Пентоксифиллин
Производное диметилксантина пентоксифиллин относится к группе ангиопротекторов и средств, облегчающих движение крови по паутине капилляров. Пентоксифиллин улучшает реологические свойства крови, способствует «расклеиванию» слипшихся тромбоцитов, делает эритроциты более эластичными, улучшает микроциркуляцию и насыщает ткани кислородом. Если смотреть на его действие сквозь биохимическую призму, то препарат повышает концентрацию энергетических субстратов цАМФ и АТФ, соответственно, в тромбоцитах и эритроцитах с логичным возрастанием энергетического потенциала, в результате чего реализуется вазодилатирующий эффект, снижается общее периферическое сопротивление сосудов, возрастает систолический (ударный) и минутный объем крови на фоне отсутствия или весьма слабого изменения частоты сердечных сокращений. Пентоксифиллин расширяет, в том числе, и артерии сердца, что облегчает доставку кислорода к сердечной мышце, да и сама кровь, вследствие расширения сосудов легких, становится более оксигенированной. В дополнение к этому препарат тонизирует мускулатуру, задействованную в процессе дыхания — диафрагмальные и межреберные мышцы. При внутривенном введении пентоксифиллин стимулирует коллатеральное (проще говоря, «окольное») кровообращение.
Концентрация АТФ под действием препарата повышается не только в эритроцитах, но и в тканях головного мозга. Там же, в головном мозге, врачи-неврологи вправе ожидать у своих пациентов и улучшения микроциркуляции в ишемизированных участках. Еще один «бонус» пентоксифиллина для центральной нервной системы — стимуляция биоэлектрической деятельности.
Пентоксифиллин выпускается в форме таблеток и раствора для внутривенного и внутриартериального введения. Схема лечения и доза препарата устанавливаются в индивидуальном порядке. Во время лечения пентоксифиллином рекомендуется контролировать показатели артериального давления, а при комбинировании препарата с противотромбическими средствами — и показателей свертывания крови. Инъекционное введение пентоксифиллина требует особой осторожности: в данной ситуации пациента целесообразно поместить в положение лежа. Низкое и перемежающееся артериальное давление является основанием для снижения рекомендуемой дозы препарата. Это условие справедливо и для пожилых людей. А вот для курильщиков доза должна быть выше, т.к. данный человеческий порок снижает терапевтическую эффективность препарата. Хотя гораздо лучше для организма будет вовсе отказаться от курения.
Л.И. Богданец, В.М. Кошкин, А.И. Кириенко РГМУ, ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова, Москва
Хроническая венозная недостаточность (ХВН) и хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей (ХОЗАНК) – самые распространенные сосудистые заболевания, которые в стадии декомпенсации осложняются образованием трофических язв. Хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей страдает 2-3 % населения, среди которых на долю облитерирующего атеросклероза артерий приходится 80-90 % [8]. Различными формами хронической недостаточности венозного оттока страдают около 14 % мужчин и 20 % женщин [6]. В общей структуре язв нижних конечностей различного генеза преобладают венозные язвы (около 70 %), которые встречаются у 1-2 % взрослого трудоспособного населения и 4-5 % больных пожилого возраста [2, 7], в то время как артериальные язвы составляют около 7 % [9]. Вместе с тем подавляющее большинство пациентов отделений гнойной хирургии составляют пациенты с облитерирующим атеросклерозом в стадии критической ишемии с наличием трофических расстройств в виде язв, некрозов или гангрены конечностей. Ежегодно по этому поводу выполняется до 22 ампутаций на 100 тыс. населения [3]. В основе развития венозных язв (5-6 стадия по классификации СЕАР) лежит венозная гипертензия на фоне длительно существующей варикозной или посттромботической болезни нижних конечностей. Как правило, их образованию предшествует целый ряд патологических процессов на тканевом (гипоксия), микроциркуляторном (микротромбозы и сладжирование форменных элементов) и клеточном (накопление и фиксация лейкоцитов в микроциркуляторном русле с последующей их пенетрацией в параваскулярные ткани и активацией с выбросом лизосомальных ферментов) уровнях, что спровоцировано венозной гипертензией. Кроме того, при тяжелых формах ХВН развиваются системные гемостазиологические нарушения (растет уровень комплексов тромбин-антитромбин III, плазмин-антиплазмин, фибриногена и протромбина), которые обусловливают синдром гипервязкости крови и усиливают микроциркуляторный стаз [11]. Образованию венозной язвы (в классическом варианте в местах локализации прямых перфорантных вен – внутренняя поверхность нижней трети голени, реже – ее наружная или задняя поверхность) предшествует появление участка гиперпигментации, в центре которого спустя некоторое время появляется уплотнение кожи, со временем приобретающее белесоватый, лаковый вид, напоминающий