Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
В комбинации двух веществ Лопинавир выполняет роль ингибитора ВИЧ-2 и ВИЧ-1 протеазы. Является главным противовирусным компонентом в данном сочетании. Синтез белков вируса становится более невозможным, что приводит к образованию крайне незрелого вируса, который не может инфицировать живые клетки.
Ритонавир — это ингибитор аспартилпротеаз вируса, достаточно активный пептидомиметик. Угнетение специфических ВИЧ-протеаз предотвращает расщепление связи между группоспецифичным антигеном и полимеразой полипротеина. Это приводит к развитию незрелых и неопасных вирусов. Вещество очень активно по отношению к ВИЧ-протеазе и практически неактивно по отношению к этому ферменту у человека.
Также Ритонавир угнетает процессы метаболизма Лопинавира в печеночной ткани и это приводит к повышения плазменной концентрации последнего.
Тщательно изучались процессы развития привыкания (резистентности) вируса к данной лекарственной комбинации. Учитывали данные, как от пациентов и ранее получавших антиретровирусную терапию, так и проходивших лечение впервые, в том числе и из группы ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека.
У детей и взрослых, которые подвергаются антиретровирусной терапии впервые на было выявлено ни одной мутации, развития резистентности или пониженной чувствительности к лечению. Во второй фазе исследований был обнаружен определенный процент мутаций, повышающих вирусную нагрузку и снижающих чувствительность организма к лекарству. Число таких пациентов было выше среди тех, кто ранее уже лечился от ретровируса.
Фармакокинетика
Процессы метаболизма Ритонавира и Лопинавира были изучены у ВИЧ-инфицированных и здоровых пациентов, однако каких-либо различий у разных групп выявлено не было. После проникновения в организм вещество Лопинавир полностью подвергается метаболизму с помощью изофермента CYP3A. Ритонавир же в свою очередь подавляет этот процесс и повышает плазменную концентрацию Лопинавира.
После применения лекарства в дозировке 0,4 г Лопинавира на 0,1 г Ритонавира дважды в день, концентрации первого в плазме крови были выше у пациентов с ВИЧ в 15 раз, чем концентрация второго вещества. Концентрация же Ритонавира в крови была менее 7% по сравнению с приемом 0,6 г дважды в день. Был сделан вывод, что основную противовирусную активность в такой комбинации лек. средств проявляет Лопинавир.
У пациентов, получающих 400 мг Лопинавира и 100 мг Ритонавира равновесная плазменная концентрация достигалась через 3 недели и составляла 11 мкг на мл, максимальная концентрация достигается через 4 часа. Средняя плазменная концентрация — 7,1±2,9 мкг на кл наблюдается утром перед приемом лекарства.
Прием пищи практически не влияет на фармакокинетические показатели препарата. Жирная еда немного замедляет всасывание из пищеварительного тракта, но это не существенно. Лопинавир практически полностью, на 99% связывается с плазменными белками, с альбуминами и альфа1-кислым гликопротеином.
Сперва Лопинавир проходит процессы окисления с помощью системы цитохрома Р450 гепатоцитов и изофермента CYP3A. Ритонавир же, в свою очередь препятствует этому процессу, что приводит к значительному росту концентрации Лопинавира в крови. У вещества есть порядка 13 окислительных метаболитов, в основном 4-гидроксиметаболитные изомерные пары и 4-оксометаболиты. Через 10-14 дней приема препарата, его равновесная концентрация стабилизируется и снижается.
После применения комбинации Ритонавир и Лопинавир (100 на 400 мг) однократно, спустя неделю порядка 10% принятой дозы можно обнаружить в моче и около 85% в кале. При постоянном приеме лек. средства менее 3% препарата выделяется почками в неизменном виде.
