом и в течение 6 месяцев после него нельзяпроводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса, развития рубцов и дерматита.
Поскольку у некоторых больных может наблюдаться снижение остроты ночного зрения, которое иногда сохраняется и после окончания терапии, больных следует информировать о возможности этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при вождении автомобиля в ночное время. Состояние остроты зрения нужно тщательно контролировать. Сухость конъюнктивы глаз, помутнения роговицы, ухудшение ночного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата искусственной слезы. Необходимо наблюдать больных с сухостью конъюнктивы на предмет возможного развития кератита. Больных, предъявляющих жалобы на зрение, следует направлять к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены Сотрета. При непереносимости контактных линз на время терапии следует использовать очки. Следует ограничивать воздействие солнечных и УФ-лучей. При необходимости следует использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора не менее 15 SPF.
Описаны редкие случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии (псевдо опухоль головного мозга), в т.ч. при сочетанием применении с тетрациклинами. У таких пациентов следует немедленно отменить Сотрет. При терапии Сотретом возможно возникновение воспалительного заболевания кишечника. У больных с выраженной геморрагической диареей необходимо немедленно отменить Сотрет.
Описаны редкие случаи анафилактических реакций, которые возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Тяжелые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за больным. Больным из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, хроническим алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении Сотретом может потребоваться более частый лабораторный контроль уровня глюкозы и липидов. При наличии диабета или подозрении на него рекомендуется более частое определение гликемии.
Побочные действия
Большинство побочных действий Сотрета зависят от дозы. Как правило, при назначении рекомендованных доз соотношение пользы и риска, учитывая тяжесть заболевания, приемлемо для больного. Обычно побочные действия носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения.
Симптомы, связанные с гипервитаминозом А: сухость кожи, слизистых оболочек, в т.ч. губ (хейлит), носовой полости (кровотечения), гортаноглотки (охриплость голоса), глаз (конъюнктивит, обратимое помутнение роговицы и непереносимость контактных линз). Кожа и ее придатки, сыпь, зуд, эритема лица/дерматит, потливость, пиогенная гранулема, паронихии, ониходистрофии, усиленное разрастание грануляционной ткани, стойкое истончение волос, обратимое выпадение волос, фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментация, фото сенсибилизация, фотоаллергия, легкая травмируемо сть кожи. В начале лечения может происходить обострение акне, сохраняющееся несколько недель. Костно-мышечная система: боли в мышцах с повышением уровня КФК в сыворотке или без него, боли в суставах, гиперостоз, артрит, обызвествление связок и сухожилий, другие изменения костей, тендиниты. Центральная нервная система и психическая сфера: нарушение поведения, депрессия, головная боль, повышение внутричерепного давления (псев до опухоль головного мозга: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, отек зрительного нерва), судорожные припадки. Органы чувств: отдельные случаи нарушения остроты зрения, светобоязнь, нарушение темновой адаптации (снижение остроты сумеречного зрения), редко — нарушение цветовосприятия (проходящее после отмены препарата), лентикулярная катаракта, кератит, блефарит, конъюнктивит, раздражение глаз, отек зрительного нерва (как проявление внутричерепной гипертензии), нарушение слуха на определенных звуковых частотах. Желудочно-кишечный тракт, тошнота, диарея, воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит), кровотечения, панкреатит (особенно при сопутствующей гипертриглицеридемии выше 800 мг/дл). Описаны редкие случаи панкреатита с фатальным исходом. Транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, отдельные случаи гепатита. Во многих этих случаях изменения не выходили за границы нормы и возвращались к исходным показателям в процессе лечения, однако в некоторых ситуациях возникала необходимость уменьшить дозу или отменить Сотрет. Органы дыхания: редко — бронхоспазм (чаще у больных с бронхиальной астмой в анамнезе). Система крови: анемия, снижение гематокрита, лейкопения, нейтропения, увеличение или уменьшение числа тромбоцитов, ускорение СОЭ. Лабораторные показатели: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, редко -гипергликемия. В ходе приема Сотрета были зарегистрированы случаи впервые выявленного сахарного диабета. У некоторых больных, особенно занимающихся интенсивной физической нагрузкой, описаны отдельные случаи повышения активности КФК в сыворотке. Иммунная система: местные или системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями (Staphylococcus aureus). Прочее: лимфаденопатия, гематурия, протеинурия, васкулит (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит), системные реакции гиперчувствительности, гломерулонефрит.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность — абсолютное противопоказание для терапии Сотретом. Если беременность возникает, несмотря на предостережения, во время лечения или в течение месяца после окончания терапии, существует очень большая опасность рождения ребенка с тяжелыми пороками развития.
