Индапамид/Периндоприл-Тева, 1.25 мг+5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 шт.: инструкция по применению, отзывы и аналоги, цены в аптеках. Купить и доставить в ближайшую аптеку или на дом в

Индапамид/Периндоприл-Тева, 1.25 мг+5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 шт.

Нежелательное сочетание лекарственных препаратов.

Препараты лития.

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может возникать обратимое повышение содержания лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Дополнительное применение тиазидных диуретиков может способствовать дальнейшему повышению содержания лития и увеличивать риск проявлений токсичности. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. В случае проведения такой терапии необходим регулярный контроль содержания лития в плазме крови.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания.

Баклофен.

При одновременном применении с баклофеном возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости требуется коррекция дозы гипотензивных препаратов.

Сочетание препаратов, требующее внимания.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты (нейролептики).

Препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Глюкокортикостероиды (ГКС), тетракозактид.

Возможно снижение антигипертензивного эффекта (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия ГКС).

Другие гипотензивные препараты.

Возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Периндоприл.

Одновременное применение противопоказано.

Алискирен.

У пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин) возрастает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Нежелательное сочетание лекарственных препаратов.

Алискирен.

У пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек, возможно повышение риска гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, эплеренон, триамтерен как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) и препараты калия.

Ингибиторы АПФ уменьшают вызванную диуретиками потерю калия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид) или калийсодержащие заменители соли могут привести к значительному повышению содержания калия в плазме крови, вплоть до летального исхода. Если необходимо одновременное применение ингибитора АПФ и указанных выше препаратов (в случае подтвержденной гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания.

Гипогликемические препараты для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин.

Указанные ниже эффекты были описаны для каптоприла и эналаприла. Ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (за счет увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сутки).

Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы циклооксигеназы-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного эффекта. Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличение содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и регулярно контролировать функцию почек, как в начале лечения, так и на протяжении всего процесса терапии.

Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные препараты, ГКС (при системном применении) и прокаинамид.

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может сопровождаться повышенным риском лейкопении.

Препараты для общей анестезии.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить, к усилению антигипертензивного эффекта.

Диуретики (тиазидные и «петлевые»).

Применение диуретиков в высоких дозах может приводить к гиповолемии, а добавление к терапии периндоприла — к артериальной гипотензии.

Препараты золота.

При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла у пациентов, получающих внутривенно препарат золота (натрия ауротиомалат), редко могут развиваться реакции подобные тем, что возникают при применении нитратов (покраснение кожи лица, тошнота, рвота, артериальная гипотензия).

Двойная блокада РААС.

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Эктрамустин.

Одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

Глиптины (липаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, витаглиптин).

Совместное применение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV) глиптином.

Симпатомиметики.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ. При применении подобной комбинации следует регулярно оценивать эффективность ингибиторов АПФ.

Индапамид.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания.

Препараты, способные вызывать ари.

В связи с тем, что существует риск развития гипокалиемии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении индапамида с препаратами, способными вызывать ари, например, антиаритмическими препаратами класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), антиаритмическими препаратами класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталолом, некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин, Следует контролировать и при необходимости корректировать содержание калия в плазме крови, а также осуществлять мониторинг интервала QT.

Лекарственные препараты, способные вызывать гипокалиемию.

Амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикостероиды (при системном применении), тетракозактид. слабительные средства, стимулирующие моторику ЖКТ, увеличивают риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости — его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику ЖКТ.

Сердечные гликозиды.

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ и при необходимости корректировать терапию.

Сочетание препаратов, требующее внимания.

Метформин.

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно «петлевых», при одновременном применении с метформином повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества.

Обезвоживание организма на фоне приема диуретических средств увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Соли кальция.

При одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения экскреции кальция почками.

Циклоспорин.

Возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина, даже при нормальном содержании жидкости и натрия.

ПЕРИНДОПРИЛ ПЛЮС ИНДАПАМИД

Особые указания

Периндоприл ПЛЮС Индапамид
Не рекомендуется одновременное применение препарата Периндоприл ПЛЮС Индапамид с препаратами лития.

Терапия препаратом Периндоприл ПЛЮС Индапамид противопоказана пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин). У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего нарушения функции почек на фоне терапии препаратом Периндоприл ПЛЮС Индапамид возможно появление симптомов острой почечной недостаточности. В этом случае лечение препаратом Периндоприл ПЛЮС Индапамид следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы препарата Периндоприл ПЛЮС Индапамид, либо применять препараты периндоприл и индапамид в монотерапии. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови через каждые 2 недели после начала терапии и каждые последующие 2 месяца терапии препаратом Периндоприл ПЛЮС Индапамид.