Фармакологические свойства препарата Ритонавир
Ритонавир — противовирусное средство, пептидный ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ферментное расщепление протеаз делает невозможным активацию белкового предшественника и приводит к синтезу незрелых ВИЧ-частиц, не способных инициировать дальнейшее развитие инфекции. Протеолиз полипептидов ВИЧ останавливает жизненный цикл его репликации. Связывает С2-симметричную часть активной зоны ВИЧ-протеазы, обладает высоким селективным сродством к ней и оказывает слабое ингибиторное действие на протеазы человека. Увеличивает количество CD-4 клеток в крови и снижает концентрацию вирусной РНК. Приводит к увеличению общего количества лейкоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови после приема внутрь — 2–4 ч. Кажущийся объем распределения — 0,41 л/кг. Биодоступность — 94%. С белками плазмы крови связывается 98–99%. Метаболизируется системой цитохрома Р450 до гидроксилированных неактивных метаболитов с последующим их глюкуронированием. Главными изоферментами, ответственными за метаболизм, являются CYP 2B6 и CYP 3А. Курение, масса тела, возраст, пол, CYP 2D6-фенотип не оказывают влияния на клиренс ритонавира. Период полувыведения у детей 2–14 лет в 1,5 раза короче, чем у взрослых, в то же время значения максимальной концентрации одинаковы. Выводится с калом (20–40% в неизмененном виде).
Противопоказания
Lopinavir and Ritonavir нельзя назначать:
- при аллергии на эти вещества по отдельности и в сочетании;
- пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью;
- при сочетании с препаратами, метаболизм которых зависит от изофермента СУРЗА;
- в таблетированной форме — до 3 лет.
Осторожность рекомендуют соблюдать:
- при вирусном гепатите С и В;
- пациентам с циррозом печени;
- при умеренной и легкой печеночной недостаточности;
- у больных с высокой активностью печеночных ферментов;
- при панкреатите;
- больным с гемофилией В и А;
- при дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии.
Побочные действия
Комбинация лекарств Лопинавир + Ритонавир у взрослых пациентов может вызвать:
- тошноту, диарею, гиперхолестеринемию, рвоту, гипертриглицеридемию, аллергические реакции, крапивницу и отек Квинке;
- боли в эпигастральной области, гепатомегалию, метеоризм, геморрой, гепатит и вздутие живота, холангит, стеатоз печени;
- астению и слабость;
- меноррагии, эректильную дисфункцию, аменорею, лейкопению, анемию;
- артериальную гипертензию, ночная потливость, сыпь на коже, зуд;
- нарушения зрения, головокружение, шум в ушах;
- головные боли вплоть до мигреней, периферическую нейропатию, нейропатию, бессонницу, головокружение, высокую тревожность;
- гиперхолестеринемию, потерю массы тела, отсутствие аппетита, диабет, лимфаденопатию;
- почечную недостаточность, нефрит и гематурию;
- инфекции нижних и верхних дыхательных путей, жировой клетчатки и кожи, фурункулез, целлюлит, фолликулит, остеонекроз (очень редко);
- рост уровня мочевой кислоты, амилазы, концентрации глюкозы, триглицеридов, билирубина, липазы.
У больных, начинающих терапию при выраженном тяжелом иммунодефиците в начале лечения могут возникать воспалительные реакции на инфекции, которые давно есть в организме, но иммунитет с ними не боролся. Такое явление называют синдромом восстановления иммунитета.
Побочные эффекты препарата Ритонавир
Тошнота, рвота, диарея, анорексия, боль в животе, сухость во рту, диспепсия, отрыжка, метеоризм, раздражение гортани, потеря вкусовых ощущений, лихорадка, аллергические реакции, тревожность, бессонница, парестезия, астенический синдром, головная боль, головокружение, сонливость, уменьшение массы тела, миалгия, кашель, фарингит; папулезная сыпь, зуд, потливость, гипергликемия, анемия, снижение гематокрита, эритропения, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, гиперурикемия, гипокалиемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гипертриглицеридемия.
Передозировка
На данный момент случаи передозировки лекарством случались редко. У препарата нет специфического антидота.
Лечение обычно состоит в поддержании работы организма, контроле важных жизненных показателей и наблюдении за состоянием больного. Если лекарство еще не успело раствориться в пищеварительном тракте рекомендуется промыть желудок и выпить Активированный уголь. У данной комбинации препаратом высокая степень связи с белками крови, поэтому диализ не применяется.
Взаимодействие
Комбинация Ритонавир и Лопинавир — сильный ингибитор CYP3A и это следует учитывать при сочетании препарата с другими лек. средствами. Осторожность нужно соблюдать при одновременном приеме дигидропиридиновых блокаторов «медленных» кальциевых каналов, иммунодепрессантов, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5), плазменная концентрация таких препаратов значительно увеличится, а побочные и терапевтические действия усилятся и продлятся.
