Фармакологические свойства препарата Норваск
Амлодипин (3-этил-5-метил-2-(2-амино-этоксиметил)-4-(2-хлорофенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат бензенсульфонат) — антагонист ионов кальция (блокатор медленных кальциевых каналов клеточных мембран). Блокирует поступление ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен непосредственным влиянием на гладкие мышцы сосудов. Антиангинальный эффект амлодипина реализуется двумя путями:
- амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает постнагрузку. Поскольку ЧСС при этом практически не изменяется, снижение постнагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде;
- амлодипин непосредственно расширяет коронарные артерии разного калибра как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода к ишемизированным участкам у больных с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предупреждает развитие коронарной вазоконстрикции.
У больных с АГ (артериальная гипертензия) однократный прием амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД в течение 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря постепенному началу действия амплодипин не вызывает развития симптоматической гипотензии. У больных со стенокардией однократный прием амлодипина увеличивает время выполнения физической нагрузки, задерживает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST во время выполнения физической нагрузки, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает необходимость приема нитроглицерина. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что приблизительно 97,5% амлодипина связываются с белками плазмы крови. Амлодипин не оказывает отрицательного влияния на обмен веществ и липидный спектр плазмы крови, его можно применять для лечения больных с БА, сахарным диабетом и подагрой. В результате проведенных гемодинамических исследований и контролируемых клинических испытаний у больных с сердечной недостаточностью II–III функционального класса (ФК) по классификации NYHA выявлено, что амлодипин не вызывает ухудшения состояния больных по такими критериям, как толерантность к физической нагрузке, фракция выброса левого желудочка и клиническая симптоматика. В плацебо-контролируемых исследованиях для оценки состояния пациентов с сердечной недостаточностью (III–IV ФК по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было установлено, что прием амлодипина не приводит к повышению уровня летальности или комбинированного показателя летальности у пациентов с сердечной недостаточностью. После перорального приема амлодипин хорошо всасывается из пищеварительного тракта, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6–12 ч. Биодоступность составляет 64–80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Период полувыведения составляет приблизительно 35–50 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Устойчивая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7–8 дней постоянного применения препарата. Амлодипин биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов; 10% неизмененного препарата и 60% метаболитов выводятся с мочой. У лиц пожилого возраста и у больных с застойной сердечной недостаточностью наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения.
Инструкция по применению НОРВАСК (NORVASC)
- 1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает ОПСС (постнагрузку), на преодоление которой затрачивается работа сердца. Так как ЧСС не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности в кислороде.
2. Механизм действия амлодипина вероятно также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Эта дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции, вызванной курением.
У больных артериальной гипертензией разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.
У больных стенокардией разовая суточная доза амлодипина увеличивает время выполнения физической нагрузки, задерживает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм) во время ее выполнения, снижает частоту приступов стенокардии и потребление таблеток нитроглицерина.
Амлодипин не оказывает отрицательного влияния на обмен веществ и липидный профиль плазмы крови, поэтому он пригоден для лечения пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Применение у больных с ИБС
Влияние амлодипина на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, прогрессирование коронарного атеросклероза и течение атеросклероза сонных артерий изучались в проспективном рандомизированном исследовании сосудистых эффектов Норваска (Prospective Randomized evaluation of the Vascular Effects of NORVASC — PREVENT). В этом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании в течение 3 лет наблюдали 825 больных с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом. В исследование включали больных, перенесших инфаркт миокарда (45%), чрескожную транслюминальную ангиопластику коронарных артерий (ТЛП) (42%) или страдавших стенокардией (69%). Тяжесть ИБС варьировала от поражения одного сосуда (45% больных) до стеноза 3 и более артерий (21%). Из исследования исключали больных с неконтролируемой гипертонией (диастолическое АД > 95 мм рт.ст.). Наличие основных сердечно-сосудистых эпизодов подтверждалось слепым методом комитетом по конечным точкам. Несмотря на то, что частота прогрессирования коронарного атеросклероза не изменилась, амлодипин предупреждал прогрессирующее утолщение интимы-медии сонных артерий. У больных, получавших амлодипин, было отмечено значительное снижение (на 31%) суммарной частоты смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда, инсульта, ТЛП, аорто-коронарного шунтирования, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования застойной сердечной недостаточности. Кроме того, у больных группы амлодипина значительно снизилась (на 42%) частота вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока (ТЛП и аорто-коронарное шунтирование). При лечении амлодипином частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии была ниже (на 33%), чем в группе плацебо.