Изотретиноин — препарат с сильным тератогенным действием. Если беременность возникает в тот период, когда женщина перорально принимает изотретиноин (в любой дозе и даже непродолжительное время), существует очень большая опасность рождения ребенка с пороками развития. Сотрет противопоказан женщинам детородного возраста, если только состояние женщины не удовлетворяет всем нижеперечисленным критериям:
она должна страдать тяжелой формой акне, устойчивой к обычным методам лечения, она должна наверняка понимать и выполнять указания врача, она должна быть информирована врачом об опасности наступления беременности в ходе лечения Сотретом, в течение одного месяца после него и срочной консультации при подозрении на наступление беременности, она должна быть предупреждена о возможной неэффективности средств контрацепции, она должна подтвердить, что понимает суть мер предосторожности, она должна понимать необходимость и непрерывно использовать эффективные методы контрацепции в течение одного месяца до лечения Сотретом, во время лечения и в течение месяца после его окончания (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами), желательно использовать одновременно 2 различных способа контрацепции, включая барьерный, у нее должен быть получен отрицательный результат достоверного теста на беременность в пределах 11 дней до начала приема препарата, тест на беременность настоятельно рекомендуется проводить ежемесячно во время лечения и через 5 недель после окончания терапии, она должна начинать лечение Сотретом только на 2-3 день следующего нормального менструального цикла, она должна понимать необходимость обязательного посещения врача каждый месяц, при лечении по поводу рецидива заболевания она должна постоянно пользоваться теми же эффективными методами контрацепции в течение одного месяца до начала лечения Сотретом, во время лечения и в течение месяца после его завершения, а так же проходить тот же достоверный тест на беременность, она должна полностью понимать необходимость мер предосторожности и подтвердить свое понимание и желание применять надежные методы контрацепции, которые ей объяснил врач.
Использование противозачаточных средств по вышеприведенным указаниям во время лечения изотретиноином следует рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно не применяют методов контрацепции из-за бесплодия (за исключением пациенток, перенесших гистерэктомию), аменореи или которые сообщают, что не ведут половую жизнь.
Врач должен быть уверен, что: пациентка страдает тяжелой формой акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов), акне, не поддающиеся другим видам терапии, получен отрицательный результат достоверного теста на беременность до начала приема препарата, во время терапии и через 5 недель после окончания терапии, даты и результаты проведения теста на беременность необходимо документировать, пациентка использует не менее 1, предпочтительно 2 эффективных метода контрацепции, включая барьерный метод, в течение одного месяца до начала лечения Сотретом, во время лечения и в течение месяца после его окончания, пациентка способна понимать и выполнять все вышеперечисленные требования по предохранению от беременности, пациентка соответствует всем вышеперечисленным условиям.
Тест па беременность
В соответствие с существующей практикой, тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 тМЕ/мл следует проводить в первые 3 дня менструального цикла:
До начала терапии: Для исключения возможной беременности до начала применения контрацепции результат и дата первоначального теста на беременность должны быть зарегистрированы врачом. У пациенток с нерегулярными менструациями время проведения теста на беременность зависит от сексуальной активности, его следует проводить через 3 недели после незащищенного полового акта. Врач должен проинформировать пациентку о методах контрацепции. Тест на беременность проводят в день назначения Сотрета или за 3 дня до визита пациентки к врачу. Специалисту следует регистрировать результаты тестирования. Препарат может быть назначен только пациенткам, получающим эффективную контрацепцию не менее 1 месяца до начала терапии Сотретом.
Во время терапии: Пациентка должна посещать врача каждые 28 дней. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется в соответствие с местной практикой и с учетом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструального цикла. При наличии показаний, тест на беременность проводится в день визита или за три дня до визита к врачу, результаты теста должны быть зарегистрированы.
Окончание терапии: Через 5 недель после окончания терапии проводится тест для исключения беременности.
Рецепт на Сотрет женщине способной к деторождению может быть выписан только на 30 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом. Рекомендуется тест на беременность, выписку рецепта и получение препарата проводить в один день. Выдачу Сотрета в аптеке следует осуществлять только в течение 7 дней с момента выписки рецепта. Полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мер по предотвращению беременности необходимо предоставлять как мужчинам, так и женщинам.