Лекарство нельзя сочетать с триазоламом, блонансерином, астемизолом, мидазоламом, терфенадином, цизапридом, Силденафилом и салметеролом.
Также в список противопоказанной комбинации входит: вориконазол, эрготамин, метилэргометрин, алкалоиды спорыньи, варденафил, фосампренавир, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, Симвастатин, Ловастатин, алфузозин, Амиодарон и фузидиевая кислота.
Препарат не используют вместе с боцепревиром, препаратами зверобоя, Рифампицином.
Лекарство нельзя пить один раз в день, если вы параллельно принимаете Карбамазепин, фенитоин, Фенобарбитал, эфавиренз, ампренавир, невирапин или нелфинавир.
Препараты для лечения ВИЧ
Рекомендуют пить таблетки за час до или через 2 часа после еды при лечении комбинацией диданозин, Ритонавир и Лопинавир.
С особой осторожностью сочетают данную комбинацию препаратов с тенофовиром. Существует риск развития побочных реакций от тенофовира.
С сочетании в прочими НИОТ значительно возрастает вероятность возникновения миалгии, миозита, рабдомиолиза.
Лопинавир/Ритонавир при сочетании с невирапином нельзя принимать один раз в день. Также может возникнуть необходимость повышения дозировки Ритонавира и Лопинавира до 125 и 500 мг соответственно.
Противопоказано принимать комбинированное лек. средство в сочетании с эфавирензом, ампренавиром или с невирапином один раз в сутки.
Делавирдин увеличивает плазменную концентрацию Лопинавира.
Лопинавир/Ритонавир при сочетании с индинавиром или саквинавиром рекомендуют принимать два раза в день по 400 и 100 мг, при этом дозировка индинавира или саквинавира должна быть снижена.
Комбинированное средство нельзя сочетать с нелфинавиром при режиме приема один раз в день.
Противопоказано принимать комбинацию лекарств: типранавир и лопинавир/ритонавир с дополнительной дозой ритонавира.
Лекарства от гепатита С
Противопоказано использовать сочетание Лопинавир, Ритонавир и боцепревир.
При одновременном приеме препаратов с телапревиром снижается равновесная концентрация последнего.
Другие препараты
Лекарство может вызвать рост концентрации Фентанила в плазме крови. Необходимо внимательно следить за дыхательной функцией пациента.
Препарат увеличивает концентрацию Лидокаина, бепридила и Хинидина, лучшие избегать таких комбинаций.
С особой осторожностью сочетают лекарства с антиаритмическим Дигоксином.
Концентрация Хинидина, Эритромицина, фенирамина и Кларитромицина может повыситься и привести к удлинению интервала QT и побочным реакция со стороны сердца.
При сочетании средства с противоопухолевыми препаратами, нилотинибом, дазатинибом, винбластином и Винкристином может наблюдаться рост их концентрации, побочные эффекты от противоопухолевых средств.
Лекарства влияют на концентрацию антикоагулянтов Варфарина и ривароксабана в крови.
Настоятельно рекомендуется скорректировать дозировку или вовсе заменить антидепрессанты тразодон и бупропион при лечении с помощью Лопинавира + Ритонавира.
Как известно, противосудорожные препараты тоже в состоянии индуцировать CYP3A4. В связи с этим противопоказано сочетать Лопинавир с Фенобарбиталом, Карбамазепином и фенитоином.
Комбинация веществ Лопинавир и Ритонавир способна снизить концентрацию Ламотриджина и вальпроевой кислоты вполовину.
Нельзя сочетать лекарства с противогрибковыми средствами — Кетоконазол и Итраконазол, особенно в дозировке более 0,2 г в сутки.
Лекарство влияет на дозировку Колхицина, Кларитромицина, маравирока, Рифабутина.
Если необходимо сочетать Лопинавир, Ритонавир и Рифампицин, то прием противовирусных средств начинают с дозировки 400, 100 мг дважды в сутки за 10 дней, при этом постепенно повышая дозировку. Рекомендуют следить за работой печени.
Во время лечения может потребоваться увеличение дозировки атоваквона.
С осторожностью препарат сочетают к системными глюкокортикостероидами. Лекарство увеличивается сывороточную концентрацию Нифедипина, Фелодипина, никардипина и других блокаторов кальциевых каналов.