натек парафина (так называемая белая атрофия кожи). В дальнейшем любая минимальная травма в этом месте (ушиб, укус насекомого и др.) приводит к возникновению язвенного дефекта, целлюлита, дерматита. Ведущим патогенетическим механизмом, лежащим в основе образования артериальной язвы (4а-стадия по классификации Fontaine-Покровского), является прогрессирование атеросклеротического и стенотического процесса в магистральных артериях, вызывающих гемодинамически значимое (на 75 % и более) сужение просвета артерий или их полную облитерацию [17] в результате неуклонно прогрессирующих морфофункциональных изменений в сосудистой стенке [5, 10]. Этот процесс в совокупности с нарушениями, происходящими в системе гемореологии, перекисного окисления липидов, тромбоцитарного гемостаза (происходит активация тромбоцитов с усиленным образованием тромбина и замедленным движением тромбоцитов в сосуде), приводит в результате формирования атеросклеротической бляшки к снижению перфузионного давления, пороговым значением которого считается величина, равная 20-30 мм рт. ст. В результате этого прекращается адекватный обмен между кровью и тканями, происходит накопление в тканях продуктов метаболизма (ацидоз), повреждение микроциркуляторного русла и появление патофизиологических феноменов, характерных для критической ишемии: • артериовенозного шунтирования крови; • ишемического отека; • дисбаланса гуморальных регуляторных систем; • гиперпродукции биологически активных субстанций (цитокинов) тромбоцитами и нейтрофильными лейкоцитами [8]. Нарушения микроциркуляции приводят к болевому синдрому и трофическим расстройствам с развитием некротического поражения мягких тканей. Обычными местами возникновения атеросклеротических язв служат концевые фаланги пальцев и ногти, ногтевое ложе, а также головки 1-й и 2-й метатарсальных костей, а при еще более тяжелых нарушениях артериального кровоснабжения трофические расстройства обычно локализуются на латеральном крае стопы, пятке. Одной из причин их возникновения является давление обуви на заметные костные выступы или ссадины, повреждения мягких тканей при обработке ногтей, что выглядит сначала как кровоизлияние. Цвет этих повреждений колеблется от темно-синего до черного. Несмотря на различные патогенетические механизмы язвообразования и клинической картины у больных с заболеванием артерий и вен нижних конечностей, одной из основных причин трофических изменений представляются нарушения микроциркуляции, состояние которой в значительной степени определяет характер течения репаративных процессов. Не вызывает сомнения, что терапия венозных трофических язв должна включать комплекс направленных на коррекцию патологической флебогемодинамики мероприятий, важнейшее место среди которых занимают эластическая компрессия, лечебно-охранительный режим, препараты системного действия и, при отсутствии противопоказаний, хирургические методы с преимущественным использованием в настоящее время специальной эндовидеохирургической техники, а также применение различных топических лекарственных средств (адекватных стадии раневого процесса). Лечение пациентов с тяжелыми стадиями ишемии также должно быть комплексным, включающим прежде всего реконструктивные хирургические операции на артериях, а также рентгенэндоваскулярные вмешательства (баллонная ангиопластика, стентирование, протезирование), направленные на устранение основной причины – нарушений артериального кровотока. Выполнение таких вмешательств должно проводиться на фоне и в сочетании с различными методами консервативного лечения, как местного так и системного. При этом принципиально важно проведение консервативного лечения пожизненно и непрерывно [8] с учетом этиопатогенеза: исключение факторов риска (курение, употребление алкоголя), лечение сопутствующих заболеваний (гипертония, снижение веса, коррекция дислипопротеидемии, сахара крови). Улучшения артериального кровообращения добиваются посредством медикаментозной терапии, лечебной физкультуры, физиотерапии. Проведение местного лечения предполагает хирургическую обработку раны (при этом надо учитывать, что даже минимальные повреждения могут быстро распространяться на большую площадь всего за несколько дней): некрозы, инфицированные ткани и налеты должны быть удалены, гнойные затеки широко раскрыты. Последующее лечение с помощью различных повязок направлено на очищение раны от некроза, гноя, стимуляцию грануляций и эпителизации. Таким образом, лечение больных с трофическими язвами сосудистого генеза представляет собой сложный и длительный процесс, поскольку устранение нарушений венозного оттока и артериального притока хирургическим путем в полной мере не всегда клинически и технически возможно, а прерывание каскада патологических реакций, приводящих в конечном итоге к образованию язвенного дефекта, требует назначения одновременно нескольких препаратов разного механизма действия, влияющих на определенные звенья патогенеза: