Энплейт, 0.25 мг, порошок для приготовления раствора для подкожного введения, 1 шт.
Следующие особые указания и меры предосторожности основаны на явлениях, которые наблюдались, либо могут произойти в результате фармакологического действия стимуляторов рецепторов к ТПО.
Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после отмены лечения
После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении. В случае если отмена ромиплостима происходит на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов, повышается риск кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления уменьшения числа тромбоцитов и предотвращения кровотечения после отмены ромиплостима. При прекращении терапии ромиплостимом рекомендуется вновь начать терапию ИТП в соответствии с действующими руководствами по лечению. Дополнительные медицинские назначения могут включать отмену антикоагулянтов и/или антиагрегантов или переливание тромбомассы.
Повышение ретикулина в костном мозге
Повышение концентрации ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к ТПО, приводящего к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение концентрации ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови, и определить посредством биопсии костного мозга. Таким образом, перед началом и во время лечения ромиплостимом рекомендуется проводить исследования мазка периферической крови и подсчет количества клеток крови. В случае потери эффективности, или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента, следует отменить ромиплостим, провести физикальное обследование, и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин.
По возможности, следует провести сравнение результатов биопсии с предыдущими результатами. Если эффективность сохраняется, и наблюдается патология в мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга. Также необходимо определить соотношение риск/польза для ромиплостима, и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии ИТП.
Тромботические/тромбоэмболические осложнения
Количество тромбоцитов, превышающее норму, является теоретическим фактором риска развития тромботических/тромбоэмболических осложнений. Количество случаев тромботических/тромбоэмболических осложнений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, было одинаковым для ромиплостима и плацебо, и связь между этими осложнениями и повышением количества тромбоцитов не была установлена. Необходимо следовать руководству по коррекции дозы.
Прогрессия имеющихся злокачественных заболеваний системы кроветворения или миелодиспластического синдрома (МПС)
Стимуляторы рецепторов ТПО являются факторами роста, которые приводят к росту клеток-предшественников гемопоэза, дифференцировке, и выработке тромбоцитов. Рецепторы ТПО преимущественно располагаются на поверхности клеток миелоидного ряда. Существует теоретический риск, что стимуляторы рецепторов ТПО могут стимулировать прогрессирование имеющихся злокачественных заболеваний системы кроветворения или МДС.
Не следует применять ромиплостим для лечения тромбоцитопении, связанной с МДС или любой другой причиной, кроме ИТП вне клинических исследований. В группах пациентов с тромбоцитопенией, связанной с МДС или любой другой причиной, кроме ИТП, не определено соотношение риск/польза для ромиплостима. В несравнительном открытом клиническом исследовании лечения пациентов с МДС ромиплостимом наблюдались случаи прогрессирования заболевания до острого миелоидного лейкоза (OMJI), хотя эта патология — ожидаемый исход МДС, и связь с ромиплостимом не установлена. Кроме того, в данном исследовании наблюдались случаи транзиторного повышения бластных клеток. Транзиторное повышение бластных клеток было обратимым, и исчезало после отмены ромиплостима. Данный факт не подтверждает прогрессирование ОМЛ, поскольку отличить лейкозные бластные клетки от нормальных бластных клеток невозможно.
Отсутствие ответа на терапию ромиплостимом
При потере ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причинные факторы, включая иммуногенность и увеличение концентрации ретикулина в костном мозге.
Влияние ромиплостима на красные и белые клетки крови
Изменения количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови наблюдались во время доклинических исследований токсичности препарата (у крыс и обезьян), но не у пациентов с ИТП. Следует определить необходимость контроля данных параметров у пациентов, получающих лечение ромиплостимом.
Влияние на способность к вождению автомобиля и к обращению с техникой
В отношении влияния на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами исследований не проводилось.
Во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечались транзиторные приступы головокружения, что может влиять на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами.
Особые указания по условию хранения
После разведения: химическая и физическая стабильность разведенного препарата сохраняется в течение 24 ч при температуре 25 °C и в течение 24 ч при температуре 2-8 °C, в защищенном от света месте и в оригинальной упаковке.
С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если немедленного применения не последовало, сроки и условия хранения разведенного препарата перед использованием остаются на ответственности потребителя. Срок хранения разведенного препарата не должен превышать 24 ч при температуре 25 °C, или 24 ч в холодильнике (при температуре 2–8 °C). Препарат следует хранить в защищенном от света месте.
Энплейт (Nplate)
Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Escherichia coli (Е. Coli).
Фармакодинамика
Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина (ТПО) (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента. Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.
Клиническая эффективность
Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 5 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10-14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), пик количества тромбоцитов превышал в 1,3-14,9 раз исходное количество тромбоцитов в течение 2-3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 x 10%. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 человек (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 человек (10%) — в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и- эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.
Результаты фундаментальных плацебо- контролируемых исследований
Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП. Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция.
Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 х 10%). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг — у пациентов с сохраненной селезенкой. В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировали стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне > 50 х 10% у 50 — 70% пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0 — 7% пациентов было отмечено увеличением количества тромбоцитов. В обоих исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100%) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17% пациентов, получавших плацебо. У 73% пациентов с сохраненной селезенкой, соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция.
Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 х 10%).
В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг — у пациентов с сохраненной селезенкой. В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне > 50 х 10% у 50 — 70% пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0 — 7% пациентов было отмечено увеличением количества тромбоцитов. В обоих исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100%) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17% пациентов, получавших плацебо. У 73% пациентов с сохраненной селезенкой, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 50% пациентов, получавших плацебо.