Сочетанный прием лекарственной комбинации с Силденафилом и тадалафилом приведет с развитию нежелательных побочных реакций, длительной эрекции и пониженному артериальному давлению. С варденафилом препарат сочетать нельзя.
С осторожностью сочетают лекарство с Ловастатином и Симвастатином.
При параллельном лечении пациента иммунодепрессантами, например Такролимусом, Циклоспорином и сиролимусом рекомендуют чаще контролировать концентрацию этих препаратов, пока они не стабилизируются.
Лопинавир/Ритонавир сильно снижают концентрации в плазме метадона.
Лекарство может повлиять на концентрацию этинилэстрадиола в виде таблеток, что снизит контрацептивный эффект. Нужно использовать альтернативные методы контрацепции.
Взаимодействия препарата Ритонавир
Повышает концентрацию средств, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 (в том числе амиодарона, астемизола, итраконазола, кетоконазола, бепридила, цизаприда, клозапина, дигидроэрготамина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, пироксикама, пропафенона, клонидина, рифабутина, терфенадина). Хлоразепам, диазепам, эстазолам, мидазолам, тризолам, золпидем повышают риск развития нарушения дыхания, астении. Фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампин, рифабутин, курение снижают эффективность ритонавира. Ритонавир снижает эффективность пероральных контрацептивов, теофиллина, увеличивает AUC саквинавира, индинавира, кларитромицина, триметоприма, рифабутина и его метаболита, уменьшает AUC цидовудина (на 26%), теофиллина (на 45%), этинилэстрадиола (на 41%), сульфаметоксазола (на 20%). Не рекомендуется одновременный прием (в связи с возможным изменением концентрации) с анальгетиками, антигистаминными, антиаритмическими и седативными средствами, антидепрессантами, антипсихотическими средствами, антагонистами кальция.
Список аптек, где можно купить Ритонавир:
- Москва
- Санкт-Петербург
Особые указания
Во время лечения комбинированным средством Лопинавир + Ритонавир иногда наблюдается перераспределение жировой ткани и нарушения метаболизма. Такое явление чаще всего наблюдается в старшей возрастной группе, при продолжительном лечении. Необходимым является определить сывороточную концентрацию глюкозы и липидов крови у пациента натощак. Лечение проводят в зависимости от клинической картины.
При гемофилии А и В может усилится кровоточивость, развиться гемартроз и подкожные гематомы. Возможно применение дополнительных факторов VIII.
Иногда при лечении данной комбинацией лек. средств, примерно у 20% пациентов наступает синдром восстановления иммунитета. Так называют явление, при кортом обостряются бессимптомные или остаточные инфекции, например, вызванные микобактериями, ЦМВ. Может потребоваться дополнительное лечение и проведение обследований. Также могут возникнуть аутоиммунные заболевания.
Не была установлена безопасность лечения детей в возрасте до полугода. У пациентов, инфицированных ВИЧ от 6 месяцев до года побочные эффекты от лечения встречаются не чаще, чем у взрослых. В детском возрасте нельзя использовать данную комбинацию лек. средств у детей один раз в день.
Лечение коронавируса
Как только началась эпидемия COVID-19, пока она еще не переросла в пандемию, стали рассматривать разные препараты и их комбинации в качестве кандидатов для эффективного лечения заболевания. Большие надежды возлагались на сочетание препаратов Лопинавир и Ритонавир. Тем более данное лек. средство уже зарекомендовало себя при лечении MERS-CoV в лабораторных условиях и в опытах на живых клетках. Были даже практические случаи использования препарата для лечения инфицированных коронавирусом. Компьютерное моделирование также давало хорошие результаты. Лопинавир подходил для угнетения активности основной протеиназы вируса. Применение дополнительно Ритонавира также считалось необходимым, так как он значительно усиливает эффект основного антивирусного агента.
Клинические испытания, проведение в Китае показали, что препараты мало повлияли на параметры эффективности лечения по сравнению с группой пациентов, которые их не принимали. Относительно неплохие показатели были у пациентов с легкой формой заболевания.
На графике (представленном ниже) видно, что среднее время (медиана) до наступления улучшения состояния составила 16 дней. Не имело значения, лечение от коронавируса начали в первые 12 суток после проявления симптомов или позже. Время болезни никак не сокращалось. Показатели вирусной нагрузки никак не менялись.
