Ксолар, 150 мг, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, в комплекте с растворителем, 1 шт.

Фармакологические свойства препарата Ксолар

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, происходящее из рекомбинантной молекулы ДНК, которая селективно связывается с иммуноглобулином Е человека (IgЕ). Под влиянием аллергена запускается каскад аллергических реакций, который начинается со связывания IgE с высокоаффинными Fc RI-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Это сопровождается дегрануляцией вышеуказанных клеток и высвобождением гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Данные медиаторы играют непосредственную роль в патофизиологии атопической бронхиальной астмы, в том числе в развитии отека дыхательных путей, сокращении гладких мышц бронхов и нарушении клеточной активности вследствие воспалительного процесса. Они также участвуют в формировании таких симптомов аллергических заболеваний, как бронхоспазм, образование слизи, свистящее дыхание, одышка, ощущение скованности (стеснения) в грудной клетке, заложенность носа, чиханье, зуд, выделения из носа и зуд в носу, зуд в глазах и слезотечение. Омализумаб, связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным Fc RI-рецептором, таким образом происходит уменьшение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении препаратом пациентов с атопической БА отмечается заметное уменьшение количества Fc RI-рецепторов на поверхности базофилов. Кроме того, in vitro в базофилах, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, наблюдалось выраженное снижение (приблизительно на 90%) выброса гистамина после стимуляции аллергеном по сравнению с данными, полученными до лечения. В клинических исследованиях содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо снижалось в течение 1 ч после введения первой дозы Ксолара и поддерживалось на достигнутом уровне в период между введениями последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб — IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, по сравнению с таковым до лечения. После отмены Ксолара обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не отмечалось повышения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 года после отмены Ксолара. Фармакокинетика. После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с БА всасывание омализумаба происходит медленно, Cmax достигается в среднем через 7–8 дней. При применении в дозах 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии AUC была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы. In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн Да. После п/к введения препарата кажущийся объем распределения составлял 78±32 мл/кг. В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях. Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgE сыворотки крови. Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. У пациентов с БА средний период полувыведения омализумаба из сыворотки крови составлял в среднем 26 дней при среднем клиренсе — 2,4±1,1 мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.

Опыт применения омализумаба при хронической спонтанной крапивнице

В статье рассмотрены патогенез, этиология, клинические симптомы хронической крапивницы и подходы к ее лечению. На примерах из клинической практики показаны эффективность и хороший профиль безопасности омализумаба в терапии рефрактерной хронической идиопатической крапивницы.

Таблица. Оценка активности крапивницы (UAS7)

Введение

Терапия хронической крапивницы (ХК) по-прежнему остается значительной медико-социальной проблемой, поскольку заболевание проявляется чаще у людей трудоспособного возраста и характеризуется выраженным снижением качества жизни [1, 2]. Пациенты страдают от изнуряющего зуда и кожных уртикарных высыпаний, что не может не отражаться на их психологическом статусе [1]. В тяжелых случаях симптомы сопровождаются отечным компонентом. Кожные высыпания возникают не реже трех раз в неделю и исчезают бесследно в течение 24 часов, что затрудняет прогноз ремиссий и выздоровления. Широкая распространенность (0,1–1% в популяции) и сложный контингент пациентов требуют дальнейшего усовершенствования схем лечения и гибкого индивидуального подхода в рамках развития персонализированной терапии. Это нашло отражение в российских и международных рекомендациях по лечению ХК [3].

ХК может быть спонтанной (ХСК) и идиопатической (индуцированной) (ХИК).

ХСК характеризуется спонтанным появлением волдырей, ангиоотеков или и тех и других в течение шести недель и более вследствие известных или неизвестных причин [1].

К ХИК относятся:

• симптоматический дермографизм (искусственная, дермографическая крапивница);
• холодовая крапивница (холодовая контактная);
• замедленная крапивница от давления (крапивница от давления);
• тепловая крапивница (тепловая контактная крапивница);
• солнечная крапивница;
• вибрационный ангиоотек;
• холинергическая крапивница;
• контактная крапивница;
• аквагенная крапивница.