Взаимодействие
Из-за возможного усиления симптомов гипервитаминоз А следует избегать одновременного назначения Сотрета и витамина А. Поскольку тетрациклины также могут вызвать повышение внутричерепного давления, их применение в сочетании с Сотретом противопоказано. Изотретиноин может ослабить эффективность препаратов прогестерона, поэтому не следует пользоваться контрацептивными средствами, содержащими малые дозы прогестерона Сочетанное применение с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне противопоказано из-за возможного усиления местного раздражения.
Передозировка
В случае передозировки могут появиться признаки гипервитаминоза А. В первые несколько часов после передозировки может понадобиться промывание желудка.
Введение
Акне (acnevulgaris) или вульгарные угри — одно из наиболее распространенных кожных заболеваний в Европе [1] и наиболее распространенное в США [2], которым страдают более 80% подростков и молодых людей [1]. Во многих случаях акне может длиться десятилетиями [3].
Это хроническое воспалительное заболевание сально-волосяного аппарата, проявляющееся эритемой, отеком, дискомфортом, образованием рубцов у 43% пациентов [4]. Как это часто бывает при дерматологических состояниях [5], такие симптомы часто имеют психологические и социальные последствия [6].
Лечение варьируется в зависимости от степени тяжести, от местной терапии (ретиноиды, бензоила пероксид, антибиотики) в легких случаях до пероральных антибиотиков, гормонального лечения и перорального изотретиноина при средних и тяжелых степенях тяжести.
Действующие европейские согласительные документы [7] настоятельно рекомендуют прием перорального изотретиноина при папулопустулезных / узловатых акне средней или тяжелой степени тяжести в дозе 0,3–0,5 мг / кг / день и конглобатных угрях в дозе ≥ 0,5 мг / кг / день. Системная терапия, включая изотретиноин, обычно не рекомендуется для папуло-пустулезных акне легкой и средней степени тяжести [7,8].
Описанные побочные эффекты перорального изотретиноина [9,10] вызывали опасения и, вероятно, повлияли на схемы назначения. Несмотря на то, что в последующем исследования и обзоры показывали хороший профиль безопасности [11], все еще может отмечаться стойкое нежелание назначать пероральный изотретиноин.
Задержка назначения адекватного лечения может привести к формированию рубцов, что будет влиять на качество жизни. Не должно быть недостаточного лечения этого широко распространенного состояния.
Мы описываем наш опыт перорального применения изотретиноина у пациентов с вульгарными угрями, опираясь на соответствующие публикации, посвященные ключевым моментам, связанным с использованием изотретиноина, а именно: сравнение использования перорального с антибиотиками, психологические аспекты при акне и пероральном лечении изотретиноином , побочные эффекты перорального лечения изотретиноином и эстетические подходы, которые могут облегчить предсказуемые побочные эффекты.
Использование изотретиноина или прием антибиотиков
Лечение акне должно учитывать все факторы: аномальную кератинизацию, выработку кожного сала, бактериальную флору и особенно воспаление. Пациентам следует предложить сначала простую схему лечения, чтобы повысить их приверженность [12].
Пероральные антибиотики обычно используются для лечения акне средней и тяжелой степени; их следует использовать вместе с местным лечением [13[, предпочтительно содержащим бензоила пероксид [14].
В последние годы экспоненциальный рост устойчивости к антибиотикам привел к ограничениям на использование антибиотиков — пероральные антибиотики следует использовать не более 3 месяцев [15].
Соответственно, требуются альтернативные методы [16]. Одной из альтернатив является пероральный изотретиноин [17].
По данным Peck пероральный изотретиноин был эффективен в лечении тяжелых форм акне и приводил к полному выздоровлении у 13 из 14 пролеченных пациентов [18].
- Основными показаниями к использованию перорального изотретиноина являются:
- Тяжелые узловато-кистозные акне
- Тяжелые папулопустулезные акне.
- Узловые высыпания при средней до тяжелой степени тяжести.
- Недостаточный эффект на предыдущее лечение.
- Склонность к образованию рубцов.
- Внезапный рецидив после прекращения терапии.
- Пациенты, испытывающие выраженный психологический стресс.
