Описание препарата АФИНИТОР (AFINITOR)
Иммунодепрессант, ингибитор передачи пролиферативного сигнала. Иммуносупрессивное действие обусловлено ингибированием антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR ), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.
Помимо влияния на Т-клетки, эверолимус ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.
У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении эверолимуса выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Считается, что применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
Афинитор® (Afinitor®)
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы
При применении препарата наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥10%) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, инфекции, астения, тошнота, периферические отеки, снижение аппетита, головная боль, пневмонит, изменение восприятия вкуса, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, рвота, зуд, кашель, одышка, сухость кожи, поражение ногтей и повышение температуры тела. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4 степени тяжести (частота ≥2%) были: стоматит, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, пневмонит и сахарный диабет.
Определение частоты нежелательных реакций, возникавших при приеме препарата Афинитор® в дозе 10 мг/сут: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
очень часто — инфекции (оппортунистические инфекции, обострение вирусного гепатита В).
Со стороны обмена веществ и питания:
очень часто — снижение аппетита, уменьшение массы тела; часто — дегидратация.
Со стороны эндокринной системы:
часто — обострение имеющегося сахарного диабета; нечасто — впервые выявленный сахарный диабет.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто — кровотечения, повышение АД; нечасто — тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность.
Со стороны нервной системы:
очень часто — изменение восприятия вкуса, головная боль, головокружение; нечасто — потеря вкусовой чувствительности.
Со стороны психики:
часто — бессонница.
Со стороны органа зрения:
часто — конъюнктивит, отек век.
Со стороны дыхательной системы:
очень часто — кашель, пневмонит (включая альвеолит, интерстициальную болезнь легких, альвеолярные легочные кровотечения, инфильтрацию легких, легочную токсичность), носовое кровотечение, одышка; часто — легочная эмболия, кровохарканье; нечасто — острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны пищеварительной системы:
очень часто — стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление языка и слизистой оболочки полости рта), диарея, тошнота, рвота; часто — сухость во рту, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.
Со стороны костно-мышечной системы:
часто — артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы:
часто — протеинурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание в дневное время суток.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
очень часто — сыпь, сухость кожи, зуд, поражение ногтевых пластин; часто — угревая сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема.
Со стороны системы кроветворения:
нечасто — истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.
Общие нарушения:
очень часто — повышенная утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, повышение температуры тела, снижение массы тела; часто — боль в груди; нечасто — медленное заживление ран.
Аллергические реакции:
при применении эверолимуса отмечались случаи развития повышенной чувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, «приливами» крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).
Со стороны лабораторных показателей:
≥ 10% (по мере убывания) — снижение гемоглобина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, повышение активности ACT, повышение креатинина, повышение активности АЛТ, повышение билирубина в сыворотке крови, гипофосфатемия и гипокалиемия. Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степеней тяжести. Тяжелые (4 степени) отклонения включали лимфопению (2.2%), снижение гемоглобина (2%), гипокалиемию (2%), нейтропению (<1%), тромбоцитопению (<1%), гипофосфатемию (<1%), а также повышение креатинина (1%), холестерина (<1%), активности ACT (<1%), АЛТ (<1%), билирубина (<1%), глюкозы (<1%) в сыворотке крови.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы
Данные клинического исследования (средняя продолжительность терапии — 9.6 мес)
Наиболее часто (≥ 10%):
стоматит.
Нежелательные реакции 3 степени (≥ 2%)
были представлены стоматитом, нейтропенией, вирусным гастроэнтеритом. Нежелательные реакции 4 степени тяжести не были зарегистрированы.
Определение частоты нежелательных реакций при применении препарата Афинитор®: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
инфекции верхних дыхательных путей, средний отит, пневмония; часто — вирусный гастроэнтерит.
Со стороны дыхательной системы:
часто — кашель, носовые кровотечения, пневмонит.
Со стороны системы кроветворения: часто — нейтропения, анемия.
Со стороны пищеварительной системы:
очень часто — стоматит (включает изъязвление слизистой оболочки полости рта, губ); часто — боль в ротовой полости, гастрит, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
часто — сыпь (включат макуло-папулезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь).
Со стороны нервной системы:
часто — судороги.
Нарушения психики:
часто — агрессивность, бессонница.
Общие расстройства:
часто — утомляемость, раздражительность, повышение температуры тела, нарушения походки.