Результаты рандомизированного исследования (n = 199) лечения Лопинавиром + Ритонавиром у взрослых с инфекцией SARS-CoV-2
Тем не менее, в группе больных, получающих лечение препаратом улучшения через 14 дней ощутили порядка 45%, а без лекарства — 30%. Снижена оказалась общая летальность (19% и 25% — без лечения средством). Меньше оказалось пациентов с осложнениями от коронавирусной инфекции: дыхательной недостаточностью, с острой почечной недостаточностью, с вторичными инфекциями, пневмотораксом, сепсисом и острой сердечной недостаточностью (0% против 1%).
Дополнительно были проведены и другие эксперименты по лечению вируса в Китае с помощью данной лекарственной комбинации, но значительных улучшений показателей так и не выявили. К тому же исследования не были слепыми. На данный момент продолжаются эксперименты по лечению COVID-19 с помощью Лопинавира и Ритонавира, но больших надежд фарм. отрасль на это лекарство не возлагает.
На данный момент для лечения пробуют использовать несколько средств, которые применялись при прошлых вспышках коронавирусов. Прежде всего это Рибавирин, Рибавирин + Лопинавир + Ритонавир и препараты на основе интерферона. В экспериментальном режиме используются схемы лечения:
- Рибавирин + Лопинавир + Ритонавир и рекомбинантный интерферон;
- Лопинавир + Ритонавир и интерферон бета 1b;
- существует схема Рибавирин, Лопинавир + Ритонавир, рекомбинантный интерферон бета 1b.
Врачи настоятельно не рекомендуют заниматься самолечением и принимать противовирусные препараты с недоказанной эффективностью.
Описание препарата ЛОПИНАВИР+РИТОНАВИР (LOPINAVIR+RITONAVIR)
Совместное применение комбинации лопинавир/ритонавир и лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, может привести к увеличению концентрации в плазме крови другого лекарственного средства, которое могло бы усилить его терапевтические и побочные реакции.
Комбинация лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и увеличивает биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 (в т.ч. изоферментов CYP2C9 и CYP2C19), и глюкуронизацию. Это может привести к понижению концентрации в плазме крови и уменьшению эффективности совместно применяемых лекарственных средств.
Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение комбинации лопинавир/ритонавир и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновые антагонисты кальция, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы ФДЭ-5 может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.
Значительное увеличение AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наблюдается при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при первом прохождении через печень.
Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYР3А, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.
Показано, что лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира. Механизм взаимодействия не известен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует проводить мониторинг возможности возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов.
Сообщалось о случаях увеличения активности КФК, миалгии, миозита и рабдомиолиза (редко) при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.
Эфавиренз и невирапин
индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеазы ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром.
Делавирдин
может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.
Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром
вызывает снижение концентрации лопинавира.
Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром
снижает концентрации фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации не установлены. Одновременное применение фосампренавира и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.
При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира.
Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром 1 раз/сут не изучено.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром
приводит к снижению концентрации лопинавира.
При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительной дозой ритонавира (100 мг 2 раза/сут) наблюдалось увеличение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.
Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира (применение саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут в сочетании с лопинавиром/ритонавиром ведет к увеличению AUC, Cmax и Сmin по сравнению с приемом саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут). При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.
При одновременном применении типранавира (500 мг 2 раза/сут) с ритонавиром (200 мг 2 раза/сут) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раза/сут) происходит уменьшение AUC и Сmin на 55% и 70% соответственно. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказано.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром
приводит к снижению Css телапревира без изменения Css лопинавира. Одновременное применение не рекомендуется.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром
приводит к снижению Css боцепревира и лопинавира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.
Одновременное применение симепревира
с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации симепревира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира противопоказано.
Одновременное применение маравирока
с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока в плазме крови. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут дозу маравирока необходимо снизить.
Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4, возможно повышение концентрации фентанила
в плазме крови. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).
При одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентраций бепридила, лидокаина и хинидина.
Необходима осторожность при применении данных препаратов; следует контролировать их терапевтические концентрации в плазме, если возможно.
В литературных источниках имеются сведения о том, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 ч) и дигоксина
приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином и контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.
Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина
могут увеличиваться с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных явлений со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.
Возможно увеличение сывороточных концентраций дазатиниба, нилотиниба, винкристина, винбластина
при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, характерных для данных противоопухолевых препаратов. Дозу нилотиниба и дазатиниба следует подбирать в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.
