Фармакологические свойства препарата Целекоксиб
Нестероидное противовоспалительное средство, специфический ингибитор ЦОГ-2, представитель класса коксибов. За счет специфического угнетения активности изофермента ЦОГ-2 тормозит образование простагландинов. Целекоксиб практически не оказывает ингибирующего действия на ЦОГ-1. Повышение активности ЦОГ-2 в ответ на действие провоспалительных факторов приводит к синтезу и накоплению простагландинов, прежде всего простагландина Е2, которые вызывают развитие воспаления, отека и боли. За счет блокирования их образования целекоксиб проявляет противовоспалительное и анальгезирующее действие. Целекоксиб имеет очень низкую степень сродства к ЦОГ-1, поэтому при применении в терапевтических дозах не вызывает нарушения синтеза конституциональных простагландинов и не оказывает негативного влияния на физиологические процессы в тканях, прежде всего в желудке, кишечнике, не влияет на функцию тромбоцитов. При применении в терапевтических дозах целекоксиб не вызывает побочных эффектов, характерных для неселективных ингибиторов ЦОГ, в частности развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, других осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (кровотечение, перфорация), а также угнетения ЦОГ-1-зависимой агрегации тромбоцитов. Частота развития серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при лечении целекоксибом существенно не отличается от таковой при применении плацебо и приблизительно в 8 раз ниже, чем при лечении неспецифическими ингибиторами ЦОГ. При приеме внутрь натощак целекоксиб хорошо абсорбируется в пищеварительном тракте; максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–3 ч. Одновременный прием пищи замедляет всасывание целекоксиба приблизительно на 1 ч. Фармакокинетика целекоксиба линейная и пропорциональна дозе. Степень связывания с белками плазмы крови — около 97%. Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и отчасти глюкуронирования. Экскретируется в основном в виде метаболитов, в неизмененном виде с мочой выводится меньше 1% дозы. При повторном применении период полувыведения составляет 8–12 ч, а равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней. Объем распределения в равновесном состоянии у взрослых составляет приблизительно 500 л/70 кг, что свидетельствует о широком распределении целекоксиба в тканях. Целекоксиб проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.
Побочные эффекты препарата Целекоксиб
Редко — боль в эпигастральной области, тошнота, рвота, изжога, анорексия, диарея; при длительном применении в высоких дозах — изъязвление слизистой оболочки пищеварительного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из десен, повышение активности печеночных трансаминаз; головная боль, головокружение, сонливость или бессонница, депрессия, возбуждение; снижение слуха, шум в ушах; повышение АД, тахикардия; снижение устойчивости к инфекциям дыхательных путей, боль в горле, кашель, одышка, бронхоспазм; почечная недостаточность, отечный синдром; агранулоцитоз, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; аллергические реакции (кожный зуд, сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, отек Квинке); алопеция, потливость.
Особые указания по применению препарата Целекоксиб
У больных с пептической язвой желудка или двенадцатиперстной кишки лечение можно начинать только после полного рубцевания язвы. У некоторых больных, принимавших целекоксиб, отмечались задержка жидкости в организме и периферические отеки, в связи с чем целекоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью или при наличии состояний, при которых существует потенциальный риск задержки жидкости в организме. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и почек целекоксиб следует применять только в исключительных случаях под контролем врача. Безопасность применения в период беременности не установлена, поэтому целекоксиб не следует назначать беременным, за исключением случаев крайней необходимости. Воздействие целекоксиба на закрытие артериального протока у человека не изучалось, поэтому применения целекоксиба в III триместр беременности следует избегать. Целекоксиб проникает в грудное молоко в концентрации, близкой к концентрации в плазме крови. Исследования, посвященные безопасности его применения в период кормления грудью, не проводились, поэтому целекоксиб не следует назначать в этот период.
Симкоксиб (Simcoxib)
Препарат Симкоксиб, учитывая жаропонижающее действие, может снизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и повлиять на диагностику инфекции.
Влияние на фертильность
В соответствии с механизмом действия, при применении НПВП, включая целекоксиб, у некоторых женщин возможно развитие изменений в яичниках, что может стать причиной осложнений во время беременности или нарушения фертильности. У женщин, которые планируют беременность или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене приема НПВП, включая целекоксиб.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Препарат Симкоксиб, как и все коксибы, может увеличивать риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как тромбообразование, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Риск возникновения этих реакций может возрастать с дозой, длительностью приема препарата, а также у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и факторами риска таких заболеваний. Чтобы снизить риск возникновения этих реакций у пациентов, принимающих препарат Симкоксиб, его следует применять в минимальных эффективных дозах и минимально возможным коротким курсом (на усмотрение лечащего врача).
Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений, даже при отсутствии ранее известных симптомов нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему и о мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.
При применении НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов после операции аорто-коронарного шунтирования, для лечения болевого синдрома в первые 10-14 дней, возможно повышение частоты инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения.