Со сторон половой системы:
часто — аменорея, нерегулярный менструальный цикл.
Лабораторные и инструментальные данные:
часто — повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации общего холестерина в плазме крови, повышение уровня ЛПНП.
Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥10% (по мере убывания): гематологические —
увеличение АЧТВ, снижение абсолютного количества нейтрофилов, анемия;
биохимические —
гиперхолестеринемия, повышение активности ACT, гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, гипокалиемия.
Большинство из вышеуказанных нежелательных реакций были легкой (1) или средней (2) степени тяжести.
Отмечались случаи снижения абсолютного количества нейтрофилов 3 степени тяжести.
Данные клинического исследования 2 фазы (средняя продолжительность лечения — 34 мес).
Описанные ниже нежелательные реакции наблюдались только в клинических исследованиях 2 фазы.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
очень часто — синусит, воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, фарингит, воспаление наружного уха, инфекции кожных покровов, опоясывающий лишай, желудочные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит; часто — абсцесс конечностей, вирусный бронхит.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
очень часто — акнеформный дерматит, акне, фурункулез.
Со стороны пищеварительной системы:
очень часто — диарея, часто — рвота, гастрит.
Со стороны органа зрения:
очень часто — конъюнктивит.
Со стороны мочевыделительной системы:
часто — протеинурия.
Лабораторные и инструментальные данные:
часто — снижение концентрации иммуноглобулина G в крови.
Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥ 10%: гематологические —
лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения;
биохимические —
повышение активности ЩФ, повышение концентрации глюкозы, креатинина, снижение концентрации глюкозы. Отмечались случаи повышения активности ACT, ЩФ 3 степени тяжести и снижения абсолютного количества нейтрофилов и лимфоцитов 4 степени тяжести.
Ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом
Наиболее часто (частота ≥1/10%):
стоматит, гиперхолестеринемия, акне, повышенная утомляемость, анемия, повышение активности ЛДГ в плазме крови, лейкопения и тошнота. Наиболее частые побочные реакции 3-4 степени тяжести
(частота ≥ 2%):
стоматит, аменорея. Один летальный случай был зарегистрирован у пациента, получавшего Афинитор®; смерть явилась следствием эпилептического статуса. Связи между причиной смерти и приемом препарата Афинитор® отмечено не было.
Определение частоты нежелательных реакций, возникавших при приеме препарата Афинитор® в дозе 10 мг/сут: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто —
инфекции мочевыводящих путей, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.
Со стороны системы кроветворения:
очень часто — анемия, лейкопения, часто — тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ:
часто — снижение аппетита.
Со стороны нервной системы:
часто — головная боль, изменение восприятия вкуса, утрата вкусовой чувствительности.
Со стороны дыхательной системы:
часто — кашель, пневмонит, носовые кровотечения.
Со стороны пищеварительной системы:
очень часто — стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление языка и слизистой оболочки полости рта), тошнота; часто — диарея, рвота, боль в животе, метеоризм.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
очень часто — акне, часто — акнеформный дерматит, сухость кожи, папулы.
Со стороны репродуктивной системы:
часто — аменорея, нерегулярный менструальный цикл, маточные кровотечения, влагалищные кровотечения, опсоменорея.
Общие нарушения:
очень часто — повышенная утомляемость.
Со стороны иммунной системы:
часто — реакции гиперчувствительности.
Со стороны мочевыделительной системы:
часто — острая почечная недостаточность.
Со стороны лабораторных показателей:
очень часто — повышение активности ЛДГ; часто — гипофосфатемия, гиперлипидемия, дефицит железа; ≥10% (по мере убывания) — снижение гемоглобина в сыворотке крови, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, AЛT, повышение концентрации глюкозы, билирубина в крови, снижение содержания фосфора в сыворотке крови. Большинство из вышеуказанных побочных реакций были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести — гипофосфатемия (5.1%), гипофибриногенемия (2.5%), лимфопения (1.3%) и нейтропения (1.3%), повышение активности ЩФ (1.3%), ACT (1.3%), АЛТ (1.3%), гиперкалиемия (1.3%).
Нежелательные реакции, представляющие особый клинический интерес
В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.
При применении эверолимуса по данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время наблюдения в постмаркетинговый период отмечались случаи почечной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом) и протеинурии.
Рекомендуется контролировать функцию почек.
При применении эверолимуса по данным клинических исследований и спонтанных сообщений, зарегистрированных в пострегистрационный период, отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).