Острая почечная недостаточность чаще развивается у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или исходным нарушением функции почек, в т.ч. при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной функционирующей почки. Прием препарата Периндоприл ПЛЮС Индапамид не рекомендован пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Гипонатриемия связана с риском внезапного снижения АД (особенно у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозе артерии единственной функционирующей почки). Поэтому при динамическом наблюдении за пациентами следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижение содержания электролитов в плазме крови, например, после продолжительной диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль электролитов в плазме крови.

При выраженном снижении АД может потребоваться в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида.

Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить терапию препаратом Периндоприл ПЛЮС Индапамид, применяя низкие дозы препарата, либо применяя препараты периндоприл и индапамид в монотерапии.

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае комбинированного применения гипотензивных средств и диуретика необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Периндоприл

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, возможны случаи развития нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек в отсутствие других осложнений нейтропения развивается редко и проходит самостоятельно после отмены ингибиторов АПФ.

Периндоприл необходимо с особой осторожностью применять у пациентов с заболеваниями соединительной ткани и одновременно получающих иммуносупрессивную терапию, аллопуринол или прокаинамид, особенно при существующих нарушениях функции почек. У таких пациентов возможно развитие тяжелой инфекции, не поддающейся интенсивной антибиотикотерапии. В случае назначения периндоприла рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациент должен быть предупрежден о том, что в случае появления каких-либо признаков инфекционного заболевания (боль в горле, повышение температуры) необходимо немедленно обратиться к врачу.

При приеме ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, губ, языка, язычка верхнего неба, и/или гортани. При появлении этих симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен. Следует контролировать состояние пациента до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью.

Если ангионевротический отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно или для лечения симптомов можно применять антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком языка или гортани, может привести к обструкции дыхательных путей и к летальному исходу.

При появлении симптомов ангионевротического отека следует немедленно ввести п/к эпинефрин (адреналин) в разведении 1:1000 (0,3 или 0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

У пациентов, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы. У пациентов негроидной расы ангионевротический отек развивается чаще, чем у пациентов других рас.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С-1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. У пациентов с болью в животе, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциального диагноза необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника. Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов, склонных к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать назначения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, развития анафилактоидных реакций можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала проведения процедуры десенсибилизации.

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с применением декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза ЛПНП с применением высокопроточных мембран.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с применением высокопроточных мембран (например, AN69®) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой кашель, который исчезает после отмены препаратов этой группы. При появлении сухого кашля следует помнить о возможной связи этого симптома с приемом ингибитора АПФ. Если врач считает, что терапия ингибитором АПФ необходима пациенту, прием препарата Периндоприл ПЛЮС Индапамид может быть продолжен.

При циррозе печени, сопровождающемся отеками и асцитом, артериальной гипотензией, хронической сердечной недостаточностью возможна значительная активация ренин- ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов в плазме крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков).

Применение ингибитора АПФ вызывает блокаду РААС, в связи с этим возможно резкое снижение АД и/или повышение содержания сывороточного креатинина, свидетельствующее о развитии острой почечной недостаточности, что чаще наблюдается при приеме первой дозы препарата Периндоприл ПЛЮС Индапамид или в течение первых 2 недель терапии.

При назначении препарата Периндоприл ПЛЮС Индапамид пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Периндоприл (как и другие ингибиторы АПФ), оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас.

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, оказывающих антигипертензивное действие.

Рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, за 12 ч до хирургического вмешательства, предупредив врача-анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью применять у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка и при аортальном и/или митральном стенозе и ГОКМП (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия).

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха, при прогрессировании которой развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. При появлении желтухи или значительного повышения активности «печеночных» трансаминаз на фоне приема ингибиторов АПФ прием препарата Периндоприл ПЛЮС Индапамид следует прекратить.

У пациентов после трансплантации почки или у больных, находящихся на гемодиализе, возможно развитие анемии.

Во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом возможно развитие гиперкалиемии. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (снижение ОЦК, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли и применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин). Гиперкалиемия может привести к серьезным нарушениям сердечного ритма, иногда с летальным исходом. Комбинированное применение перечисленных выше препаратов не рекомендуется, в случае необходимости их применения терапию следует проводить с особой осторожностью.

Индапамид

Имеются сообщения о случаях повышенной фоточувствительности на фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. При развитии реакции фоточувствительности на фоне приема препарата Периндоприл ПЛЮС Индапамид лечение необходимо прекратить. При необходимости возобновить применение препарата Периндоприл ПЛЮС Индапамид, следует защищать открытые участки кожи от прямого воздействия солнечных и искусственных ультрафиолетовых лучей.