Применение ромиплостима для лечения ИТП у пациентов с сохраненной селезенкой в сравнении со стандартной терапией
В рандомизированном исследовании сравнения применения ромиплостима и стандартной терапии у пациентов с сохраненной селезенкой,
продолжительностью 52 недели, эффективность ромиплостима была значительно выше по сравнению со стандартной терапией, т.е. в группе ромиплостима у пациентов отмечалось меньшее количество показаний к спленэктомии и неэффективности лечения. Общий процент показаний к спленэктомии был значительно ниже в группе ромиплостима, по сравнению с группой, получающей стандартную терапию: 8,9% (14 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 36,4% (28 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии.
Общий процент пациентов с неэффективностью лечения был значительно ниже в группе ромиплостима, чем в группе стандартной терапии: 11,5% (18 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 29,9% (23 из 77 пациентов) в группе стандартной терапией.
В данном исследовании у 157 пациентов, рандомизированных в группу
ромиплостима, общая средняя экспозиция к ромиплостиму для 154 пациентов составила 52 недели, в диапазоне от 2 до 53 недель. Наиболее часто использовали еженедельную дозу в диапазоне 3-5 мкг/кг (25% — 75% соответственно, среднее значение 3 мкг/кг).
Открытое долгосрочное исследование эффективности
Пациентам, которые завершили предварительные исследования с ромиплостимом (включая исследования фазы 3), допускались к участию в долгосрочном открытом расширенном исследовании. У 292 взрослых пациентов, которые впоследствии были включены в расширенное исследование, количество тромбоцитов повышалось и, в дальнейшем, поддерживалось на стабильном уровне вне зависимости от того, получали пациенты ромиплостим или плацебо в предварительных плацебо- контролируемых исследованиях. У большинства пациентов после приема одной из трех доз ромиплостима, достигалось среднее значение количества тромбоцитов 50 х 109/л и этот уровень поддерживался на протяжении всего исследования при средней продолжительности применения
ромиплостима 78 недель и максимальной продолжительности 277 недель.
Случаи кровотечений
В течение всей клинической программы лечения ИТП наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (> 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 х 109/л. Все случаи кровотечений > 2 степени происходили при уровне тромбоцитов <50×10%. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо. В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9.8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% доверительный интервал = (0.14; 0,85)).
Ромиплостим (Romiplostimum)
Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после отмены лечения.
После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении. В случае, если отмена ромиплостима происходит на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов, повышается риск кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления уменьшения числа тромбоцитов и предотвращения кровотечения после отмены ромиплостима. При прекращении терапии ромиплостимом рекомендуется вновь начать терапию в соответствии с действующими руководствами по лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Дополнительные медицинские назначения могут включать отмену антикоагулянтов и/или антиагрегантов или переливание тромбомассы.
Повышение ретикулина в костном мозге.
Повышение концентрации ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к тромбопоэтину, приводящего к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение концентрации ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови, и определить посредством биопсии костного мозга. Таким образом, перед началом и во время лечения ромиплостимом рекомендуется проводить исследования мазка периферической крови и подсчет количества клеток крови. В случае потери эффективности, или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента, следует отменить ромиплостим, провести физикальное обследование, и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин.
По возможности следует провести сравнение результатов биопсии с предыдущими результатами. Если эффективность сохраняется, и наблюдается патология в мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга. Также необходимо определить соотношение риск/польза для ромиплостима, и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.
Тромботические/тромбоэмболические осложнения.
Количество тромбоцитов, превышающее норму, является теоретическим фактором риска развития тромботических/тромбоэмболических осложнений. Количество случаев тромботических/тромбоэмболических осложнений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, было одинаковым для ромиплостима и плацебо, и связь между этими осложнениями и повышением количества тромбоцитов не была установлена. Необходимо следовать руководству по коррекции дозы.
Прогрессия имеющихся злокачественных заболеваний системы кроветворения или миелодиспластического синдрома (МДС).
Стимуляторы рецепторов тромбопоэтина являются факторами роста, которые приводят к росту клеток-предшественников гемопоэза, дифференцировке, и выработке тромбоцитов. Рецепторы тромбопоэтина преимущественно располагаются на поверхности клеток миелоидного ряда. Существует теоретический риск, что стимуляторы рецепторов тромбопоэтина могут стимулировать прогрессирование имеющихся злокачественных заболеваний системы кроветворения или миелодиспластического синдрома.
Не следует применять ромиплостим для лечения тромбоцитопении, связанной с миелодиспластическим синдромом или любой другой причиной, кроме идиопатической тромбоцитопенической пурпуры вне клинических исследований. В группах пациентов с тромбоцитопенией, связанной с миелодиспластическим синдромомили любой другой причиной, кроме идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, не определено соотношение риск/польза для ромиплостима. В несравнительном открытом клиническом исследовании лечения пациентов с миелодиспластическим синдромом ромиплостимом наблюдались случаи прогрессирования заболевания до острого миелоидного лейкоза, хотя эта патология — ожидаемый исход миелодиспластического синдрома, и связь с ромиплостимом не установлена. Кроме того, в данном исследовании наблюдались случаи транзиторного повышения бластных клеток. Транзиторное повышение бластных клеток было обратимым, и исчезало после отмены ромиплостима. Данный факт не подтверждает прогрессирование острого миелоидного лейкоза, поскольку отличить лейкозные бластные клетки от нормальных бластных клеток невозможно.
Отсутствие ответа на терапию ромиплостимом
При потере ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причинные факторы, включая иммуногенность и увеличение концентрации ретикулина в костном мозге.
Влияние ромиплостима на красные и белые клетки крови
Изменения количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови наблюдались во время доклинических исследований токсичности препарата (у крыс и обезьян), но не у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Следует определить необходимость контроля данных параметров у пациентов, получающих лечение ромиплостимом.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
В отношении влияния на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами исследований не проводилось. Во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечались транзиторные приступы головокружения, что может влиять на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами.