В соответствии с терапевтическим алгоритмом ХК, закрепленным в согласительных документах, первый этап предполагает применение антигистаминных препаратов (АГП) второго поколения с двухнедельным курсом в стандартной дозировке. В ряде случаев рекомендуется повышение дозы в четыре раза, что не всегда эффективно, но отягощает больного в финансовом отношении. В дальнейшем при отсутствии эффекта предлагается выбор медикаментов третьей линии: омализумаб, антагонист лейкотриеновых рецепторов, циклоспорин А. Следует отметить, что омализумаб – единственный из этой группы препарат, официально зарегистрированный для лечения ХСК [4]. Назначение препарата не по официальным показаниям имеет ряд ограничений ввиду недостаточной доказательной базы эффективности и потенциального риска развития серьезных нежелательных явлений. При лечении ХИК очень важно избегать воздействия триггерных факторов. Отдельно рассматривается терапия обострений, в большинстве случаев предусматривающая назначение короткого курса системных глюкокортикостероидов (сГКС) – три – семь дней.

Для объективного анализа тяжести и бремени заболевания разработан ряд валидизированных опросников и тестов, рекомендованных ведущими экспертами в качестве простых вспомогательных инструментов на этапе назначения терапии и мониторирования ответа на нее [5, 6].

С 2014 г. в официальную инструкцию по применению омализумаба (Ксолар, компания-производитель Novartis) на территории РФ включили показание: терапия хронической идиопатической крапивницы. Препарат, представляющий собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные анти-IgE-антитела, более десяти лет используется в отечественной клинической практике при персистирующей атопической бронхиальной астме (БА). Однако критерии подбора доз и режима лечения омализумабом ХСК не совпадают с таковыми при БА. Показатели уровня общего IgE и масса тела не учитываются при назначении препарата, а также не являются критериями эффективности. Ключевым ориентиром остаются клинические показатели.

Рекомендованный режим дозирования был разработан на основании результатов многочисленных клинических исследований фазы III, проводимых с ранжированием доз и анализом спектра безопасности. Доза омализумаба при ХСК составляет 300 мг один раз в четыре недели. Вопрос о продолжении лечения свыше установленного срока решается индивидуально перед каждой последующей инъекцией. Определенные особенности в зависимости от нозологии прослеживаются и при описании нежелательных явлений, связанных с введением препарата, в том числе анафилаксии как наиболее опасной. В среднем частота встречаемости проявлений анафилаксии у пациентов с БА составляла 0,14% из всех получавших омализумаб. Однако среди пациентов, принимавших омализумаб по поводу ХСК, случаев анафилаксии не зарегистрировано [7, 8]. Вид и общее число нежелательных явлений среди пациентов с ХСК, получавших омализумаб, не отличались от таковых в группе плацебо, что свидетельствовало о хорошем профиле безопасности препарата [7, 8]. Однако поскольку омализумаб является препаратом биологической терапии, пациенты должны находиться под наблюдением специалиста в течение 30 минут после введения препарата.

Механизмы патогенеза, объясняющие эффективность омализумаба при БА и ХИК/ХСК, не совпадают. В настоящий момент точный механизм эффективности препарата при ХИК/ХСК не установлен. Существуют различные гипотезы эффективности исходя из вероятных механизмов развития воспаления в коже при ХИК/ХСК и точек приложения действия препарата.

Омализумаб изолирует моноклональные IgE, циркулирующие в крови, и тем самым уменьшает вероятность их взаимодействия с тучными клетками.

У пациентов с IgG-аутоантителами к IgE или FcεRI за счет связывания омализумабом IgE уменьшается плотность рецепторов на поверхности тучных клеток и базофилов, что приводит к истощению рецепторного поля и, как следствие, снижает вероятность их активации.

При ХК могут выявляться аутореактивные IgG- и IgE-антитела против FcεRI или их сочетание, аутореактивные IgE-антитела против аутоаллергенов, которые скорее всего формируют механизм воспалительной реакции при ХК [9, 10].

Таким образом, аутореактивные IgE-антитела играют важную роль в развитии ХК. Кроме того, выявление антител к двух- и одноцепочечной ДНК и антител к тиреопероксидазе у таких пациентов подтверждает аутоиммунную и аутореактивную теорию развития крапивницы. Омализумаб, связывая свободно циркулирующий IgE, будет изолировать его от эндогенных аутоантигенов, таких как антитела к тиреопероксидазе и антитела к ДНК [11].

Перечисленные теории патогенетически обосновывают терапию омализумабом при ХИК. В дополнение к этим эффектам связывание омализумаба с IgE на поверхности В-лимфоцитов и клеток памяти уменьшает непрерывное образование IgE-продуцирующих клеток и, следовательно, тормозит синтез IgE [12].