В связи со слабым действием целекоксиба на функцию тромбоцитов, он не может являться заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболии. Также, в связи с этим, не следует отменять антиагрегантную терапию (например, ацетилсалициловую кислоту) у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений.
Как и все НПВП, целекоксиб может приводить к повышению артериального давления, что может стать также причиной осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Все НПВП, в том числе и целекоксиб, у пациентов с артериальной гипертензией должны применяться с осторожностью. Наблюдение за артериальным давлением должно осуществляться в начале терапии целекоксибом, а также в течение курса лечения.
Влияние на желудочно-кишечный тракт
У пациентов, принимавших целекоксиб, наблюдались крайне редкие случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Риск развития этих осложнений при лечении НПВП наиболее высок у пожилых людей, пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов, одновременно получающих ацетилсалициловую кислоту, и пациентов с такими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, как язва, кровотечение, воспалительные процессы в стадии обострения и в анамнезе.
Другими факторами риска развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта является одновременное применение с пероральными глюкокортикостероидами и антикоагулянтами, длительный период терапии НПВП, курение, употребление алкоголя. Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах на желудочно-кишечный тракт относились к пожилым и ослабленным пациентам.
Совместное применение с пероральными антикоагулянтами
При одновременном применении НПВП с пероральными антикоагулянтами повышается риск кровотечений. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов.
Пероральные антикоагулянты включают варфарин, антикоагулянты кумаринового ряда и пероральные антикоагулянты прямого действия (например, апиксабан, дабигатран и ривароксабан). Сообщалось о серьезных (некоторые из них были фатальными) кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении протромбинового времени (международного протромбинового времени (МНО)), то после начала лечения препаратом Симкоксиб или изменения его дозы, у пациентов, одновременно получающих терапию пероральными антикоагулянтами, должна контролироваться антикоагулянтная активность и/или МНО.
Задержка жидкости и отеки
Как и при применении других лекарственных средств, тормозящих синтез простагландинов, у ряда пациентов, принимающих препарат Симкоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при применении данного препарата у пациентов с состояниями, предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны быть под тщательным наблюдением.
Влияние на функцию почек
НПВП, в том числе и целекоксиб, могут оказывать токсическое действие на функцию почек. Было установлено, что целекоксиб не обладает большей токсичностью по сравнению с другими НПВП. Препарат Симкоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени и у пожилых пациентов. Функция почек у таких пациентов должна тщательно контролироваться (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Симкоксиб у пациентов с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Симкоксиб.
Влияние на функцию печени
Препарат Симкоксиб не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью). Препарат Симкоксиб следует применять с осторожностью при лечении у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени и печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 месяц после начала приема целекоксиба.
Пациенты с симптомами и/или признаками нарушения функции печени, или те пациенты, у которых выявлено нарушение функции печени лабораторными методами, должны быть под тщательным наблюдением на предмет развития более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения препаратом Симкоксиб.
Анафилактические реакции
При приеме препарата Симкоксиб были зарегистрированы случаи анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).
Серьезные реакции со стороны кожных покровов
Крайне редко при приеме целекоксиба, отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них были фатальными. Риск появления таких реакций более высок у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием препарата Симкоксиб при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков гиперчувствительности.
Терапия глюкокортикостероидами
Препарат Симкоксиб не может заменить глюкокортикостероиды или применяться в качестве терапии глюкокортикостероидной недостаточности.
Угнетение функции изофермента CYP2D6
Было установлено, что целекоксиб является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. В период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Взаимодействия препарата Целекоксиб
Следует проводить мониторинг антикоагуляционной активности варфарина или других антикоагулянтов, особенно в течение нескольких дней после начала лечения целекоксибом или при изменении режима его дозирования, поскольку в этом случае повышается риск развития геморрагических осложнений. Влияние целекоксиба на антикоагулянтную активность варфарина в дозе 2–5 мг/сут изучено у здоровых добровольцев. Отмечено, что целекоксиб не влияет на показатель протромбинового времени, однако по данным постмаркетинговых исследований в связи с увеличением протромбинового времени у пациентов пожилого возраста, одновременно принимавших варфарин и целекоксиб, отмечались случаи кровотечений. Не выявлено влияния целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику лекарственных средств, являющихся субстратами CYP 2С9 (глибенкламид, фенитоин, толбутамид). У пациентов, одновременно принимающих ингибитор CYP 2С9 флуконазол, лечение целекоксибом следует начинать с назначения последнего в минимальной рекомендуемой дозе; с осторожностью применяют целекоксиб в комбинации с другими ингибиторами CYP 2С9. Целекоксиб угнетает CYP 2D6, хотя и не является его субстратом. В ходе исследований in vivo клинически значимого взаимодействия целекоксиба с пароксетином (субстрат и ингибитор CYP 2D6) не выявлено. В метаболизме целекоксиба, возможно, очень незначительную роль (около 1%) играет фермент CYP 2С19. В исследованиях in vivo целекоксиб не влиял на клиренс фенитоина (субстрата CYP 2С19) при однократном применении последнего. Риск взаимодействия с субстратами CYP 2С19 можно не учитывать. Значимого взаимодействия целекоксиба с кетоконазолом (ингибитор CYP 3А4), а также с метотрексатом и солями лития не выявлено. Неабсорбируемые антациды (соединения алюминия и магния) снижают степень всасывания целекоксиба на 10%, что не имеет клинического значения. Целекоксиб можно назначать в комбинации с кислотой ацетилсалициловой в низких дозах. Учитывая отсутствие влияния на агрегацию тромбоцитов, целекоксиб не является альтернативным кислоте ацетилсалициловой препаратом для профилактики осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
Целекоксиб (Celecoxib)
Препарат Целекоксиб, учитывая жаропонижающее действие, может снизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и повлиять на диагностику инфекции.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Целекоксиб, как и все коксибы, может увеличивать риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как тромбообразование, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Риск возникновения этих реакций может возрастать с дозой, длительностью приема препарата, а также у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и факторами риска таких заболеваний. Чтобы снизить риск возникновения этих реакций у пациентов, принимающих препарат Целекоксиб, его следует принимать в минимальных эффективных дозах и максимально возможным коротким курсом (на усмотрение лечащего врача). Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений даже при отсутствии ранее известных симптомов нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему и о мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.