До начала лечения препаратом Периндоприл ПЛЮС Индапамид необходимо определить содержание натрия в плазме крови и на фоне приема препарата проводить регулярный контроль электролитов в плазме крови (особенно у пожилых пациентов). Все диуретические средства способны вызывать гипонатриемию, приводящую к серьезным осложнениям.

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии (менее 3,4 ммоль/л) у пациентов пожилого возраста, истощенных пациентов, пациентов с циррозом печени, пациентов с периферическими отеками, асцитом, ИБС, хронической сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у этих пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии. К группе повышенного риска относятся пациенты с увеличенным интервалом QT на ЭКГ. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, особенно желудочковой ари, которая может быть летальной. Во всех описанных случаях необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови. Первое определение содержания калия в плазме крови необходимо провести в течение первой недели от начала терапии препаратом Периндоприл ПЛЮС Индапамид.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием скрытого гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить прием препарата Периндоприл ПЛЮС Индапамид.

Следует контролировать концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом.

У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии препаратом Периндоприл ПЛЮС Индапамид возможно увеличение частоты обострения течения подагры.

Гиповолемия в результате снижения ОЦК или гипонатриемия, вызванная приемом диуретиков, в начале лечения препаратом Периндоприл ПЛЮС Индапамид может приводить к снижению скорости клубочковой фильтрации и сопровождаться повышением содержания креатинина и мочевины в плазме крови.

Индапамид может дать ложноположительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Применение в педиатрии

Препарат Периндоприл ПЛЮС Индапамид противопоказан детям и подросткам моложе 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности его применения.

Ежегодно инсульт становится причиной гибели 5 млн. человек. Еще более 15 млн. больных, перенесших это тяжелейшее сосудистое осложнение, выживают, но каждый третий из них становится инвалидом [1,2]. Кроме того, у них очень высок риск повторного инсульта: установлено, что в течение 5 лет после первого инсульта или динамического нарушения мозгового кровообращения (ДНМК) он развивается по крайней мере у каждого шестого пациента [3]. В силу этих обстоятельств поиск эффективных и безопасных методов предупреждения повторного инсульта приобретает приоритетное значение.

В настоящее время в целях профилактики повторного инсульта и других тяжелых сосудистых нарушений у больных, перенесших ишемический инсульт или ДНМК, широко применяется антитромбоцитарная терапия, снижающая риск указанных осложнений на 15-20% [4,5]. У некоторых ограниченных категорий больных для предупреждения повторного инсульта применяется каротидная эндартерэктомия (при стенозе сонной артерии) и антикоагулянтная терапия (при мерцательной аритмии), для пациентов, перенесших геморрагический инсульт, методы профилактики повторного инсульта с доказанной эффективностью, вообще, отсутствуют [6].

Обсервационные исследования свидетельствуют, что риск первичного ишемического или геморрагического инсульта непосредственно зависит от степени повышения артериального давления (АД) [7]. Меньше данных о взаимосвязи АД с повторным инсультом. Некоторые эпидемиологические исследования дают основание считать, что артериальная гипертензия (АГ) ассоциируется с повышенным риском повторного инсульта [8,9], другие — отрицают наличие подобной зависимости [10]. В значительной степени это противоречие может быть обусловлено тем, что наиболее тяжелые цереброваскулярные нарушения с неблагоприятным прогнозом часто приводят к снижению АД [11]. Однако прогностическая взаимосвязь между повышением уровня АД и риском повторного инсульта, очевидно, все же существует. Об этом свидетельствуют результаты крупного исследования, в которое были включены 2435 клинически стабильных пациента с ограниченным ишемическим инсультом или ДНМК в анамнезе [12]. У этой категории больных каждое снижение систолического АД на 10 мм рт.ст. ассоциировалось с уменьшением риска повторного инсульта на 28%.

Систематические обзоры рандомизированных исследований эффективности антигипертензивных препаратов у пациентов с АГ свидетельствуют, что постоянное снижение диастолического АД на 5-6 мм рт.ст. уменьшает риск первичного инсульта приблизительно на треть [13,14]. При этом не было обнаружено существенных отличий в эффективности представителей основных классов антигипертензивных средств. В нескольких рандомизированных исследованиях гипотензивная терапия назначалась больным с цереброваскулярной болезнью, большинство из которых перенесли ишемический инсульт. Мета-анализ полученных данных (2742 пациента) продемонстрировал, что в этой популяции снижение систолического и систолического АД на 6-8 и 3-4 мм рт.ст. соответственно ассоциируется с уменьшением частоты повторного инсульта приблизительно на 20% [15]. Об эффективности гипотензивной терапии, с точки зрения предупреждения вторичного инсульта, свидетельствуют и предварительные результаты крупного исследования (5665 больных), в котором применялся диуретик индапамид [16].

