Нитраты в лечении больных ишемической болезнью сердца: фокус на изосорбида динитрат

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество повышает уровень NO2 (оксида азота) в эндотелии сосудов. Средство действует как венозный и артериальный дилататор. Снижает потребность в кислороде сердечной мышцы, уменьшает общее напряжение стенок желудочков сердца. Динитрат Изосорбида снижает нагрузку на сердце, расширяет коронарные артерии, перераспределяет коронарный кровоток в область с недостаточным снабжением кислородом, происходит снижение давления крови на стенки сосудов в малом круге кровообращения.

Лекарственное средство, как правило, не оказывает влияния на частоту сокращений сердца, иногда незначительно увеличивает ЧСС. Под действием вещества происходит расширение сосудов головного мозга, изменение сопротивления легочных сосудов.

После приема таблеток лекарство быстро и полностью адсорбируется. Биологическая доступность средства составляет не более 22%. При сублингвальном использовании вещества биодоступность — 60%. Степень связывания с белками плазмы крови составляет не более 30%.

Эффект от приема сублингвальных таблеток наступает через 3 минуты, от пероральных таблеток – через 15-40 минут. При распылении на слизистую оболочку ротовой полости антиангинальный эффект развивается в течение 30 секунд и длиться до 2 часов.

После инъекций препарата, он наполовину выводится из организма через 20 минут, при сублингвальном применении период полувыведения составляет один час, при приеме таблеток – 4 часа. Метаболизируется вещество в печени, образуя активные метаболиты: изосорбида-5-мононитрат, изосорбида-2-мононитрат. Выводятся метаболиты путем почечной клубочковой фильтрации.

Длительное использование лекарства может привести к развитию толерантности.

Публикации в СМИ

Изосорбида динитрат (Нитросорбид, Изокет, Кардикет), капсулы пролонгированного действия, концентрат для приготовления раствора для инфузий, пленки для наклеивания на десну, спрей подъязычный дозированный, таблетки, таблетки пролонгированного действия, трансдермальная терапевтическая система

Фармгруппа — вазодилатирующее средство — нитрат.

Фармдействие. Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Стимулирует образование «первого прохождения» оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора) в эндотелии сосудов, вызывающего активацию внутриклеточной гуанилатциклазы, следствием чего является увеличение цГМФ (медиатор вазодилатации). Уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет снижения преднагрузки и постнагрузки (уменьшает конечный диастолический объем ЛЖ и снижает систолическое напряжение его стенок). Обладает коронарорасширяющим действием. Снижает приток крови к правому предсердию, способствует снижению давления в «малом» круге кровообращения и регрессии симптомов при отеке легких. Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровообращением. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных ИБС, стенокардией. Расширяет сосуды головного мозга, что может сопровождаться головной болью. Как и к др. нитратам, развивается перекрестная толерантность. После отмены (перерыва в лечении) чувствительность к нему быстро восстанавливается. Начало действия после сублингвального приема или разжевывания — 2-5 мин, после приема внутрь капсул и таблеток — 15-40 мин, пролонгированных форм — 30 мин. Длительность действия — 1-2 ч, 4-6 и 12 ч соответственно. После распыления на слизистую оболочку полости рта эффект проявляется через 30 с и продолжается 15-120 мин.

Фармакокинетика. Абсорбция для всех лекарственных форм высокая. Биодоступность при приеме внутрь — 22% (эффект «первого прохождения» через печень), при сублингвальном применении — 60%. TCmax при пероральном приеме — 1 ч. Связь с белками плазмы — 30%. T1/2 при в/в введении — 20 мин, при сублингвальном применении — 60 мин, при пероральном приеме — 4 ч. Метаболизируется в печени до 2 активных метаболитов: изосорбида-5-мононитрата (75-85%) с T1/2 5 ч и изосорбида-2-мононитрата (15-25%) с T1/2 — 2.5 ч. Выводится почками (почти полностью в виде метаболитов).

Показания. Стенокардия (купирование и профилактика, в т.ч. нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в т.ч. осложненный острой левожелудочковой недостаточностью), состояние после инфаркта миокарда. Спазм коронарных артерий (профилактика и лечение при использовании сердечного катетера). ХСН, отек легких, гипертензия в «малом» круге кровообращения, «легочное» сердце (в составе комбинированной терапии). Спазм периферических артерий (облитерирующий эндартериит, ангиоспастический ретинит). Контроль АД при его повышении перед и во время хирургических операциях (особенно в сердечно-сосудистой хирургии). Противопоказания. Гиперчувствительность. Для в/в введения (за исключением особых обстоятельств) — геморрагический инсульт, ЧМТ (повышает внутричерепное давление), внутричерепная гипертензия, тампонада сердца, констриктивный перикардит, гиповолемия (должна быть скорректирована перед использованием нитроглицерина — риск выраженного снижения АД).