Совсем недавно спектр использования перорального изотретиноина был расширен и теперь включает умеренные воспалительные акне, после которых образуются рубцы или если пациент испытывает выраженный психологический дискомфорт. Низкие дозы изотретиноина эффективны в борьбе с гиперсебореей и умеренными воспалительными акне, которые не реагируют на системные антибиотики из-за приобретенной резистентности. Важное значение имеет раннее распознавание отсутствия реакции на антибиотики [19].
Nagler и его коллеги провели клиническое исследование в Университете Нью-Йорка с участием 137 пациентов, получавших пероральный изотретиноин в период с 2005 по 2014 год, изучая системное применение антибиотиков у этих пациентов до лечения изотретиноином.
Они сообщили, что средняя продолжительность антибактериальной терапии составила 331,3 дня; 15% антибиотиков назначались на 3 месяца и менее, 64% на 6 месяцев и более и 34% на 1 год и более. В исследовании сделан вывод о важности раннего выявления пациентов с отсутствием реакции на пероральные антибиотики.
Также настоятельно рекомендуется в течение 6-8 недель принять решение о прекращении приема антибиотиков и рассмотреть возможность применения изотретиноина.
Наш опыт и рекомендации
В течение 30 лет мы (Piquero и др. [21]) использовали изотретиноин в низких дозах или 0,2–0,3 мг / кг / день в течение 12 месяцев, а затем применяли поддерживающую местную терапию с отличным ответом более чем в 80% случаях при умеренных воспалительных акне у пациентов, склонных к формированию рубцов.
При тяжелых воспалительных акне мы продолжаем использовать дозы, рекомендованные в международных согласительных документах. Основываясь на данных литературы и нашем опыте, пациентам следует предложить простую схему лечения для повышения приверженности.
Показания к применению системных антибиотиков и продолжительность их применения должны быть ограничены, особенно когда доступны эффективные альтернативы [22].
Психологические аспекты при акне и роль перорального изотретиноина
Акне оказывает существенное воздействие на психологическое состояние большинства пациентов с этим заболеванием. В основном в виде депрессивных симптомов [23,24].
Пероральный прием изотретиноина оказывает наиболее эффективное терапевтическое воздействие при акне, заметно улучшая симптомы. Однако в исследовании, опубликованном в 1983 г., утверждалось, что пероральный изотретиноин может вызывать симптомы депрессии [9].
С тех пор в многочисленных публикациях идут споры по этому поводу. Те, кто обнаружил положительную связь между изотретиноином и депрессией, пришли к выводу, что это связано с эффектом идиосинкразии, наблюдаемой у тех пациентов, которые часто в семейном анамнезе отмечали депрессию [25,26].
Однако в большинстве исследований не было обнаружено связи между пероральным приемом изотретиноина и депрессией, а, скорее, наоборот, было обнаружено положительное влияние лечения на уменьшение депрессивных симптомов [27–32].
В 2021 году был опубликован систематический обзор и метаанализ по изучению связи между пероральным приемом изотретиноина и депрессией [33].
Он включал 31 контролируемое или проспективное неконтролируемое исследование с участием ≥ 15 пациентов, получавших пероральный изотретиноин при акне. Всего в работе оценивались данные по 2939 пациентам. Считали баллы согласно основным шкалам депрессии до и в конце лечения.
Согласно данным не было отмечено значительного увеличения депрессивных симптомов у пациентов, получавших изотретиноин, по сравнению с пациентами, получавшими другие виды лечения. Скорее, сумма баллов, близкая к указанию на депрессию, значительно снизились у пациентов, получавших изотретиноин.
При этом снижение баллов депрессии было отмечено с момента начала лечения и становилось низким после завершения лечения пероральным изотретиноином.
В 2004 году мы (Guerra-Tapia и совторы [34]) разработали анкету удовлетворенности лечением, которая включала оценку по шкалам депрессии и тревоги до, во время и после лечения изотретиноином. Анкетирование было пройдено примерно 4000 пациентами.
Все респонденты сообщили о существенном улучшении психологического состояния, что свидетельствует о высокой комплаентности к лечению пероральным изотретиноином. Все респонденты заявили, что будут готовы повторить курс лечения, если это потребуется в будущем.
Наш опыт и рекомендации
Лечение акне пероральным изотретиноином, по-видимому, не связано с усилением депрессии у большинства пациентов. Наоборот, депрессивные симптомы могут уходить на фоне терапии изотретиноином [11].