Применение омализумаба в реальных клинических условиях

С позиции обмена опытом и разработки новых алгоритмов в рамках персонализированной медицины интерес представляют не только мультицентровые клинические исследования, но и опыт применения в реальных клинических условиях – детальный анализ лечения каждого пациента.

На базе нашего отделения с момента регистрации показаний для ХИК/ХСК омализумаб был назначен тринадцати пациентам. В группу вошли десять женщин и трое мужчин в возрасте от 21 года до 60 лет. Стаж ХИК/ХСК варьировал от трех месяцев до семи лет. Наиболее широко обсуждался вопрос целесообразности терапии пациентов с трехмесячной продолжительностью заболевания из-за высокой вероятности самопроизвольной ремиссии ХК в течение года у 10–30% больных [13]. Все пациенты имели тяжелую или среднюю степень ХИК/ХСК и потерпели неудачу на первой и второй ступенях терапии.

Перед началом терапии омализумабом использовались высокие дозы АГП (четырехкратное увеличение дозы) в сочетании с Н2-гистаминоблокаторами (пять пациентов) и антилейкотриеновыми препаратами (четыре пациента). Все больные ранее получали курсы сГКС, в том числе депо-препараты (Дипроспан, Кеналог).

Кандидатов для терапии омализумабом оценивали с учетом валидизированных опросников, таких как календарь крапивницы, оценка качества жизни пациента с дерматологическим заболеванием, шкала тяжести течения крапивницы UAS7 (Urticaria Activity Score 7 – Индекс активности крапивницы для оценки тяжести заболевания и результатов лечения спонтанной крапивницы). UAS7 предполагает суммарную оценку основных симптомов заболевания (количество высыпаний и интенсивность зуда) самим пациентом каждые 24 часа за семь последовательных дней (см. таблицу) [1].

На фоне терапии омализумабом улучшение симптомов отмечалось у всех пациентов указанной группы. У четверых (один мужчина и три женщины) удалось достичь полной ремиссии заболевания за четырехмесячный курс терапии. Это подтверждает предположение, что минимальный цикл, необходимый для истощения рецепторного поля к IgE на фоне анти-IgE-терапии, составляет четыре месяца. Остальные пациенты отметили уменьшение интенсивности симптомов, улучшение качества жизни, а также увеличение эффекта от применения АГП.

Клинический случай 1

Пациент К., 21 год. Обратился в отделение аллергологии ГКБ № 52 г. Москвы в ноябре 2014 г. в связи с обострением хронической крапивницы.

Из анамнеза: уртикарные высыпания и ангиоотеки с четырех лет. Пациент наблюдался с диагнозом «крапивница и отек Квинке». С 16 лет имела место спонтанная ремиссия. Больной обращался за медицинской помощью. Было проведено аллергологическое обследование, причин крапивницы не установлено. Обострение началось с сентября 2014 г., когда появился отек в области верхней губы. При самостоятельном назначении цетиризина отек был купирован в течение суток. Спустя две недели отек повторился, пациент снова начал принимать цетиризин. С того момента больной стал отмечать рецидивирование ангиоотеков и появление уртикарных высыпаний на теле, преимущественно в вечернее время. Тем не менее их удавалось купировать менее чем за сутки. Связи с внешними триггерными факторами пациент не отмечал. На фоне терапии АГП имел место умеренный эффект. Высыпания беспокоили ежедневно в количестве 30–50 элементов на теле, отеки с частотой до двух-трех раз в неделю, преимущественной локализацией в области лица и кистей рук. В октябре пациент обратился за медицинской помощью. Были назначены сГКС. Однако даже на фоне приема преднизолона (две таблетки (10 мг) в сутки в течение недели) сохранялись высыпания в умеренном количестве (20–30 элементов на теле за сутки). При использовании дезлоратадина в дозе 20 мг/сут интенсивность зуда уменьшилась, но высыпания на теле сохранялись (не менее 20 элементов), отеки отмечались один-два раза в неделю, чаще в области губ и кистей рук. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, щитовидной железы – без патологии. Антител к Helicоbacter pylori

, аскаридам и лямблиям не выявлено. Не обнаружено антител к тирео­глобулину и тиреопероксидазе. Уровень гормонов щитовидной железы в рамках допустимых значений. Тест с аутологичной сывороткой положительный.