С осторожностью. Для всех форм (сопоставляя риск и пользу) — геморрагический инсульт, недавно перенесенная ЧМТ, острый инфаркт миокарда (риск снижения АД и тахикардии, которые могут усилить ишемию), глаукома (риск повышения внутриглазного давления), тяжелая анемия, тиреотоксикоз, артериальная гипотензия с низким систолическим АД (может усугубить состояние, вызвав парадоксальную брадикардию и приступы стенокардии), ГОКМП (возможно учащения приступов стенокардии), тяжелая ХПН, печеночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии), беременность, период лактации, детский возраст (безопасность применения не установлена). Для пероральных лекарственных форм — повышенная перистальтика ЖКТ, синдром мальабсорбции. Категория действия на плод. C

Дозирование. Сублингвально, внутрь, парентерально, местно, наружно. Сублингвально. Спрей: 1-3 дозы (1.25-3.75 мг) впрыскивают в полость рта с интервалом около 30 с на фоне задержки дыхания. Если через 5 мин не наступает улучшения, ингаляцию повторяют (при условии постоянного контроля АД и ЧСС). Для профилактики коронарного спазма в случае катетеризации следует применить 1-2 дозы непосредственно перед процедурой. Таблетки: по 2.5-5 мг, при необходимости — каждые 2-3 ч. Для купирования приступа стенокардии — сублингвально (для ускорения действия таблетку целесобразно разжевать). Внутрь. 10-20 мг 4-5 раз в сутки за 1 ч до или через 2 ч после еды, не разжевывая, запивая стаканом воды. При недостаточной выраженности эффекта с 3-5 дня лечения дозу увеличивают до 60-120 мг/сут. Кратность назначения зависит от продолжительности действия и составляет для таблеток средней продолжительности действия (таблетки с содержанием по 5, 10 и 20 мг) 3-4 раза; для таблеток ретард 20 мг — 2-3 раза; для таблеток ретард 40 и 60 мг — 2 раза; для таблеток ретард 120 мг — 1 раз в сутки. В составе комплексной терапии ХСН применяют по 10-20 мг 3-4 раза в сутки. Парентерально. В/в капельно, 0.1 мг/мл с начальной скоростью 3-4 кап/мин или 0.2 мг/мл со скоростью 1-2 кап/мин. Скорость введения можно увеличивать каждые 5 мин на 2-3 кап, в зависимости от реакции больного (при условии мониторирования АД, ЧСС, ЭКГ и диуреза). Максимальная скорость введения — 33 кап/мин (для раствора с концентрацией изосорбида динитрата 0.1 мг/мл) и 17 кап/мин (для раствора с концентрацией 0.2 мг/мл). Трансбуккально. Пластины (20-40 мг) приклеивают на слизистую оболочку десны на передней поверхности верхней челюсти на уровне резцов или малых коренных зубов, каждый раз чередуя стороны, 1-3 раза в день. ТТС: участок кожи протирают этанолом или водой; с системы удаляют защитное покрытие, прикладывают липкой стороной к коже и прижимают для обеспечения контакта всей поверхности с кожей. Выбранный участок кожи должен быть без волосяного покрова и не подвергаться интенсивному механическому воздействию (внутренняя поверхность предплечья, боковая или передняя поверхность грудной клетки, кожа спины). Следующая система наклеивается на др. (желательно симметричный) участок кожи. Доза пропорциональна площади и составляет 0.5-1 мг/кв.см. Для подбора индивидуальной дозы система может быть разрезана на части любого размера. Длительность разовой аппликации — 12-24 ч. Курс лечения — 2 нед. Следует избегать резкой отмены. Спрей для накожного нанесения: с расстояния 20 см производится распыление 1-2 доз и растирание его кончиками пальцев. После высыхания спрея кожу можно закрыть одеждой. Через 20 мин участки кожи можно мыть. Мазь: начальная доза — 1 г мази 1-2 раза в сутки; наносится на область груди, внутреннюю поверхность предплечий или живот; минимальная площадь поверхности нанесения — 20 кв.см.

Побочное действие. Со стороны ССС: головная боль, головокружение, гиперемия кожи лица, ощущение жара, тахикардия, снижение АД. В редких случаях — парадоксальное усиление приступов стенокардии и коллапс. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, возможно появление ощущения легкого жжения языка, сухость во рту. Со стороны нервной системы: скованность, сонливость, нечеткость зрения, снижение способности к быстрым психическим и двигательным реакциям (особенно в начале лечения). В редких случаях — ишемия мозга. Аллергические реакции: кожная сыпь. Местные реакции: жжение, зуд, гиперемия кожи в месте аппликации. Прочие: развитие толерантности (в т.ч. перекрестной к др. нитратам), эксфолиативный дерматит.

Передозировка. Симптомы: коллапс, обморок, головная боль, головокружение, сердцебиение, зрительные расстройства, гипертермия, судороги, гиперемия кожи, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, диарея, метгемоглобинемия (цианоз, аноксия), гиперпноэ, диспноэ, брадикардия, повышение внутричерепного давления, паралич, кома. Лечение: промывание желудка; мазь, ТТС или буккальные таблетки удалить (десну в месте их аппликации протереть); при метгемоглобинемии в зависимости от степени тяжести назначаются в/в аскорбиновая кислота в форме натриевой соли (ранее применялся метилтиониния хлорид (метиленовый синий) 0.1-0.15 мл/кг 1% раствора до 50 мл); оксигенотерапия, гемодиализ, обменное переливание крови. Симптоматическая терапия: при выраженном снижении АД — в/в фенилэфрин (эпинефрин и родственные ему соединения малоэффективны).