При применении НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования для лечения болевого синдрома в первые 10-14 дней возможно повышение частоты инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения.
В связи со слабым действием целекоксиба на функцию тромбоцитов, он не может являться заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболии. Также в связи с этим не следует отменять антиагрегантную терапию (например, ацетилсалициловую кислоту) у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений.
Как и все НПВП, целекоксиб может приводить к повышению артериального давления, что может стать также причиной осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Все НПВП, в том числе и целекоксиб, у пациентов с артериальной гипертензией должны применяться с осторожностью. Наблюдение за артериальным давлением должно осуществляться в начале терапии целекоксибом, а также в течение курса лечения.
Влияние на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)
У пациентов, принимавших целекоксиб, наблюдались крайне редкие случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из ЖКТ. Риск развития этих осложнений при лечении НПВП наиболее высок у пожилых пациентов, пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов, одновременно получающих ацетилсалициловую кислоту, и пациентов с такими заболеваниями ЖКТ, как язва, кровотечение, воспалительные процессы в стадии обострения и в анамнезе. Другими факторами риска развития кровотечения из ЖКТ является одновременное применение с пероральными глюкокортикостероидами и антикоагулянтами, длительный период терапии НПВП, курение, употребление алкоголя.
Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах на ЖКТ относились к пожилым и ослабленным пациентам.
Совместное применение с пероральными антикоагулянтами
При одновременном применении НПВП с пероральными антикоагулянтами повышается риск кровотечений. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Пероральные антикоагулянты включают варфарин, антикоагулянты кумаринового ряда и пероральные антикоагулянты прямого действия (например, апиксабан, дабигатран и ривароксабан). Сообщалось о серьезных (некоторые из них были фатальными) кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении протромбинового времени (международного протромбинового времени (МНО)), то после начала лечения препаратом Целекоксиб или изменения его дозы, у пациентов, одновременно получающих терапию варфарином или антикоагулянтами кумаринового ряда, должна контролироваться антикоагулянтная активность и/или МНО.
Задержка жидкости и отеки
Как и при применении других лекарственных средств, тормозящих синтез простагландинов, у ряда пациентов, принимающих препарат Целекоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при применении данного препарата у пациентов с состояниями, предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны находиться под тщательным наблюдением.
Влияние на функцию почек
НПВП, в том числе и целекоксиб, могут оказывать токсическое действие на функцию почек. Было установлено, что целекоксиб не обладает большей токсичностью по сравнению с другими НГ1ВП. Целекоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени и у пожилых пациентов. Функция почек у таких пациентов должна тщательно контролироваться (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Целекоксиб у пациентов с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Целекоксиб.
Влияние на функцию печени
Препарат Целекоксиб не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Целекоксиб следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени и печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 месяц после начала приема целекоксиба.
Пациенты с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или те пациенты, у которых выявлено нарушение функции печени лабораторными методами, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения препаратом Целекоксиб.
Анафилактические реакции
При приеме целекоксиба были зарегистрированы случаи анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).
Серьезные реакции со стороны кожных покровов
Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них были фатальными. Более высок риск появления таких реакций у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием препарата Целекоксиб при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков гиперчувствительности.
Терапия глюкокортикостероидами
Препарат Целекоксиб не может заменить глюкокортикостероиды или применяться в качестве терапии глюкокортикостероидной недостаточности.
Угнетение функции изофермента
CYP2D6
Было установлено, что целекоксиб является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. В период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