Применение у больных сердечной недостаточностью
Гемодинамические исследования и контролируемые клинические исследования с использованием пробы с физической нагрузкой показали, что амлодипин не вызывает ухудшения состояния больных сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по NYHA, о чем свидетельствовало изучение толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка и клинических симптомов.
В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE), в которое включали больных сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, амлодипин не вызывал повышения риска смерти или суммарного риска осложнений и смерти.
В длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у больных сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA без клинических или объективных признаков ишемической болезни сердца, получавших ингибиторы АПФ, сердечные гликозиды и диуретики в постоянных дозах, амлодипин не оказывал влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность. В той же популяции применение амлодипина сопровождалось увеличением числа случаев отека легких, несмотря на отсутствие значительных отличий частоты прогрессирования сердечной недостаточности от таковой в группе плацебо.
Показания к применению препарата Норваск
Лечение АГ (артериальная гипертензия) (как препарат первого ряда в качестве монотерапии или комбинированной терапии в сочетании с тиазидными диуретиками, блокаторами α- и β-адренорецепторов, ингибиторами АПФ). Лечение ИБС, а именно стабильной стенокардии и вазоспастической стенокардии (вариантная стенокардия или стенокардия Принцметала). Уменшение риска необходимости проведения реваскуляризации миокарда и госпитализации по поводу стенокардии у больных ИБС. Препарат можно применять в тех случаях, когда клиническая картина позволяет предположить наличие вазоспазма или вазоконстрикции, хотя их наличие не подтверждено. Применяют как средство монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными препаратами.
Побочные эффекты препарата Норваск
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в которых принимали участие больные с АГ (артериальная гипертензия) и стенокардией, наиболее часто отмечались головная боль, периферические отеки, повышенная утомляемость, сонливость, тошнота, боль в животе, ощущение приливов крови, сердцебиение и головокружение. В этих клинических исследованиях никаких клинически значимых изменений лабораторных показателей, обусловленных приемом Норваска, отмечено не было. Значительно реже при широком применении Норваска наблюдали такие побочные эффекты, как алопеция, запор, артралгия, астения, боль в спине, диспепсия, одышка, гиперплазия десен, гинекомастия, гипергликемия, импотенция, повышение частоты мочеиспускания, лейкопения, общее недомогание, изменения настроения, ощущение сухости во рту, судороги, миалгия, периферическая нейропатия, панкреатит, потливость, обморок, тромбоцитопения, васкулит. В большинстве случаев причинно-следственная связь была недостоверной. Редко отмечались аллергические реакции, которые включали кожный зуд, сыпь, ангионевротический отек и мультиформную эритему. Очень редко при применении препарата отмечались гепатит, желтуха и повышение активности печеночных ферментов (как правило, обусловленное холестазом). В большинстве этих случаев причинно-следственная связь была недостоверной. Как и в случае применения других антагонистов ионов кальция, при применении Норваска были описаны единичные случаи инфаркта миокарда, аритмий (включая желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), а также боль за грудиной.
Особые указания по применению препарата Норваск
Период полувыведения Норваска увеличивается у больных с нарушением функции печени, однако рекомендации относительно режима дозирования препарата у этой группы больных не разработаны, по этой причине применять препарат у них следует с осторожностью. Рекомендуемая доза для пациентов с печеночной недостаточностью составляет 2,5 мг. У больных с почечной недостаточностью Норваск применяют в обычных дозах. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью тяжести почечной недостаточности. Амлодипин не выводится при диализе. Пациенты пожилого возраста хорошо переносят препарат; рекомендуемая доза для них составляет 2,5 мг/сут. Безопасность применения Норваска в период беременности и кормления грудью не установлена. Применять препарат в период беременности можно лишь при отсутствии более безопасной альтернативы, а риск, обусловленный самим заболеванием, превышает возможные отрицательные последствия применения препарата для матери и плода. Эффективность и безопасность применения Норваска у детей не исследовалась. Маловероятно, что Норваск способен оказывать негативное влияние на способность к управлению транспортными средствами или к работе с потенциально опасными механизмами.