Взаимодействие. Фармакодинамическое: под влиянием бета-адреностимуляторов, альфа-адреноблокаторов (празозин, дигидроэрготамин и др.) возможно снижение выраженности антиангинального эффекта изосорбида динитрата (тахикардия и чрезмерное снижение АД). При комбинации амиодарона, пропранолола, БМКК (верапамил, нифедипин и др.), АСК и изосорбида динитрата возможно усиление антиангинального эффекта. При совместном применении изосорбида динитрата с гипотензивными ЛС, вазодилататорами, антипсихотическими ЛС (нейролептиками), трициклическими антидепрессантами, прокаинамидом, этанолом, хинидином, бета-адреноблокаторами, БМКК, этанолом, дигидроэрготамином и силденафилом возможно усиление гипотензивного эффекта. При комбинированном назначении с м-холиноблокаторами (атропин и др.) возрастает вероятность повышения внутриглазного давления. Фармакокинетическое: адсорбенты, вяжущие и обволакивающие ЛС уменьшают всасывание изосорбида динитрата в ЖКТ.

Особые указания. В период лечения, особенно в случае постепенного увеличения дозы, необходим контроль АД и ЧСС. Для купирования приступов стенокардии, при остром инфаркте миокарда (в т.ч. осложненном острой левожелудочковой недостаточностью), отеке легких, нестабильной стенокардии, спазме коронарных артерий (профилактика и лечение при использовании сердечного катетера) используют сублингвальный или в/в пути введения. При необходимости использовать на фоне артериальной гипотензии следует одновременно вводить препараты, обладающие положительным инотропным эффектом, или применять средства вспомогательного кровообращения. Частое назначение и высокие дозы могут вызывать развитие толерантности; в этом случае рекомендуется отмена на 24-48 ч или после 3-6 нед регулярного приема делать перерыв на 3-5 дней, заменяя на это время изосорбида динитрат др. антиангинальными средствами. В период приема изосорбида динитрата следует исключить употребление этанола. Беременным и кормящим женщинам препарат назначают только по строгим показаниям, под постоянным контролем врача. Неэффективен при СН, обусловленной тампонадой сердца и токсическим отеком легких. Следует избегать резкой отмены препарата, дозу снижать постепенно. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Показания к применению

Лекарство назначают внутрь, буккально и сублингвально:

• для купирования и в качестве профилактики приступов стенокардии;
• при проведении восстановительного лечения после инфаркта миокарда;
• в составе комплексного лечения хронической сердечной недостаточности;
• при определенных формах легочной гипертензии;
• в составе комбинированной терапии легочного сердца.

Препарат используют ингаляционно:

• для купирования и профилактики стенокардии;
• при остром инфаркте миокарда, острой левожелудочковой недостаточности;
• в качестве профилактики или для лечения спазма коронарных артерий, если используется сердечный катетер.

Внутривенно лекарство вводят:

• при остром инфаркте миокарда;
• при нестабильной стенокардии;
• пациентам с отеком легких.

Также возможно накожное использование вещества для профилактики стенокардии.

Применение препарата Изосорбида динитрат

Взрослым — внутрь за 30 мин до еды по 5–10 мг 3–4 раза в сутки. В ряде случаев по показаниям разовые дозы повышают до 20–40 мг. При тяжелых формах сердечной недостаточности назначают по 20 мг каждые 4–5 ч. Ретард-формы назначают внутрь по 40–80 мг каждые 8–12 ч. Сублингвально для купирования приступов стенокардии — по 2,5–5 мг, при необходимости — каждые 2–3 ч. В/в капельное введение обычно начинают со скоростью 1–2 мг/ч; при необходимости скорость инфузии повышают до 8–10 мг/ч. В зависимости от клинической картины, показателей гемодинамики и ЭКГ инфузия может быть продолжена до 3 дней и более. Р-р готовят ex tempore и вводят в разведенном состоянии посредством длительной в/в инфузии с использованием автоматических перфузоров под постоянным контролем состояния сердечно-сосудистой системы (АД, ЧСС, диурез, ЭКГ). Для получения 0,01% р-ра (концентрация 0,1 мг/мл) 50 мл 0,1% р-ра изосорбида динитрата разводят до получения 500 мл готового р-ра; для получения 0,02% р-ра (концентрация 0,2 мг/мл) 100 мл 0,1% р-ра изосорбида динитрата разводят до получения 500 мл готового р-ра.

Противопоказания

Препараты Изосорбида динитрата не рекомендуется назначать:

• при выраженной артериальной гипотензии;
• пациентам в состоянии шока;
• при коллапсе;
• больным с констриктивным перикардитом;
• при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии;
• пациентам с ЧМТ, геморрагическим инсультом или просто повышенным внутричерепным давлением;
• при остром инфаркте миокарда с пониженным АД;
• при тампонаде сердца;
• больным с токсическим отеком легких;
• при закрытоугольной глаукоме;
• при аллергии на действующее вещество.

Особые указания по применению препарата Изосорбида динитрат

Для предупреждения гипотензии и “нитратной” головной боли лечение следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы. Для предупреждения нитратной толерантности рекомендуется после 3–6 нед регулярного приема таблеток или капсул сделать перерыв на 3–5 дней, заменив на это время изосорбида динитрат иными антиангинальными средствами. Следует использовать с осторожностью у больных с острым инфарктом миокарда с низким давлением наполнения. Применение инфузии при инфаркте миокарда должно проводиться при постоянном мониторировании уровня АД для предупреждения его чрезмерного снижения (ниже 95 мм рт. ст.). В случае использования инфузии на фоне артериальной гипотензии одновременно следует вводить кардиотонические средства или применять вспомогательные устройства для поддержания кровообращения. В период беременности и кормления грудью применяют только по строгим показаниям.