Существует лишь небольшая часть пациентов, у которых на фоне приема этого лекарства усиливается депрессия и суицидальные мысли. Учитывая данный факт и повышенную предрасположенность подростков к депрессивным состояниям, бы разумно рекомендовать тщательное наблюдение за всеми пациентами с акне, чтобы выявить тех, у кого из-за индивидуальной предрасположенности риск возникновения депрессии возрастает.
Побочные эффекты перорального изотретиноина
Изотретиноин является физиологически активным метаболитом витамина А (ретинол) [35].
Почти все пациенты, получавшие изотретиноин перорально, имеют хороший терапевтический результат [7,9] однако он может иметь и побочные эффекты. Большинство из них, за исключением тератогенности, зависят от дозы.
В недавнем Кохрановском обзоре [36, 31] и рандомизированном контролируемом исследовании с участием 3836 участников был сделан вывод о том, что несерьезные побочные эффекты были более распространены при приеме изотретиноина, чем при использовании пероральных антибиотиков с наружной терапией, но не было сделано никаких выводов о серьезных нежелательных явлениях. Пероральный изотретиноин следует использовать только под наблюдением врачей, обладающих опытом использования системных ретиноидов при лечении акне, а также с полным пониманием рисков терапии и требований к мониторингу.
Пациенты могут также консультироваться с терапевтами во время лечения изотретиноином, поэтому осведомленность пациентов о сопутствующих возможных побочных эффектов является важным факторов приверженности.
Побочные эффекты можно разделить на следующие категории: 1) тератогенные, 2) клинические: кожные или внекожные и 3) результаты лабораторных исследований.
Пероральный изотретиноин также был связан с неспецифическими побочными эффектами, затрагивающими различные системы организма, но обычно это спорадические случаи, клиническая значимость которых кажется незначительной по сравнению к сумме всех случаев приема изотретиноина. Кроме того, вполне вероятно, что существует тенденция переоценивать частоту и тяжесть побочных эффектов в информационных листках, как это часто бывает с другими лекарствами [37].
Тератогенность
Это наиболее важный побочный эффект [38].
Прием внутрь изотретиноина женщинам детородного возраста, независимо от дозы, может вызвать серьезные пороки развития плода, преждевременные роды или самопроизвольный аборт в большом проценте случаев.
Программы профилактики беременности (от англ. Pregnancy prevention programs, PPPs) в их различных формах [39,40] в целом оказались успешными, поскольку незапланированные беременности во время лечения пероральным изотретиноином хоть и случаются, но в небольшом количестве. Пациенты женского пола проходят лабораторное тестирование на беременность перед началом лечения, затем ежемесячно в начале каждого менструального цикла во время лечения и через месяц после окончания лечения.
Они получают подробную устную и письменную информацию о лечении изотретиноином в целом и о методах контрацепции в частности. Использование противозачаточных средств необходимо начинать за месяц до начала лечения и продолжать на протяжении всего лечения и спустя один месяц после прекращения лечения. К сожалению, есть данные и о безуспешных и не эффективных PPPs[41].
Следовательно, крайне важно, чтобы пациенты получали точную информацию и оставались на связи со своим доктором. Кроме того, в двух недавних статьях подчеркиваются непреднамеренные обстоятельства, которые могут повлечь отсрочку начала терапии или преждевременного прекращения лечения, особенно в определенных группах населения [42,43].
В 2021 году Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) опубликовала обзор по системных ретиноидам, в котором подчеркивается необходимость обновления мер профилактики беременности [44]
Кожные побочные эффекты
Очень часто встречаются такие побочные эффекты, как сухость кожи и слизистых оболочек. Более того, их отсутствие может вызвать вопрос о недостаточной дозировке. Ксероз возникает вторично по отношению к фармакологически индуцированному эффекту подавления кожного сала [45] и эпидермальной dyscohesion (?)[4,6,47].
Наиболее частым клиническим побочным эффектом является хейлит (рис. 1), сухость губ, которая может варьироваться: быть в форме ксероза или вплоть до формирования болезненных трещин [48].
Степень сухости кожи и шелушения зависит от дозы. Данные симптомы часто наблюдаются в местах с наибольшим количеством сальных желез, а именно на лице, груди и спине. Также может наблюдаться сухость слизистых носа и глаз аари приеме слишком высоких доз. Тяжелые кожные реакции (например, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) наблюдались очень редко [49].