Обнадеживающие результаты в отношении профилактики повторного инсульта были получены и при использовании ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) рамиприла в крупномасштабном рандомизированном исследовании HOPE [17]. Есть основания предполагать, что высокая терапевтическая эффективность ингибиторов АПФ, с точки зрения предупреждения сосудистых катастроф, обусловлена не только их гипотензивным действием, но и блокадой целого ряда неблагоприятных эффектов ангиотензина II, не имеющих непосредственного отношения к повышению АД. Вот почему недавно опубликованные результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования PROGRESS [6], в котором для профилактики вторичного инсульта использовался другой ингибитор АПФ — периндоприл (Престариум; Servier), представляет большой клинический интерес. Особую ценность этому исследованию придает включение в него не только пациентов с АГ, но и нормальным уровнем АД.

Задачи и характер исследования progress

Целью исследования стала оценка влияния гибкой гипотензивной терапии, включающей ингибитор АПФ периндоприл и диуретик индапамид (Арифан; Servier), на риск инсульта и других основных сосудистых исходов у пациентов, ранее уже перенесших инсульт или ДНМК. В его проведении участвовали 172 клинических центра из 10 стран. В каждом из них исследование получило одобрение этического комитета.

Критериями включения больных в исследование были инсульт (ишемический или геморрагический) или ДНМК в течение 5 лет до начала исследования, клинически стабильное состояние, отсутствие сердечной недостаточности и противопоказаний к применению периндоприла или индапамида, включая ранее наблюдавшуюся интолерантность. Уровень АД не рассматривался в качестве критерия включения или исключения.

Рандомизации предшествовал 4-недельный период, в течение которого все пациенты получали периндоприл (вначале 2 мг в день, затем 4 мг). 1016 (14%) из 7121 потенциального участника не включались в исследование из-за наблюдавшихся побочных эффектов периндоприла или в соответствии с их собственным решением. Таким образом, в PROGRESS вошли 6105 пациентов.

Среди них 30% составляли женщины, 39% — лица азиатского происхождения; средний возраст больных был 64 года. Подавляющее большинство пациентов имели в анамнезе ишемический (71%) и геморрагический (11%) инсульт. Сахарный диабет и коронарная болезнь сердца были диагностированы у 12,5% и 16% участников исследования соответственно. Среднее АД составляло 147/86 мм рт.ст. АГ (систолическое АД > 160 мм рт.ст. или диастолическое АД > 90 мм рт.ст) при первичном обследовании отмечалась у 48% больных.

По итогам рандомизации участники исследования были разделены на группы активной гипотензивной терапии (3051 пациент) или плацебо (3054 пациента). Активная гипотензивная терапия включала периндоприл (4 мг/дн) в комбинации с индапамидом (2,5 мг/дн), за исключением Японии, где доза составляла 2 мг/дн. Периндоприл получали все пациенты из группы активной гипотензивной терапии, а инапамид добавлялся к нему при отсутствии противопоказаний по усмотрению ответственного врача, в основном исходя из уровня АД. Во второй группе больные получали соответственно 1 или 2 таблетки плацебо. В результате, периндоприл в сочетании с индапамидом (комбинированная терапия) получали 1770, а двойное плацебо — 1774 пациента. Один периндоприл или 1 таблетка плацебо назначались соответственно 1281 или 1280 больным. Включение пациентов в исследование не исключало применения ими других гипотензивных средств, которые принимались половиной больных, и антитромбоцитарной терапии, получаемой большинством участников исследования. Планируемая продолжительность лечения составляла 4,5 года.

Первичной оцениваемой конечной точкой (исходом) в исследовании PROGRESS было развитие любого инсульта (фатального или нефатального, ишемического или геморрагического). Вторичные (дополнительные) конечные точки включали: фатальный или ведущий к инвалидности инсульт; тяжелые сосудистые исходы (нефатальный инсульт или инфаркт миокарда, любая сосудистая смерть, в т.ч. внезапная); общая и специфическая смертность; необходимость госпитализации.