Побочные действия

После приема лекарственного средства могут проявиться:

• головная боль, гиперемия лица, снижение АД;
• головокружение, тахикардия, приливы и жар;
• парадоксальное усиление приступов стенокардии;
• сухость слизистой оболочки рта, жжение на кончике языка, тошнота;
• аллергические высыпания на коже;
• снижение остроты зрения, слабость и сонливость;
• коллапс, ишемия мозга (очень редко).

Нитраты в лечении больных ишемической болезнью сердца: фокус на изосорбида динитрат

В.П. ЛУПАНОВ

, д.м.н., профессор,
НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава России
В статье рассматривается фармакология нитратов и их место в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Показаны механизмы действия органических нитратов, особенно короткодействующего дозированного спрея изосорбида динитрата (ИД). Анализируются показания и противопоказания к его применению при различных формах ИБС.

Первыми лекарственными средствами для лечения стенокардии являются нитраты — препараты из группы нитровазодилататоров. В 1879 г. доктор W. Murrell опубликовал в английском журнале «Lancet» результаты применения 1%-ного спиртового раствора нитроглицерина для купирования приступов стенокардии и для их предупреждения перед физической нагрузкой [1]. До момента появления b-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) нитраты были единственными представителями антиангинальных средств в арсенале кардиолога. Несмотря на появление в последнее время других эффективных препаратов, нитраты по-прежнему занимают прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ИБС [2—4].

Быстродействующие нитраты до сих пор являются непревзойденным средством купирования приступов стенокардии. Они способны обеспечить непродолжительный, но достаточно выраженный и надежный эффект [5—7]. Преимуществом нитратов короткого действия является способность не только предотвращать, но и купировать уже развившийся приступ стенокардии. В последнее время созданы нитраты в виде аэрозолей, содержащие либо нитроглицерин, либо изосорбида динитрат (Изокет-спрей). Преимуществом аэрозолей нитратов является точность дозирования, хорошая сохранность лекарственного средства, удобство применения.

Современная классификация нитратов основана на их фармакологической структуре (органические нитраты, сиднонимины), продолжительности действия (короткого действия, умеренной продолжительности, длительно действующие). Нитраты выпускаются в различных фармакологических формах (для внутривенного, перорального, трансдермального, трансбуккального применения), что значительно расширяет возможности их использования как при стабильном течении сердечно-сосудистых заболеваний, так и при экстренных состояниях.

В настоящее время применяют три препарата этой группы: нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбид-5-мононитрат (ИСМ), являющийся естественным метаболитом ИД.

Классификация органических нитратов [8]:

I. Органические нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии:

А. Группа нитроглицерина: сублингвальные — таблетки НГ; раствор нитроглицерина спиртовой; капли Вотчала (содержат в своем составе нитроглицерин и ментол); спрей — Нитроспрей и др. Б. Группа изосорбида динитрата: Изокет спрей и др. II. Органические нитраты короткого действия: А. Группа изосорбида динитрата: таблетки для сублингвального применения: Изо Мак 5 мг и др.; таблетки для приема per os: Нитросорбид, Изодинит и др. Б. Группа изосорбида-5-мононитрата: Моно Мак; Эфокс и др.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В антиангинальном эффекте нитратов при ИБС играет роль прежде всего мощное дилатирующее действие на коронарные сосуды и гемодинамические изменения, которые возникают в связи с расслаблением всей системы периферических сосудов, в т. ч. и дилатация емкостных вен. Все это приводит к уменьшению конечного систолического и дистолического давления в левом желудочке (ЛЖ); уменьшается и периферическое сосудистое сопротивление, что снижает постнагрузку ЛЖ и давление его наполнения, а также улучшает коронарный кровоток в субэндокардиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии. Нитраты вызывают вазодилатацию артериол и вен, что составляет основу для симптоматического улучшения стенокардии напряжения за счет воздействия активного компонента этих препаратов — оксида азота (NO) — и путем уменьшения преднагрузки [9, 10].

По продолжительности действия

нитраты делят на препараты (таблетки, аэрозоли) короткого действия (до 1 ч); обычные таблетки умеренного пролонгированного действия (от 1 до 6 ч) и специальные таблетки, капсулы, а также пластыри с нитроглицерином значительного пролонгированного действия (от 6 до 16 ч).

Фармакокинетика

По пути поступления в организм различают нитраты, всасывающиеся через слизистую оболочку рта или в желудочно-кишечном тракте, для накожного и внутривенного применения (табл. 1

). По лекарственным формам: таблетки, капсулы, спреи, мази, пластыри, растворы и др. Низкая системная биодоступность НГ при приеме внутрь и в то же время хорошая всасываемость через кожу и слизистые оболочки капсул НГ объясняют, почему в последние годы все реже используют депо- (или ретард-) таблетки или капсулы НГ.

Показания к назначению и дозировка
Клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения [11, 12]. Существуют органические нитраты для любой клинической ситуации. Разнообразие лекарственных форм нитратов дает возможность в каждом конкретном случае подобрать индивидуальную схему лечения. Это, с одной стороны, позволяет максимально использовать терапевтические свойства нитратов, а с другой — свести к минимуму риск побочных эффектов.

В таблице 2

показаны основные формы органических нитратов и рекомендуемые дозы.