У некоторых пациентов наблюдается первоначальное ухудшение акне в первый месяц лечения; реже изотретиноин может вызывать молниеносные акне [50]. Это, вероятно, связано с чрезмерно высокой дозой изотретиноина для данного пациента.
Внекожные побочные эффекты
Во время лечения могут наблюдаться головная боль, усталость и зрительные расстройства, включая нарушения зрения в ночное время, кератит и помутнение роговицы. Данные осложнения могут быть дозозависимы. Сообщалось о доброкачественной внутричерепной гипертензии при использовании изотретиноина вместе с некоторыми антибиотиками [51].
Желудочно-кишечные расстройства, связанные с колитом и воспалительными заболеваниями кишечника, также могут возникать во время лечения изотретиноином, однако точная причинно-следственная связь не была установлена [52,53].
Действительно, в мета-анализах не было обнаружено связи между повышенным риском ВЗК и применением изотретиноина [54]. Психиатрические побочные эффекты перорального изотретиноина обсуждаются в других частях этой статьи.
Изменения в лабораторных анализах
Липиды:пероральный изотретиноин может вызывать дозозависимое повышение уровня холестерина и триглицеридов в крови. Большой мета-анализ [53] по этой теме показал, что пероральный изотретиноин был связан со статистически значимым изменением среднего значения этих параметров, но среднее увеличение не соответствовало критериям высокого риска.
Кроме того, доля пациентов с такими лабораторными отклонениями была достаточно низкой, поэтому был сделан вывод об отсутствие необходимости ежемесячной проверки (как указано в инструкции к препарату). Рекомендуются лабораторные исследования перед началом лечения, через 6 недель, а затем каждые 3 месяца во время терапии [56].
При невозможности контролировать гипертриглицеридемию следует прекратить прием перорального изотретиноина.
Трансаминазы печени могут также дозозависимо увеличиваться во время лечения. Следует иметь в виду, что существует множество возможных причин повышения уровня трансаминаз, и их следует исключить. В недавнем обзоре увеличение трансаминаз из-за перорального приема изотретиноина было определено как временное и обычно не требующее прекращения лечения [57].
Трансаминазы следует проверять до лечения, через 6 недель, а затем каждые 3 месяца (раннее исследование требуется только при клинической необходимости).
Креатининфосфокиназа (КФК)- это мышечный фермент, уровень которого физиологически увеличивается при физических нагрузках. Пероральный изотретиноин считается еще одним возможным индуктором данного фермента (дохозависимо).
Клинических исследований по свзи КФК и перорального изотретиноина немного, а большинство опубликованных статей представляют собой лишь отчеты о течение болезни [58]. Распространенность повышенного уровня КФК колеблется от 10% до 50% [58].
Тем не менее данный факт неоьходимо оценивать индивиуально у каждого пациента. Умеренные физические упражнения – известная причина повышенного уровня КФК.
Иногда сообщается о мышечных симптомах, однако доказательства повреждения мышц обнаруживаются очень редко [10,58].
Наблюдались редкие случаи костных изменений, однако они были связаны с очень высокой дозировкой изотретиноина, длительной продолжительностью лечения и общей высокой кумулятивной дозой [59–62].
Мониторинг отклонений в параметрах общего анализа крови не имеет большого значения, поскольку отклонения возникают нечасто и вряд ли повлияют на ход лечения [63].
Наш опыт и рекомендации
Правильная дозировка имеет решающее значение в приеме перорального изотретиноина. У каждого пациента индивидуальные особенности касательно абсорбции лекарства, биодоступности и проявления побочных эффектов.
Кроме того, дерматологи должны иметь в виду различия в производстве активного вещества и широкое распространение доступных пероральных аналогов изотретиноина. В литературе показано, что низкая стартовая суточная доза 0,1–0,2 мг / кг / день или около 10 мг в день и постепенное увеличение до максимально переносимой дозы является наилучшим способом получения хороших клинических результатов при минимизации побочных эффектов по сравнению со стандартной дозой 0,5 мг / кг / сут [64].
Все лекарственные препараты могут вызывать побочные эффекты. Очевидно, что баланс между клинической эффективностью и побочными эффектами должен быть перевешен в сторону первого.
Обзор эффективности и побочных эффектов перорального изотретиноина, включая только рандомизированные контрольные испытания с участием 760 пациентов, показал, что только 12 пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов [49].