Результаты исследования progress

Средняя продолжительность наблюдения за больными составила в исследовании PROGRESS 3,9 года (11893 человеко-лет в группе активной гипотензивной терапии и 11889 человеко-лет в группе плацебо). Частота досрочного прекращения лечения по любым причина, включая смерть больного и немотивированный отказ от терапии, в группах активной гипотензивной терапии и плацебо была приблизительно одинаковой — 23% и 21%. В целом лечение хорошо переносилось пациентами, однако в группе активной гипотензивной терапии чаще отмечались кашель и гипотония, становившиеся причиной его досрочного окончания.

Под влиянием активной гипотензивной терапии АД снижалось в среднем на 9,0/4,0 мм рт.ст. по сравнению с группой плацебо. Это различие между группами поддерживалось на приблизительно одинаковом уровне в течение всего срока наблюдения. При комбинированном применении периндоприла и индапамида гипотензивный эффект был значительно более выраженным, чем при приеме одного ингибитора АПФ, — снижение АД на 12,3/5,0 и 4,9/2,8 мм рт.ст. соответственно. Были отмечены лишь незначительные различия в величине снижения АД у гипертензивных и нормотензивных пациентов — 9,5/3,9 и 8,8/4,2 мм рт.ст. соответственно.

Наиболее важным итогом исследования стало обнаружение выраженного позитивного эффекта проводившейся терапии на риск повторного инсульта, т.е. доказательство целесообразности ее использования в качестве средства вторичной профилактики. Если в группе плацебо за период наблюдения инсульт развивался у 420 пациентов (14%), то в группе активной гипотензивной терапии — только у 307 (10%). Таким образом, снижение относительного риска в результате лечения составило 28% (р

Суммарная частота тяжелых сосудистых исходов также изменялась под влиянием использовавшейся в исследовании PROGRESS активной гипотензивной терапии. Если в группе плацебо наблюдалось 604 таких события, то среди пациентов, которым проводилось активное лечение, — только 458 (снижение относительного риска на 26%). Ежегодная частота развития этих исходов в группах активной гипотензивной терапии и плацебо составляла 4,1% и 5,5%. Особенно заметно под влиянием лечения уменьшалась частота нефатального инфаркта миокарда (снижение относительного риска на 38%). В то же время различия между группами по общей и сосудистой смертности были минимальными. Относительный риск смерти, обусловленной инсультом, снижался под влиянием активной гипотензивной терапии на 16%.

За период наблюдения госпитализировались 44% больных из группы плацебо. В группе активной гипотензивной терапии этот показатель составлял 41% (снижение относительного риска на 9%). Средняя продолжительность пребывания в стационаре снижалась под влиянием лечения на 2,5 дня.

Эффекты гипотензивной терапии на частоту инсульта и других тяжелых сосудистых исходов были несколько выше у пациентов с АГ. Однако достоверных различий между подгруппами гипертензивных и нормотензивных участников исследования обнаружено не было.

Наблюдались существенные различия в эффективности гипотензивной терапии между подгруппами пациентов, получавших комбинированное лечение (периндоприл + индапамид) и один периндоприл. Комбинированная терапия ассоциировалась с очень выраженным снижением относительного риска повторного инсульта в целом (на 43%) и каждого из его типов по сравнению с подгруппой двойного плацебо. Так, относительный риск фатального или инвалидизирующего инсульта уменьшался на 46%, ишемического — на 36% и геморрагического на 76%. Применение одного периндоприла, напротив, практически не влияло на общую частоту инсульта по сравнению с подгруппой одинарного плацебо (снижение относительного риска на 5%).

Аналогичная картина наблюдалась и в отношении остальных оцениваемых исходов. В частности, в подгруппе комбинированной терапии относительный риск тяжелых сосудистых исходов (в совокупности) снижался на 40%, нефатального инфаркта миокарда — на 42% и сосудистой смерти — на 28%. Один периндоприл снижал совокупный относительный риск тяжелых сосудистых исходов лишь на 4%. Различия между эффектами комбинированной терапии и периндоприла на риск инсульта и любых тяжелых сосудистых исходов было статистически значимым (р