Для правильной терапии нитратами необходимо знать точный диагноз, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии как ее проявления, установить особенности ее возникновения [4, 7].
Нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии напряжения

. Основным представителем этой группы органических нитратов является
нитроглицерин
. Препарат оказывает миотропное спазмолитическое действие и непосредственно расслабляет мышцы коронарных сосудов. Определенную роль в этом играет центральное тормозящее влияние на симпатический тонус. Антиангинальный эффект НГ обусловлен также перестройкой гемодинамики, связанной с общим действием на сосуды, расслаблением гладких мышц периферических сосудов, особенно с расширением вен. Под влиянием НГ уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сопротивление сосудов. Происходит также разгрузка миокарда, снижается его напряжение, связанное с сопротивлением выбросу крови, уменьшаются потребность миокарда в кислороде и энергетические затраты. Наряду с ослаблением ишемии, постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Именно способность НГ купировать приступы стенокардии и предупреждать их появление делает его необходимой частью терапии больных ИБС [11].

Изосорбида динитрат (5 мг сублингвально)

помогает прервать приступ стенокардии примерно на 1 ч в связи с тем, что динитрат должен подвергнуться трансформации в мононитрат в печени, чтобы проявить свое антиангинальное действие (примерно через 3—4 мин., что больше, чем при приеме НГ). После перорального приема гемодинамические и антиангинальные эффекты сохраняются на протяжении нескольких часов, что обеспечивает более длительную защиту от стенокардии, чем после приема НГ сублингвально.

Изосорбида динитрат в виде спрея (Изокет-спрей)

для разбрызгивания на слизистую полости рта, на внутреннюю поверхность щеки с успехом применяется для купирования приступов стенокардии перед физической или эмоциональной нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию [12]. Для этого нужно впрыснуть аэрозоль в рот и задержать дыхание. Препарат выпускается в стеклянных флаконах объемом 15 мл, содержит 300 доз по 1,25 мг ИД. Если после первого впрыскивания сохраняется болевой приступ, то можно повторить впрыскивание с интервавлом 30 с один или два раза на фоне задержки дыхания. Если сохраняется болевой приступ, типичный для приступа стенокардии, то можно повторить впрыскивание аэрозоля с интервалом через 30 с еще один или два раза на фоне задержки дыхания.

Дозированный спрей изосорбида динитрата (Изокет)

. Одна доза раствора препарата содержит 1,25 мг ИСДН. После распыления на слизистую оболочку полости рта эффект появляется через 1—3 мин и продолжается 90—120 мин. Способ применения: поднести Изокет-спрей вплотную ко рту, держа флакончик вертикально. Сделать глубокий вдох, выдохнуть. Далее — вспрыснуть 1 дозу (нажать на распылитель) в рот (при этом может появиться легкое жжение языка). После принятия 1 дозы закрыть рот и в течение 30 с дышать через нос. При каждом нажатии на распылитель равное количество раствора распылятся в виде мельчайших капель. Препарат легко проникает сквозь слизистую оболочку рта и в считанные секунды попадает в кровоток. Изокет-спрей не содержит фреона, безвреден для окружающей среды. Еще одним его преимуществом является прозрачность флакончика, позволяющая вовремя заметить необходимость замены.

Показания к применению спрея изосорбида динитрата: купирование приступов стенокардии, профилактика приступов стенокардии, острый инфаркт миокарда, острая левожелудочковая недостаточность.

Для купирования приступа стенокардии или перед физической или эмоциональной нагрузкой, которая может вызвать приступ, нужно вспрыснуть в рот 1—3 раза с интервалом 30 с между вспрыскиваниями на фоне задержки дыхания. Разовую дозу из 3 вспрыскиваний для купирования приступа можно увеличить только по настоятельной рекомендации врача.

Фармакодинамика нитратов представлена в таблице 3

.

Изокет-спрей у больных стенокардией можно принимать профилактически в тех случаях, когда есть основания ожидать приступ стенокардии, например при физической активности после еды, эмоциональном стрессе, сексуальной активности, в случае выхода на улицу в холодную погоду, при стенокардии, возникающей при больших и средних нагрузках.
Под толерантностью (или привыканием)

понимают уменьшение продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном их применении или потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта при сохранении достаточно высокой концентрации в крови. Причиной появления толерантности к нитратам считают: уменьшение образования оксида азота (NO), ускорение его инактивации из-за повышения активности фосфодиэстераз и повышение образования эндотелина-1, оказывающего сосудосуживающее действие [13]. Классическая гипотеза связана с внутриклеточным снижением концентрации сульфгидридных (SH-групп), необходимых для реализации эффектов NO.

Толерантность к нитратам зависит от назначенной дозы и продолжительности лечения, она снижает эффективность лечения и распространяется не только на антиангинальный и гемодинамический эффекты, но также на антиагрегационное действие. Толерантность (привыкание) как одну из потенциальных проблем можно предотвратить путем изменения дозирования и времени приема, а также путем использования препаратов с медленным высвобождением. Привыкание – явление обратимое. Если нитрат выводится из организма, то чувствительность к нему быстро восстанавливается. Оказалось также, что если нитраты продленного действия назначаются не постоянно, а таким образом, чтобы в течение суток создавался период (7—10 ч), когда препарата нет в организме, то привыкание к ним не развивается или развивается в меньшей степени, чем в тех случаях, когда их принимают непрерывно.

Многим пациентам действие нитратов необходимо лишь в течение очень ограниченного периода (это касается больных стенокардией напряжения 1-го или 2-го функционального классов), когда они дают себе повышенные нагрузки (например, идут на работу или с работы). Именно для таких больных удобна аэрозольная форма нитратов.