Пероральный изотретиноин, несомненно, является наиболее эффективным препаратом для лечения тяжелых форм акне, которые не поддаются лечению другими методами.
Иногда его ошибочно описывают как опасное лекарство, не указывая, что единственный реальный аспект беспокойства — это тератогенность у пациенток детородного возраста.
Косметологические аспекты
Косметологическое лечение акне имеет большое значение и также должно быть рекомендовано пациентам [65]. Естественно, пациенты хотят получить хорошие терапевтические результаты в кратчайшие сроки.
Пероральный изотретиноин, который так полезен при лечении акне, влияет на барьерную функцию кожи, липиды, сальные железы и микрофлору кожи. Косметологическое лечение и общие рекомендации помогают уменьшить побочные эффекты, тем самым способствуя приверженности к лечению, что способствует лучшей терапевтической эффективности и лучшему качеству жизни пациентов [66].
В дерматологии в целом и особенно при акне дерматокосметика имеет очень большое значение. Дерматокосметика способствует минимизации побочных эффектов фармакологического лечения [67].
Многочисленные исследования показали, что приверженность к лекарствам от акне особенно низка, когда человеку назначают комбинацию местного и системного лечения [3,68].
Важно начать использовать дермокосметику в самом начале лечения пероральным изотретиноином, чтобы свести к минимуму побочные эффекты и улучшить приверженность. Дерматокосметику следует выбирать в соответствии с составляющими их ингредиентами, которые соответствовали бы конкретным потребностям пациента.
Изотретиноин при пероральном приеме связан со следующими структурными и функциональными изменениями кожи: [46,69]
Измененная барьерная функция
Ксероз, трещины и экзема — частые побочные эффекты, связанные с нарушением барьерной функции кожи. Как следствие, происходит дисбаланс между потерей и сохранением влаги (проницаемость барьера), снижение распознавания и нейтрализациимикробов (антимикробный барьер) и потеря антиоксидантного барьера.
Следовательно, существует повышенный риск солнечного воздействия (солнцезащитный барьер) и изменение реакции на экзогенные аллергены и гаптены (иммунный барьер) [46].
Декогезия корнеоцитов
Пероральный изотретиноин вызывает усиление обновления эпидермиса и «ломкость» кожи, что делает ее чувствительной к внутрикожной «сепарации».
Происходит потеря контакта между десмосомами и уменьшение количества тонофибрилл. Корнеоциты легко отделяются от наружной части рогового слоя, что объясняет шелушение, которое отмечается у пациентов.
Кроме того, в зависимости от дозы изотретиноина увеличивается трансэпидермальная потеря воды (от англ. transepidermal water loss,TEWL) [70]. Эти изменения запускают цикл воспаления,высвобождениявоспалительных цитокинов, которые способствуют гиперпролиферации эпидермиса и появлению гиперкератоза [46,71].
В 2007 году мы (Herane и соавторы) провели проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [72] адъювантной терапии пероральным изотретиноином (0,4–0,7 мг/кг) с использованием специфического увлажняющего гель-крема, в состав которого входят активные вещества, включая биосахаридную камедь(?) (от англ.biosaccharide gum-2), гиалуроновуюкислотуи глицерин.
После одного месяца лечения, по сравнению с группой плацебо, группа, получавшая адъювант, имела на 19% более высокие уровни гидратации и более низкие уровни TEWL (эффект барьера), чем в группе, получавшей только изотретиноин.
Изменения в липидном составе
Важно различать липиды, которые физиологически интегрированы в межклеточную липидную мембрану (ILM), и липиды, полученные из кожного сала, которые секретируются в фолликулярном канале и «текут» на поверхность кожи. Исследования на мышах показали, что изотретиноин не изменяет ILM [46,70].
Эффект подавления образования кожного сала при приеме перорального изотретиноина (в рекомендуемой общей дозе 100–120 мг / кг) начинается через один месяц лечения. Обратный эффект начинается примерно через 4–5 месяцев после завершения лечения.
На 6 неделе лечения пероральным изотретиноином начинается изменение липидного состава со снижением доли глицеридов (на 36%), увеличением свободных стеаринов (34%) и общих церамидов (19%), а также увеличением соотношения свободных стеаринов: , частности холестерина (86%) [73].
Холестерин увеличивается на 10–25%, а доля восковидных эфиров и сквалена уменьшается [45,46]. Это приводит к снижению комедогенеза и количества комедонов [71,74].