Обсуждение и выводы

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PROGRESS продемонстрировано, что у больных, перенесших инсульт или ДНМК, гипотензивная терапия, включающая ингибитор АПФ периндоприл (все пациенты) и диуретик индапамид (58% пациентов), снижала АД в среднем на 9/4 мм рт.ст. и более чем на четверть уменьшала риск повторного инсульта. При этом особенно значимо снижался риск фатального или инвалидизирующего и геморрагического инсульта. Риск последнего уменьшался в 2 раза. Важное значение имеет и тот факт, что проводимая гипотензивная терапия уменьшала частоту инсульта не только при АГ, но и у больных, квалифицированных как нормотензивные. Следует, правда, отметить, что использовавшийся в исследовании PROGRESS пороговый показатель повышения систолического АД (160 мм рт.ст.) на 20 мм рт.ст. выше общепризнанного в настоящее время [18,19], т.е. многие пациенты, классифицированные при рандомизазации как норматензивные, должны, очевидно, рассматриваться в качестве страдающих АГ. Действие гипотензивной терапии на риск повторного инсульта не зависело также от характера предыдущего нарушения мозгового кровообращения, времени, прошедшего с момента его развития, и этнической принадлежности больных (западная или восточная популяция). Помимо уменьшения риска инсульта, гипотензивная терапия практически в той же степени снижала общий риск тяжелых сосудистых исходов.

Таким образом, основные результаты исследования PROGRESS в целом соответствуют данным, полученным в более ранних рандомизированных исследованиях [12,15,16], близки к ожидаемым при достигнутом уровне гипотензивного эффекта и подтверждают позитивное влияние снижения АД на риск повторного инсульта, а также существование прямой зависимости между риском инсульта и уровнем АД. С этой точки зрения очень важен обнаруженный факт позитивного влияния активной гипотензивной терапии на риск инсульта у нормотензивных больных. Это идет вразрез с результатами некоторых обсервационных исследований, указывающих на обратную взаимосвязь риска повторного инсульта с уровнем АД в отсутствие АГ [20]. Причина такого противоречия кроется, очевидно, в характерных для обсервационных исследований систематических ошибках, способных влиять не только на величину, но и на направление эффекта [21].

Большое практическое значение имеет и еще один результат исследования PROGRESS. Использовавшаяся в нем активная гипотензивная терапия снижала суммарный риск тяжелых сосудистых исходов на 26%, в т.ч. нефатального инфаркта миокарда — на 38%. Это снижение почти в 2 раза больше, чем можно было бы ожидать, исходя из результатов более ранних исследований, в которых проводимая гипотензивная терапия базировалась главным образом на применении диуретиков и бета-адреноблокаторов [13]. В то же время, по величине этот эффект соответствовал наблюдавшемуся в исследовании HOPE и других крупных испытаниях ингибиторов АПФ [14,22]. Из этого следует, что высокая эффективность гипотензивной терапии в отношении тяжелых, прежде всего коронарных, сосудистых исходов, обнаруженная в исследовании PROGRESS, обусловлена, в первую очередь, входящим в ее состав периндоприлом.

Обнаружено, что особенно выраженное падение риска повторного инсульта (любых его разновидностей) и основных сосудистых исходов наблюдается в подгруппе пациентов, получавших активную гипотензивную терапию, включавшую комбинацию периндоприла с индапамидом и снижавших систолическое/диастолическое АД в среднем на 12,3/5,0 мм рт.ст. (см. таблицу). При применении комбинированной терапии частота тяжелого (фатального инвалидизирующего) инсульта снижалась почти в 2 раза, а геморрагического — в 4 раза. На 2/5 снижалась суммарная частота основных сосудистых исходов. Такое уменьшение риска повторного инсульта и других тяжелых сосудистых исходов полностью соответствовало ожидаемому при данном гипотензивном эффекте (прогноз базируется на результатах мета-анализа 27 клинических исследований, включавших более 136 тыс. участников) [23]. Напротив, в подгруппе больных, получавших один периндоприл (снижение АД на 4,9/2,8 мм рт.ст.), гипотензивная терапия не приводила к существенному уменьшению риска тяжелых сосудистых исходов, включая инсульт. Такое различие в величине терапевтического эффекта между подгруппами комбинированной терапии и периндоприла связано, очевидно, в первую очередь со значительным (более чем в 2 раза) различием в величине достигаемого гипотензивного эффекта. Еще одной причиной может быть достаточно произвольное назначение участникам исследования PROGRESS индапамида, при котором не осуществлялась рандомизация.

В целом результаты исследования PROGRESS представляют значительный интерес для практического здравоохранения. Учитывая большое число включенных в исследование пациентов и его многоцентровый характер, а также длительность наблюдения, полученные данные служат прямым подтверждением необходимости проведения активной гипотензивной терапии в рамках вторичной профилактики инсульта вне зависимости от уровня АД. Анализ результатов исследования свидетельствует, что у пациентов с цереброваскулярной болезнью гипотензивная терапия, включающая периндоприл и индапамид, эффективно предупреждает и развитие тяжелых коронарных исходов. Подсчитано, что ее назначение в течение 5 лет будет предотвращать один фатальный или тяжелый нефатальный сосудистый исход на 11 больных. По эффективности в качестве средства вторичной профилактики такая комбинация по крайней мере не уступает антитромбоцитарным препаратам [4,5] и статинам [24,25]. Кроме того, она характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью, практически не отличаясь от плацебо по частоте отмены.