Больные I функционального класса (ФК). Приступы стенокардии напряжения возникают редко и только при значительных нагрузках, как правило, не нуждаются в постоянном приеме антиангинальных средств. Нитраты назначают только прерывисто в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих быстрый и выраженный эффект: таблетки, капсулы, аэрозоли НТ и ИД. Такие формы следует принимать за 5—10 мин до предполагаемой физической нагрузки, вызывающей обычно приступ стенокардии.

Больным стабильной стенокардией напряжения II ФК (с нечастыми приступами стенокардии и редкими эпизодами ишемии миокарда в дневное время) возможно прерывистое назначение нитратов перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Наряду с формами короткого эффекта, можно использовать формы умеренно пролонгированного действия.

Больным с более тяжелым течением стенокардии III—IV ФК (с частыми приступами стенокардии и эпизодами безболевой ишемии миокарда в дневное, а также в ночное время) нитраты следует назначать регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого удобны нитраты продолжительного действия, дающие эффект длительностью 10—12 ч.

При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее назначать нитраты пролонгированного действия 2 р/сут утром и вечером. Т. к. приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект, и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь с b-блокаторами.

Влияние нитратов на качество жизни.

Качество жизни — интегральный показатель, включающий физическое, социальное и психоэмоциональное благополучие больного и отражающий его физические, социальные, когнитивные и сексуальные способности. Ближайшей задачей при улучшении качества жизни является устранение болевого синдрома, изменение двигательной активности, психоэмоционального статуса и др.; долгосрочной задачей — повышение выживаемости и снижение частоты госпитализаций. У многих больных стабильной стенокардией из-за периодически возникающих приступов, ведущих к значительным ограничениям в повседневной жизни, качество жизни снижено за счет нехватки энергии, недостаточного сна, снижения физической активности, наличия психических расстройств. Влияние нитратов на прогноз у больных ИБС точно не установлено.

У больных стенокардией после перенесенного ИМ нитраты чаще всего используют в сочетании с ингибиторами АПФ, предупреждающими развитие толерантности.

Нитраты применяются при различных формах ИБС:

Нестабильная стенокардия (НС)

. Применение нитратов при НС считается общепризнанным методом лечения. Внутривенная инфузия НГ в большинстве случаев эффективно купирует и предупреждает появление стенокардии покоя. При остром инфаркте миокарда или острой левожелудочковой недостаточности Изокет-спрей принимают только под контролем АД, ЧСС и наблюдением врача. В начале 1—3 дозы с интервалов 30 с, при отсутствии эффекта в течение 10 мин — еще дополнительную дозу (только под контролем врача). Внутривенная инфузия ИД (изокет 0,1%) более эффективна при НС, чем прием пероральных препаратов.

Применение нитратов при инфаркте миокарда

показано при сохраняющихся признаках ишемии миокарда, а также при сердечной недостаточности застойного типа.

Однако нитраты не следует назначать при систолическом АД < 90 мм рт. ст. или при его снижении более 30 мм рт. ст. от исходного, выраженной брадикардии (ЧСС < 50 уд/мин) или тахикардии (ЧСС >100—110 уд/мин).

При назначении препаратов с гемодинамическим механизмом действия, в частности нитратов, у пожилых больных следует соблюдать следующие правила: начинать лечение с более низких доз, тщательно контролировать нежелательные эффекты и всегда рассматривать возможность замены препарата при его плохой переносимости и недостаточной эффективности.

Противопоказания к применению нитратов

Их можно разделить на абсолютные: повышенная чувствительность к нитратам, выраженная артериальная гипотония, гиповолемия, левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением в ЛЖ, констриктивный перикардит, геморрагический инсульт (до 6 мес.); и относительные: ортостатическая артериальная гипотония, гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией путей оттока, выраженный стеноз устья аорты или левого атриовентрикулярного отверстия, повышение внутричерепного давления, энцефалопатия, закрытоугольная глаукома с высоким внутриглазным давлением, анемия.

Побочные эффекты нитратов

Побочные эффекты, затрудняющие использование нитратов (головная боль, сердцебиение, головокружение), вызванные рефлекторной синусовой тахикардией, встречаются и при приеме короткодействующих нитратов. Артериальная гипотония является наиболее серьезным, а головная боль — наиболее частым побочным эффектом нитратов.

Головные боли могут сниматься аспирином, однако они же могут привести к потере приверженности к лечению и даже к отказу от приема нитратов.

Во время терапии нитратами принятие алкоголя может провоцировать или усилить гипотонию.

У части больных может отмечаться неэффективность лечения нитратами в связи с резистентностью к действию оксида азота или непереносимостью нитратов.

Потенциальным осложнением при приеме пролонгированных нитратов является ухудшение эндотелиальной дисфункции, в связи с чем распространенная практика обязательного назначения пролонгированных нитратов в качестве препаратов первой линии у пациентов со стенокардией напряжения нуждается в пересмотре [14].

Лекарственные взаимодействия нитратов.

В основном они носят фармакодинамический характер, заключаются в усилении вазодилатации, вызванной антагонистами кальция (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.), ингибиторами АПФ.

Сапроптерин — кофактор синтеза оксида азота. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении сапроптерин-содержащих лекарственных препаратов со всеми вазодилатирующими средствами, действие которых связано с оксидом азота (NO), включая донаторы NO — нитроглицерин, ИДН, ИМН и др.