флеботропных препаратов, низкомолекулярных декстранов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, тромбоцитарных дезагрегантов, системной энзимотерапии. На сегодняшний день доказано, что у пациентов с венозными трофическими язвами в дополнение к местной терапии наиболее эффективно и экономически оправданно назначение препаратов, обладающих выраженным венотонизирующим действием, высоким лимфодренирующим эффектом, а также предотвращающих миграцию, адгезию и активацию лейкоцитов – важного звена патогенеза трофических расстройств при ХВН [12]. Среди них важное место должен занимать пентоксифиллин, эффективность которого подтверждается данными многочисленных клинических исследований, в ходе которых сравнивалась эффективность его применения (в виде монотерапии или в сочетании с компрессионным лечением), плацебо или других способов лечения венозных язв продолжительностью от 8 недель до 6 месяцев. Отмечено заживление язв в 88 % случаев при использовании пентоксифиллина, в то время как в контрольной группе (плацебо) лишь у 44 % больных сокращение площади язвенного дефекта в основной группе в среднем составило 93 %, в группе плацебо – 56 %. Результаты лечения венозных язв с применением пентоксифиллина более значимы при одновременном использовании эластической компрессии [4, 14]. Пентоксифиллин (оригинальный препарат Трентал® компании Санофи-Авентис) – производное метилксантина, обладающее высокой активностью в отношении влияния на реологию крови. Трентал® впервые был зарегистрирован в качестве средства для лечения перемежающейся хромоты, в течение длительного времени используется у больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Считается, что действие этого препарата связано с улучшением деформируемости мембран эритроцитов, улучшающей доставку кислорода к тканям и подавление сладжа. Позднее было установлено, что он подавляет цитокин-опосредованную активацию нейтрофилов и адгезию лейкоцитов к эндотелию, а также снижает выделение свободных радикалов кислорода [18], принимает активное участие в снижении агрегации и адгезии тромбоцитов, эритроцитов, повышении уровня активности плазминогена и плазмина, антитромбина III, снижении фибриногена в плазме крови, уровня антиплазмина, антитрипсина и макроглобулина [16]. Таким образом, Трентал способствует более быстрому заживлению трофических язв, хотя полученные результаты в ряде случаев оказались статистически недостоверны. Наиболее важным направлением фармакотерапии хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей, наряду с коррекцией липидного обмена, является применение тромбоцитарных дезагрегантов, т. е. ингибиторов повышенной активности тромбоцитов, имеющей место при поражении артериальной стенки. Серия исследований подтвердила эффективность применения с этой целью синтетических аналогов простагландина Е1 и пентоксифиллина [15]. Эффективность действия Трентала у больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей выражается в увеличении дистанции безболевой ходьбы, наличии и выраженности «боли покоя», выраженности репаративных процессов в области трофических нарушений. Клинические плацебо-контролируемые испытания в подавляющем большинстве подтвердили позитивный эффект пентоксифиллина – от 59 до 74 %, в то время как при использовании плацебо он наблюдался от 5 до 29 % случаев [14]. Наш многолетний опыт применения Трентала у пациентов с венозными и артериальными трофическими язвами также свидетельствует о его положительном влиянии на репаративные процессы. Клинически это выражалось в уменьшении отечности и гиперемии параульцерозных тканей, снижении экссудации, более быстром купировании болевого синдрома, что в конечном счете приводило к появлению активной грануляционной ткани и эпителизации язвенного дефекта. Препарат обычно назначали в дозе 1200 мг в сутки в течение двух месяцев, при упорных, длительно незаживающих венозных язвах – в сочетании с флеботониками курсом два-три месяца. Также считаем целесообразным и патогенетически обоснованным применение Трентала у пациентов с выраженными трофическими изменениями кожи (предъязвенное состояние), индуративным целлюлитом на фоне ХВН и для подготовки больных к оперативному лечению. Следует отметить, что прием пентоксифиллина, также как и других вазоактивных лекарственных средств, у больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей, несмотря ни на какие обстоятельства (лечение в стационаре, хирургические вмешательства с восстановлением магистрального кровотока), должен проводиться более длительными курсами – от 6 месяцев и более (возможно лишь чередование разных антитромбоцитарных препаратов), так как после их отмены клинические проявления артериальной недостаточности вновь нарастают. В повседневной практике пока еще довольно широко применяют пентоксифиллин в дозе по 100 мг три раза в сутки, что не дает заметного клинического результата. Доказано, что наибольшая его эффективность проявляется