Таким образом, использовавшаяся в исследовании PROGRESS комбинированная гипотензивная терапия, включающая периндоприл и индапамид, может быть рекомендована широкому кругу больных, перенесших инсульт или ДНМК, в целях профилактики повторного инсульта и других тяжелых сосудистых исходов вне зависимости от уровня АД и давности цереброваскулярных эпизодов. После острого инсульта или ДНМК решение о назначении такого лечение должно приниматься уже в момент выписки больного из стационара или при первом после выписки его обращении к врачу.

Индаприл

Периндоприл, индапамид

Применение препарата Индаприл не сопровождается существенным снижением частоты побочных эффектов (см. раздел «Побочное действие»). В начале терапии двумя гипотензивными препаратами, которые пациент не получал ранее, нельзя исключить повышенного риска идиосинкразии. Тщательное наблюдение за пациентом позволяет свести этот риск к минимуму.

Препараты лития

Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушение функции почек

Терапия противопоказана пациентам с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). У некоторых пациентов с АГ без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы препаратов, либо использовать препараты в режиме монотерапии.

Таким пациентам необходим регулярный контроль уровня калия и креатинина в сыворотке — через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 месяца. Почечная недостаточность чаще возникает у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или исходным нарушением функции почек, в том числе, при стенозе одной или двух почечных артерий.

Как правило, прием периндоприла и индапамида не рекомендован пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом единственной функционирующей почки.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Гипонатриемия связана с риском внезапного развития артериальной гипотензии (особенно у пациентов со стенозом одной или двух почечных артерий). Поэтому при динамическом наблюдении за пациентами следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения уровня электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль уровня электролитов плазмы крови.

При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления объема циркулирующей крови и АД можно возобновить терапию, используя препараты в режиме монотерапии.

Уровень калия

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае комбинированного применения гипотензивных препаратов и диуретика необходим регулярный контроль уровня калия в плазме крови.

Вспомогательные вещества

Следует учитывать, что в состав вспомогательных веществ препарата входит лактозы моногидрат. Не следует назначать препарат пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Периндоприл

Нейтропения / агранулоцитоз

Риск развития нейтропении на фоне приема ингибиторов АПФ носит дозозависимый характер и зависит от принимаемого лекарственного средства и наличия сопутствующих заболеваний. Нейтропения редко возникает у больных без сопутствующих заболеваний, однако, риск увеличивается у больных с нарушением функции почек, особенно на фоне системных заболеваний соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка, склеродермия).

После отмены ингибиторов АПФ клинические признаки нейтропении проходят самостоятельно.

С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с диффузными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммуносупрессивных препаратов, аллопуринола или прокаинамида и при их совместном применении, особенно у пациентов с исходным нарушением функции почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекционные поражения, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, ангина, лихорадка).

Повышенная чувствительность / ангионевротический отек (отёк Квинке)

При приеме ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. При появлении симптомов прием периндоприла должен быть немедленно прекращен, а больной должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения его симптомов могут применяться антигистаминные препараты.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовой щели или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести подкожно эпинефрин (адреналин) в разведении 1:1000 (0,3 или 0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

У больных, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы (см. раздел «Противопоказания»).

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у больных, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы).

Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у склонных к аллергическим реакциям больных, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать назначения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ не менее, чем за 24 часа до начала процедуры.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с использованием сульфата декстрана могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гемодиализ

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69®) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Как правило, совместное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия и калий содержащих заменителей пищевой соли не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможной связи этого симптома с приемом ингибитора АПФ. Если лечащий врач считает, что терапия ингибитором АПФ необходима пациенту, прием препарата может быть продолжен.

Дети и подростки

Индаприл не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения периндоприла в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии у больных данной возрастной группы.

Риск артериальной гипотензии и / или почечной недостаточности (у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, нарушением водно-электролитного баланса и т.д.)

При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация системы «ренин-ангиотензин-альдостерон», особенно при выраженной гиповолемии и снижении уровня электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом одной или двух почечных артерий, хронической сердечной недостаточностью или циррозом печени с наличием отеков и асцита.

Применение ингибитора АПФ вызывает блокаду этой системы и поэтому может сопровождаться резким снижение АД и/или повышением уровня креатинина в плазме крови, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется использовать препарат в более низкой дозе и постепенно увеличивать дозу.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и концентрацию калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае обезвоживания и потери электролитов. Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД.