Следует отметить, что при одновременном приеме нитратов с селективными ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) (силденафил, варденафил, тадалафил и др.), назначаемых в связи с эректильной дисфункцией или для лечения легочной гипертензии, может возникнуть неконтролируемая артериальная гипотензия и появление ишемии миокарда вследствие резкого уменьшения кровотока в стенозированных коронарных артериях. Силденафил уменьшает АД приблизительно на 8,4/5,5 мм рт. ст. и намного больше при совместном приеме с нитратами. В случае неумышленного назначения комбинации ингибитора ФДЭ-5 и нитрата для скорой помощи могут потребоваться агонисты a-адренергических рецепторов или даже норадреналин. Нитраты нельзя назначать с блокаторами a1-адренорецепторов (празозин). У мужчин с заболеваниями предстательной железы, принимающих тамсулозин (блокатор a1А- и a1В-адренорецепторов), нитраты назначить можно. С осторожностью нитраты следует назначать пациентам с высокой степенью митральной регургитации.

Заключение

Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать Изокет-спрей нитрат короткого действия для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной ИБС. При применении Изокет-спрея значительно увеличивается переносимость больными физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии, улучшается качество жизни.

Наличие приступов стенокардии при отсутствии противопоказаний является показанием к назначению нитратов. К сожалению, применяемые для лечения стенокардии нитраты не способны полностью излечивать заболевание, однако они изменяют физиологическую ситуацию в миокарде и существенно облегчают работу больного сердца.

Изокет-спрей с успехом используется для лечения различных форм ИБС. Он оказывает выраженное антиангинальное действие, если назначается в адекватной дозе, и улучшает качество жизни пациентов, у которых стенокардия существенно ограничивает физическую активность.

Нитраты в виде аэрозолей могут использоваться в качестве основных антиангинальных средств у больных с нетяжелым течением стенокардии (I—II ФК). Применение Изокет-спрея в форме аэрозоля позволяет ускорить начало действия активного вещества и сократить время купирования приступа по сравнению с таблетками для сублингвального приема.

Нитраты обладают способностью лишь предупреждать и купировать приступы стенокардии и не влияют на течение самой ИБС (влияние нитратов на прогноз больных ИБС не доказано). Поэтому пациентам с ИБС, помимо нитратов, необходим прием ряда других препаратов: b-блокаторов, статинов, аспирина, ингибиторов ИБС.

Литература

1. Murrell W. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. Lancet, 1879; 1: 80-81. 2. Thadani U, Lipicky RJ. Short and long-acting oral nitrates for stable angina pectoris. Cardiovasc Drugs Ther, 1994, 8(4): 611-623. 3. Abrams J. How to use nitrates. Cardiovasc Drugs Ther, 2002, 16(6): 511-514. 4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от формы и тяжести заболевания. Кардиология, 2006, 1: 74-82. 5. Kimch A, Amsterdam E et al. Increased exercise tolerance after nitroglycerin oral sprey: a new and after therapeutic modality in angina pectoris. Circulation, 1983, 67: 124-127. 6. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Ушакова А.В. Сравнительная эффективность, безопасность, кардиогемодинамические эффекты аэрозоля изосорбида динитрата и сублингвальных таблеток нитроглицерина. Тер. архив, 1998, 3: 69-72. 7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М., ООО «Медицинское информационное агентство», 2005: 198-203. 8. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца (фундаментальная, клиническая и доказательная фармакология). Лекция 2, часть 1. Органические нитраты и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца. Терапевт, 2011, 3: 38-54. 9. Munzel T, Steven S, Daiber A. Organic nitrates: update on mechanisms underlying vasodilation, tolerance and endothelial dysfunction. Vascul Pharmacol, 2014, 63(3): 105-113. 10. Лупанов В.П. Нитраты. Руководство по кардиологии в четырех томах. Под ред. акад. Чазова Е.И. Изд. «Практика», 2014, 4: 688-703. 11. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология, 2005, 8: 92-96. 12. Silber S. Nitrates: why and how should they be used today? Current status of the clinicаl usefulness of nitroglycеrin, isosorbide dinitrate, isosorbide -5-mononitrate. Eur J Clin Pharmacol, 1990, 38(1): 35-51. 13. Тhadani U. Challenges with nitrate therapy and nitrate tolerance: prevalence, prevention, and clinical relevance journal. Amer J Cardiovasc Drugs, 2014, 14 (4): 287-301. 14. Лупанов В.П. Нитраты. В кн:. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей. Compendium Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. 2-е изд. испр. и доп. М.: Литтерра, 2015, глава 10: 106-122.
Источник:
Медицинский совет, № 8, 2015

Изосорбида Динитрат, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Вещество принимают сублингвально, внутрь, ингаляционно, буккально, накожно, делают внутривенные инъекции препарата.

Внутрь, как правило, назначают от 10 до 120 мг средства, распределенных на 1-5 приемов в день.

При буккальном и сублингвальном использовании за раз можно принять до 10 мг вещества. Лекарство принимают с различной частотой в зависимости от показаний.

Ингаляционный прием препарата предполагает впрыскивание 1-3 доз в полость рта. Между впрыскиваниями необходимо делать промежуток в 30 секунд, с задержкой дыхания.

Для оказания первой помощи при остром инфаркте миокарда или сердечной недостаточности используют от 1 до3 доз. Если через 5 минут не наступили улучшения в состоянии больного, то можно принять лекарство еще раз.

В качестве профилактического средства при катетеризации, чтобы избежать коронарного спазма применяют 1-2 дозы вещества перед проведением катетеризации.

Внутривенные инъекции производятся медицинским персоналом, дозировка различная, в зависимости от показаний и состояния больного.