в дозе 1200 мг в сутки [13], с этой целью целесообразно назначение Трентала-400. Следует отметить хорошую переносимость этого препарата, удобство применения, небольшое число побочных эффектов (обычно связанных с нарушением регламента приема или индивидуальной непереносимостью). Важное направление в лечении трофических язв – профилактика рецидива или его возникновения, которая у больных с ХВН должна включать обязательную эластическую компрессию (предпочтительно использовать медицинский компрессионный трикотаж 3 класса компрессии), применение пентоксифиллина в виде монотерапии или в сочетании с компрессионным лечением и флеботониками (оно должно быть курсовым, не менее двух месяцев два-три раза в год), рациональную организацию труда и отдыха, ограничение физических и статических нагрузок, соблюдение диеты с преобладанием белковой пищи, витаминов, микроэлементов и ограничением острой, жирной, соленой пищи, безусловным отказом от алкоголя и курения. Пациентам с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей с целью профилактики рецидива или образования язв следует рекомендовать устранение факторов риска (курение, алкоголь, гиподинамия, избыточный вес), пожизненный прием тромбоцитарных дезагрегантов, антиоксидантов, а также проведение комплекса мероприятий по улучшению липидного обмена. Все это должно проводиться в условиях диспансерного наблюдения с периодичностью от трех-четырех недель до полугода, бережного ухода и ежедневного обследования стоп на наличие каких-либо изменений (роговые мозоли, трещины, наличие грибковой инфекции). Стопы необходимо своевременно лечить; применение для ухода за ногами острых режущих инструментов недопустимо, как и ходьба босиком, использование внешних источников тепла (грелок, горячих ножных ванн); обязательно ношение ортопедической обуви. Таким образом, Трентал-400 является в настоящее время одним из наиболее часто и успешно используемых во флебологической и ангиологической практике препаратом для лечения и профилактики трофических язв сосудистого генеза. Это связано с его эффективностью, доказанной не только многочисленными клиническими исследованиями, но и результатами практического применения, хорошей переносимостью, универсальностью действия, возможностью сочетать с другими лекарственными средствами, экономической доступностью (учитывая необходимость длительного приема).
Литература 1. Васютков В.Я. Трофические язвы стопы и голени. М: Медицина, 1993. 2. Вин Ф. Трофические язвы нижних конечностей // Флеболимфология. 1998. № 7. С. 10-12. 3. Горюнов С.В., Ромашов Д.В., Бутивщенко И.А. Гнойная хирургия. Атлас. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. С. 297-327. 4. Де Сантис М.Т., Белкаро Д, Цезароне М.Р. Применение пентоксифиллина для лечения венозных язв: 12-месячное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, микроциркуляция и заживление // Ангиология. 2002. Январь-февраль. С. 49-51. 5. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. М.: Медицина, 1984. 166 с. 6. Кулешов С.Е. Сахарный диабет и хирургические заболевания. М.: Воскресенье, 1996. 7. Савельев В.С. Современные направления в хирургическом лечении хронической венозной недостаточности // Флеболимфология. 1996. № 1. С. 5-7. 8. Савельев В.С., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М.: Медицина, 1997. 9. Савельев В.С., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Трофические язвы // Флебология. М.: Медицина, 2001. С. 510-551. 10. Чазов Е.И. История изучения атеросклероза: истины, гипотезы, спекуляции // Терапевтический архив. 1998. С. 9-16. 11. Coleridge-Smith Ph. D. Microcirculation in Venous Disease (second edition) // Landes Bioscience. 1998. 234 р. 12. Colerige-Smith Ph. D. From Skin Disoders to Venous Leg Ulcers: Pathophysiology and Efficacy of Daflon 500 mg in ulcer Healing // Angiology. 2003. № 54. Р. 45-50. 13. Colgan M-P, Dormandy JA, Jones PW, Schraibman IG, Shanik DG, Young RAL. Oxpentifylline treatment of venous ulcers of the leg. Br Med J 1990; 300: 972-5. 14. Dale JJ, Ruckley CV, Harper DR, Gibson B, Nelson EA, Prescott RJ. A randomised double-blind placebo controlled trial of oxpentifylline in the treatment of venous leg ulcers. Phlebology 1995; Suppl 1: 917-18. 15. Hamer J., Ramelet A., Schmeller W., Brunner U. Management of Leg Ulcers. KARGER. 199; 294. 16. Pipinos I.I., Boska M.D. et al. Pentoxifylline reverses oxidative mitochondrial defect in claudicating skeletal muscle // J Surg Res. 01-Feb-2002; 102(2):126-32. 17. Rodino W., Panetta T.F., Burack J.H., Bryan D.H., Williams R.F. Combined carotid endarterectomy, innominate artery reconstruction, and coronary artery bypass grafting: Case report // J. Vаsc. Surg. 1996, № 24: 1017-21. 18. Sullivan GW, Carper HT, Novick WJ, Mandell GL. Inhibition of the inflammatory action of interleukin-1 and tumor necrosis factor (alpha) on neutrophil function by pentoxifylline // Infect Immunol. 1988; 56: 1722-9.