Атеросклероз

Риск артериальной гипотензии существует у всех больных, однако, особую осторожность следует соблюдать, применяя препарат у пациентов с ишемической болезнью сердца и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение следует начинать с низких доз.

Больные с реноваскулярной гипертензией

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, использование ингибиторов АПФ оказывает благоприятное действие у пациентов, как ожидающих оперативного вмешательства, так и в том случае, когда такую операцию провести невозможно.

У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение следует начинать с более низких доз периндоприла и индапамида. У некоторых больных может развиться функциональная почечная недостаточность, которая исчезает при отмене препарата.

Другие группы риска

У лиц с хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA) и больных инсулинозависимым сахарным диабетом (опасность спонтанного увеличения концентрации калия) лечение должно начинаться с более низких доз периндоприла и индапамида и под постоянным врачебным контролем. Больные артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов: ингибиторы АПФ должны использоваться вместе с бета-адреноблокаторами.

Пациенты с сахарным диабетом

При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Этнические различия

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное гипотензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у больных артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Хирургическое вмешательство / Общая анестезия

Применение ингибиторов АПФ у больных, подвергающихся хирур-гическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при использовании средств для общей анестезии, оказывающих гипотензивное действие. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в том числе периндоприла, за 12 часов до хирургического вмешательства.

Аортальный стеноз / Митральный стеноз / Гипертрофическая карди-омиопатия

Ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться больным с обструкцией выходного отверстия левого желудочка.

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ пациенту следует обратиться к врачу. При значительном повышении активности «печеночных» ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата (см. раздел «Побочное действие»).

Анемия

Анемия может развиваться у больных после трансплантации почки или у пациентов, находящихся на гемодиализе. При этом снижение концентрации гемоглобина тем больше, чем выше был его первоначальный показатель: Этот эффект, по-видимому, не является дозозависимым, но может быть связан с механизмом действия ингибиторов АПФ.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в том числе и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, нарушение функции почек, пожилой возраст, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной недостаточности, метаболический ацидоз) одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению уровня калия в плазме крови (например, гепарин). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсберегающих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению уровня калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Если необходим комбинированный прием указанных выше препаратов, лечение должно проводиться с осторожностью, на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Индапамид

При назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков больным с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии. В этом случае прием диуретиков следует немедленно прекратить.

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности (см. раздел «Побочное действие»). В случае развития реакций фоточувствительности на фоне приема препарата следует прекратить лечение. В случае необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей и искусственных УФ-лучей.

Водно-электролитный баланс

Содержание ионов натрия в плазме крови

До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические препараты способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан больным с циррозом печени и лицам пожилого возраста (см. разделы «Побочное действие» и «Передозировка»).

Содержание ионов калия в плазме крови

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3,4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из группы высокого риска: пациентов пожилого возраста, истощенных пациентов или получающих сочетанную медикаментозную терапию, пациентов с циррозом печени, периферическими отеками или асцитом, ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у этих больных усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмий.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с увеличенным интервалом QT, при этом не имеет значения: вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных препаратов.

Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, особенно ари, которая может быть фатальной. Во всех описанных выше случаях необходим более регулярный контроль содержания ионов калия в плазме крови. Первое измерение концентрации ионов калия необходимо провести в течение первой недели от начала терапии.

При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Содержание ионов кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение ионов кальция с почками, приводя к незначительному и временному повышению концентрации кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить прием диуретических препаратов.

Содержание глюкозы в плазме крови

Необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота

У больных с повышенным уровнем мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Диуретические средства и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (содержание креатинина в плазме крови у взрослых лиц ниже 25 мг/моль или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста клиренс креатинина рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола. В начале лечения диуретиками у больных из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение скорости клубочковой фильтрации и увеличение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.

Спортсмены

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ассоциируется с повышенным риском развития гипотонии, гиперкалиемии и нарушениями функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с монотерапией. Двойная блокада РААС с применением иАПФ, БРА II или Алискирена не может быть рекомендована любому пациенту, особенно пациентам с диабетической нефропатией.

В отдельных случаях, когда совместное применение иАПФ или БРА II абсолютно показано, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, артериального давления. Это относится к назначению кандесартана или валсартана в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Проведение двойной блокады РААС под тщательным наблюдением специалиста и обязательным мониторингом функции почек, водно-электролитного баланса и артериального давления возможно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при непереносимости антагонистов альдостерона (спиронолактона), у которых наблюдается персистирование симптомов хронической сердечной недостаточности, несмотря на проведение иной адекватной терапии.