Накожно средство наносят на ночь, по 1 грамму. При острой необходимости суточный прием можно увеличить до 2 грамм.

Курс лечения определяется лечащим врачом в индивидуальном порядке.

Фармакологические свойства препарата Изосорбида динитрат

Изосорбида динитрат является одним из основных антиангинальных средств из группы органических нитратов. Периферический вазодилататор, который влияет преимущественно на венозные сосуды. Помимо непосредственного коронаролитического действия уменьшает работу сердца за счет снижения пред- и постнагрузки, сокращает потребность миокарда в кислороде. Применение изосорбида динитрата улучшает коронарную перфузию без развития “симптома обкрадывания”. Оказывает антигипертензивное действие. Применяют также как периферический вазодилататор при тяжелых формах сердечной недостаточности: вследствие снижения тонуса периферических венозных сосудов уменьшает нагрузку на сердце, давление в сосудах малого круга, одышку, удушье. При приеме внутрь в форме таблеток или капсул начало действия отмечается через 15–40 мин, максимальный эффект развивается через 1,5–2 ч, общая продолжительность действия составляет 4–6 ч и более; при использовании лекарственных форм пролонгированного действия продолжительность действия достигает 12 ч. Биодоступность составляет 59% после сублингвального применения и 22% после приема внутрь. Метаболизируется в печени и в крови. Период полувыведения при приеме внутрь изосорбида динитрата в форме капсул или таблеток — 4 ч, при сублингвальном применении — 1 ч. Выводится с мочой, почти полностью в виде метаболитов.

Передозировка

При передозировке проявляются: аноксия, коллапс, обмороки и головокружение, цианоз ногтей и губ, головные боли, общая слабость, брадикардия, одышка, повышение температуры тела, судороги, диарея, нечеткость зрения, снижение внутричерепного давления, тошнота.

В качестве первой помощи рекомендуется произвести промывание желудка, использовать симптоматическую терапию. При развитии метгемоглобинемиивводится раствор метиленового синего 1-2 мг на кг веса пострадавшего, внутривенно.

Передозировка препарата Изосорбида динитрат, симптомы и лечение

Основные симптомы — головная боль, головокружение, ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия, гипертермия, судороги. При введении в высоких дозах возможно развитие метгемоглобинемии (цианоз губ, ногтей и ладоней, ощущение давления в голове, общая слабость, тахипноэ). Необходимо прекратить инфузию; придать больному горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями. Если АД не нормализуется, проводят коррекцию ОЦК, в тяжелых случаях вводят допамин и симпатомиметики. При метгемоглобинемии назначают 1% метиленовый синий в/в, оксигенотерапию, ИВЛ, при необходимости проводят обменное переливание крови.

Список аптек, где можно купить Изосорбида динитрат:

• Москва
• Санкт-Петербург

Взаимодействие

Вещество усиливает действие и увеличивает плазменную концентрацию дигидроэрготамина.

Антихолинергические средства приводят к нарушениям памяти и внимания, особенно у пожилых лиц.

При сочетании препарата с вяжущими, обволакивающими средствами и адсорбентами снижается абсорбционная способность Динитрата изосорбида.

Одновременный прием периферических вазодилататоров, бета-адреноблокаторов, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, антигипертензивных средств, блокаторов кальциевых каналов, этилового спирта, ингибиторов ФДЭ усиливает гипотензивный эффект.

Симпатомиметики снижают антиангинальный эффект препарата.

Лекарство снижает действие норэпинефрина.

При сочетанном применении средства с силденафилом повышается риск развития инфаркта миокарда и резкого снижения АД.

Взаимодействия препарата Изосорбида динитрат

Гипотензивное действие изосорбида динитрата потенцируют другие вазодилататоры, гипотензивные препараты, антагонисты ионов кальция, циклические антидепрессанты, ингибиторы МАО и алкоголь. При одновременном назначении изосорбида динитрата и дигидроэрготамина концентрация последнего в крови может повышаться, что приводит к усилению его гипотензивного действия. Системы для инфузий, изготовленные из поливинилхлорида или полиуретана, абсорбируют изосорбида динитрат, что требует повышения его дозы; не вступают во взаимодействие с ним изделия из полиэтилена, полипропилена, политетрафторэтилена и стекла. Р-р изосорбида динитрата совместим с большинством инфузионных сред: изотоническим р-ром натрия хлорида, 5–30% р-ром глюкозы, р-ром Рингера, белковыми р-рами.

Особые указания

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с митральным или аортальным стенозом, склонных к понижению АД, пожилых лиц, с нарушениями кровообращения головного мозга.

Во время прохождения терапии средством нельзя управлять автомобилем или выполнять задачи, требующие высокой скорости реакции и концентрации внимания.

Чтобы избежать развития толерантности рекомендуется делать 4 дневные перерывы на каждые 3-6 недель использования вещества.

При постепенном увеличении дозировки препарата необходимо контролировать уровень артериального давления и ЧСС больного.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Изосорбида Динитрата)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Нитроспрей

Нитроглицерин

Эфокс

Моносан

Нитроминт

Пектрол

Изокет

Эринит

Кардикет

Сустак Форте

Нитросорбид

Торговые названия Изосорбида Динитрата: Аэросонит, Изакардин, Изо Мак спрей, Изолонг, Кардикет, Нитросорбид, Нитросорбида таблетки, Динисорб, Изо Мак ретард, Изокет, Изосорбид динитрат, Кардикс, Нитросорбид-Русфар, ТД-спрей Изо Мак.