Микрофлора кожи
Пероральный изотретиноин вызывает изменения в типе и количестве микроорганизмов, которые колонизируют кожу и слизистую носа, с усилением колонизации Staphylococcus aureus и заметным снижением количества Propionibacterium acnes с начала лечения, и которое продолжается некоторое время после окончания лечения [75].
Наш опыт и рекомендации
Соответствующий уход за кожей с акне при приеме ретиноидов включает: бережное очищение, восстановление кожного барьера и поддержание барьерной функции [72].
Для очищения следует использовать мягкие специальные средства, очищающие эмульсии или мицеллярные лосьоны [66].
Следует избегать использование абразивных очищающих средств и средств, содержащих серу, гликолевую кислоту или аналогичные вещества. Увлажняющие и смягчающие средства должны быть некомедогенными, гипоаллергенными, нераздражающими, нежирными, на водной основе [76].
Очень важно использовать специальные увлажняющие средства, которые содержат активные ингредиенты высокого качеств и концентрации для защиты и восстановления кожи. Подходят продукты с гиалуроновой кислотой, глицерином, биосахаридами, олигосахаридами и т.д. [72,77].
В периоды сильного солнечного облучения, особенно в странах с истончением озонового слоя, дерматиты, экземы, хейлиты и другие признаки солнечной чувствительности часто встречаются на участках, подвергающихся воздействию света: в основном на лице и руках.
В таком случае следует использовать солнцезащитные крем SPF 50+ UVA / UVB, который был специально протестирован на комедогенность для жирной, склонной к акне кожи. Е
го необходимо наносить каждые 2 часа, а также после купания или после обильного потоотделения. Для губ и слизистых оболочек рекомендуется применять вазелин на ночь и несколько раз в день бальзамы для губ с фильтром SPF 30–50.
Глазные капли и гели особенно полезны для пациентов, которые носят контактные линзы или живут в районах с высоким уровнем загрязнения воздуха. Также следует ночить солнцезащитные очки, особенно летом и при участии в любых мероприятиях на свежем воздухе.
Что касается эпиляции, предпочтительнее использовать холодный воск или бритвы, чем горячий воск или лазеры, а после этого следует нанести увлажняющий крем и защиту от солнца. Удаление волос с помощью интенсивного импульсного света (IPL) нужно проводить с осторожностью.
Существуют разногласия относительно таких процедур, как дермабразия, химические абразивные средства, CO2-лазер и фракционное радиовоздействие.
Некоторые практикующие врачи откладывают такие процедуры более чем на 6 месяцев [55] после прекращения приема перорального изотретиноина, а другие ждут от 20 до 30 дней (время, необходимое для выведения препарата).
В двух недавних обзорах [78,79] не рекомендуется проведение механической дермабразии и абляционного лазера [78].
Однако все еще недостаточно доказательств для отсрочки микродермабразии, поверхностного химического пилинга, фракционной абляционной и фракционной неабляционной лазерной шлифовки для пациентов, которые принимают изотретиноин в настоящее время или принимали недавно ( 6–12 месяцев) [78,79].
Наша текущая практика — ждать около 2 месяцев после прекращения приема изотретиноина, прежде чем начинать такие процедуры. Таким образом, использование специальных косметических средств увеличивает приверженность лечению в 2,2 раза с заметным уменьшением побочных эффектов [66].
Выводы
Акне существенно влияет на психологическое состояние пациентов, часто проявляется в виде депрессивных симптомов. Своевременное эффективное лечение не только помогает минимизировать риск образования необратимых рубцов, но и помогает с психологическими аспектами.
Поэтому наблюдается улучшение качества жизни пациента. Соответствующее косметологическое лечение следует рассматривать наряду с основным фармакологическим лечением, чтобы уменьшить побочные эффекты и стимулировать приверженность к лечению, тем самым показывая улучшие результаты.
Пероральный изотретиноин представляет собой важную часть в лечении акне. Данный препарат действительно изменил жизнь пациентов.
Наиболее серьезным побочным эффектом является тератогенность, поэтому соблюдение существующих программ профилактики беременности имеет первостепенное значение, независимо от дозы изотретиноина.
Другие побочные эффекты в подавляющем большинстве случаев можно легко предотвратить и / или вылечить. Пероральный изотретиноин при правильном применении может считаться разумной альтернативой антибиотикам.