Возможно влияние на концентрацию варфарина
при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Одновременное применение ривароксабана
с лопинавиром/ритонавиром может вызвать увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений. Одновременное применение не рекомендуется.
Кроме того, одновременное применение фенитоина
и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению Css фенитоина. При одновременном применении фенитоина и лопинавира/ритонавира следует контролировать концентрации фенитоина в плазме крови.
Снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты
наблюдалось при их совместном применении с лопинавиром/ритонавиром; снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов следует применять с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентраций в плазме крови.
Одновременное применение бупропиона
с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендуемой дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.
Одновременное применение ритонавира и тразодона
может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты:
- тошнота, головокружение, снижение АД и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью, при необходимости снижая дозу тразодона.
С осторожностью следует применять данную комбинацию и мидазолам для парентерального введения
. Терапию мидазоламом следует проводить в отделении интенсивной терапии или аналогичных условиях, которые могут обеспечить клинический контроль и соответствующее медицинское оборудование в случае угнетения дыхания и/или продолжительного седативного эффекта. Коррекция дозы мидазолама необходима в случае применения более одной инъекции.
При одновременном применении колхицина
с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина в плазме крови. Назначение и подбор дозы колхицина следует производить в соответствии с его инструкцией по применению. Одновременное применение не рекомендуется из-за побочных действий колхицина, связанных с нервно-мышечной токсичностью (включая рабдомиолиз), особенно у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.
Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное увеличение AUC кларитромицина
. У пациентов с нарушением функции почек (при КК <30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
При одновременном применении рифабутина
и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3.5 и в 5.7 раз соответственно.
В исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином
было отмечено повышение активности АЛТ и ACT; это явление может зависеть от последовательности приема дозы.
В исследовании на здоровых добровольцах применялось 400 мг бедаквилина однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза/сут в течение 24 дней, что привело к увеличению AUC бедаквилина на 22%.
Исследования по взаимодействию деламанида
только с ритонавиром не проводились. В исследованиях на здоровых добровольцах применялся деламанид 100 мг 2 раза/сут и лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут в течение 14 дней, при этом наблюдалось небольшое увеличение концентраций деламанида и метаболита деламанида (DM-6705). Если применение деламанида и ритонавира действительно необходимо, следует мониторировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом в связи с риском удлинения интервала QTc, связанным с метаболитом DM-6705.
Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона.
Дексаметазон
может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира. Необходимо проводить мониторинг противовирусной активности.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона
может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при необходимости длительного применения.
При одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида сообщалось о системных эффектах ГКС
, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников. Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.
При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого ГКС для ингаляционного и интраназального применения следует проявлять особую осторожность.
Следует рассматривать возможность уменьшения дозы ГКС при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на ГКС, который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). В случае прекращения терапии ГКС следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.
Может наблюдаться увеличение серологических концентраций фелодипина, нифедипина, никардипина
при приеме лопинавира/ритонавира. Необходимо проводить клинический мониторинг при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила и тадалафила
с целью лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с этими препаратами может значительно увеличить их концентрации, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и длительная эрекция.
Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, т.к. данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме крови. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
В случае если пациент уже принимает препараты зверобоя продырявленного
и ему назначен лопинавир/ритонавир, то необходимо отменить препараты зверобоя продырявленного и проверить уровень вирусной нагрузки. При отмене препаратов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация лопинавира/ритонавира в плазме крови может увеличиваться. Может потребоваться изменение дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя продырявленного. Лопинавир/ритонавир рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного.
Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина
не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому не ожидается взаимодействие с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется применять правастатин или флувастатин.
Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса
) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.
Известно, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона
. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации метадона.
Т.к. концентрации этинилэстрадиола
в плазме крови может быть снижена при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или контрацептивных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.
При одновременном применении бозентана
в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение Сmах и AUC бозентана в 6 и 5 раз соответственно.
Препараты, в которых содержится (Аналоги Лопинавир + Ритонавир)
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Калидавир
Калетра
Комбивир
Существуют зарегистрированные в РФ аналоги Лопинавира + Ритонавира, торговые названия препаратов: Калидавир, Лопирита, Калетра, экструдат Лопинавир + Ритонавир, 16,7% + 4,2%, Alltera.