Норваск
Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.
В отличие от других блокаторов медленных кальциевых каналов клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение блокаторов медленных кальциевых каналов) не было обнаружено при совместном применении с НПВС в т.ч. и с индометацином.
Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия блокаторов медленных кальциевых каналов при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а так же усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.
Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).
Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у больных эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.
Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.
Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.
Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Противовирусные препараты (например, ритонавир) увеличивают плазменные концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина.
Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.
Препараты кальция могут уменьшить эффект блокаторов медленных кальциевых каналов.
При совместном применении блокаторов медленных кальциевых каналов с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно усиление проявлений нейротоксичности последних (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.
Амлодипин не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.
Норваск® не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.
В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта.
Однократный прием алюминий/магнийсодержащих антацидов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.
При одновременном применении дилтиазема (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов пожилого возраста (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.
Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.
Взаимодействия препарата Норваск
Норваск безопасен при одновременном применении с тиазидными диуретиками, блокаторами α- и β-адренорецепторов, ингибиторами АПФ, нитратами пролонгированного действия, нитроглицерином для сублингвального применения, с НПВП, антибиотиками и пероральными гипогликемизирующими препаратами. Одновременное применение Норваска и дигоксина у здоровых добровольцев не изменяло уровень последнего в сыворотке крови и его почечный клиренс, а одновременный прием циметидина не изменял фармакокинетику амлодипина. Результаты исследований in vitro с использованием плазмы крови человека свидетельствуют, что Норваск не влияет на связывание с белками крови таких препаратов, как дигоксин, фенитоин, варфарин и индометацин. У здоровых мужчин-добровольцев Норваск при одновременном применении не изменял влияния варфарина на протромбиновое время. По данным фармакокинетических исследований, Норваск существенно не влиял на фармакокинетику циклоспорина.
Норваск, 10 мг, таблетки, 14 шт.
Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, α-адреноблокаторами, β-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например нитратами пролонгированного или короткого действия, β-адреноблокаторами.
В отличие от других БКК, клинически значимое взаимодействие амлодипина (III поколение БКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВС, в т.ч. и с индометацином.
Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ, β-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с α1-адреноблокаторами, нейролептиками.
Хотя при изучении амлодипина отрицательное инотропное действие обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин).
Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
Однократный прием 100 мг силденафила у больных эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина.
Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.
Симвастатин:
одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.
Этанол (напитки, содержащие алкоголь):
амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Противовирусные средства (ритонавир):
увеличивает плазменные концентрации БКК, в т.ч. и амлодипина.
Нейролептики и изофлуран:
усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.
Препараты кальция
могут уменьшить эффект БКК.
При совместном применении БКК с препаратами лития
(для амлодипина данные отсутствуют), возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту либо повышать Cmin циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.
Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина
и его почечный клиренс.
Не оказывает существенное влияние на действие варфарина
(ПВ).
Циметидин:
не влияет на фармакокинетику амлодипина.
В исследованиях in vitro
амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови
дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Грейпфрутовый сок:
одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и вследствие этого — усиление гипотензивного эффекта.
Алюминий- или магнийсодержащие антациды:
их однократный прием не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.
Ингибиторы изофермента СУР3A4:
при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.
Кларитромицин:
ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Индукторы изофермента CYP3A4:
данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.
Такролимус:
при одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.
Передозировка препарата Норваск, симптомы и лечение
Опыт лечения передозировки Норваска у человека ограничен. В некоторых случаях целесообразно промывание желудка. Существующие данные дают основание предполагать, что значительная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с последующим заметным и, возможно, продолжительным снижением АД. Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Норваска, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая мониторинг показателей работы сердца и легких, приподнятое положение нижних конечностей, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов и нормализации АД можно применять сосудосуживающие препараты, если нет противопоказаний к их назначению. В целях устранения последствий блокады кальциевых каналов показано в/в введение р-ра кальция глюконата. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, диализ малоэффективен.