В аллергологическом отделении пациенту установлен диагноз «хроническая идиопатическая крапивница средней степени тяжести. Рецидивирующие ангиоотеки». После подписания информированного согласия по решению врачебной комиссии пациенту была начата терапия высокими дозами АГП (фексофенадин 180 мг по четыре таблетки в сутки) в сочетании с Н2-гистаминоблокаторами и антилейкотриеновыми препаратами (ранитидин 150 мг и монтелукаст 10 мг). Однако на фоне данной терапии сохранялся зуд кожи – 4–5 баллов, отеки в области лица (два эпизода отека век и щеки за пять дней). Высыпания носили ежедневный характер. Предпринята попытка замены АГП, однако эффекта от терапии не последовало. В связи с выраженным усилением высыпаний на фоне данной терапии пациент в течение трех дней применял Метипред по три таблетки (12 мг) в сутки с умеренным положительным эффектом.

Пациенту была предложена терапия омализумабом. После подписания информированного согласия начато лечение. Начальная доза омализумаба составила 300 мг подкожно в область плеча. Пациент находился под наблюдением медицинского персонала в течение двух часов. Нежелательных реакций, равно как появления местных реакций, и изменений состояния не наблюдалось. Но через четыре часа после введения препарата пациент пожаловался на резкое увеличение числа высыпаний, появление отека в области лица, кистей рук, выраженного зуда. При осмотре зафиксированы обильные уртикарные сливные высыпания, отек в области век, губ, кистей рук. Витальные показатели без особенностей. Отек и высыпания купированы в течение суток за счет применения сГКС и АГП. При дальнейшем наблюдении рецидивов высыпаний и ангиоотеков не наблюдалось и пациент был выписан с рекомендациями продолжить прием АГП (лоратадин в суточной дозе 40 мг). Спустя две недели он самостоятельно уменьшил дозу до 20 мг и через две недели отменил лечение. При контрольном осмотре через четыре недели после первой инъекции омализумаба – кожные покровы чистые, уртикарные высыпания и ангиоотеки не беспокоят. Принято решение о дальнейшем наблюдении и продолжении терапии омализумабом при появлении уртикарных высыпаний. Однако до настоящего времени (более года) у пациента сохраняется ремиссия заболевания.

Остается неясной причина резкого усиления высыпаний спустя четыре часа после инъекции. Видимо, это следует трактовать как спонтанное обострение заболевания. Маловероятно, чтобы подобная реакция укладывалась в рамки анафилаксии.

Клинический случай 2

Пациент А., 58 лет. Обратился в аллергологическое отделение ГКБ № 52 г. Москвы с жалобами на зудящие высыпания на теле. На момент обращения болен три месяца. Первые высыпания на теле появились после нарушения диеты (употребление неспецифических гистаминолибераторов). С того момента высыпания приняли ежедневый характер, усиливались после приема пищи, сопровождаясь интенсивным зудом (7 баллов). Пациент обращался за медицинской помощью к аллергологу: назначены терапия фексофенадином 180 мг с последующим положительным эффектом и гипоаллергенная диета, на фоне которой состояние стабилизировалось. Согласно дневнику самонаблюдения, высыпания отсутствовали две недели, но на фоне нарушения диеты возобновились. Последующий прием фексофенадина эффекта не дал. Проведены фиброгастродуоденоскопия и исследование уровня антител к H. pylori

. Установлен диагноз обострения
H. pylori
-ассоциированного хронического гастрита. Начата эрадикационная терапия (кларитромицин, амоксициллин, омепразол) с выраженным обострением крапивницы, потребовавшим введения сГКС трехдневным курсом. После проведения эрадикации уртикарные высыпания сохранялись, носили ежедневный характер и сопровождались интенсивным зудом. Пациенту назначили терапию фексофенадином 180 мг (четыре таблетки) и монтелукастом 10 мг/сут. Отмечался положительный эффект в виде уменьшения интенсивности зуда до 3 баллов и количества высыпаний до 20 элементов на теле за сутки.

Согласно анализу дневника самонаблюдения, терапевтический эффект от применяемой схемы сохранялся три недели. Отмечалось постепенное нарастание количества высыпаний, эффект от строгой гипоаллергенной диеты отсутствовал. Спустя месяц от начала лечения количество высыпаний достигло не менее 50 элементов за сутки, зуд усилился до 3 баллов за сутки, а общий индекс активности крапивницы за неделю (UAS7) составил 40 баллов. Коллегиально принято решение о назначении омализумаба в дозе 300 мг подкожно. В течение двух часов наблюдения за пациентом после введения препарата отмечались снижение интенсивности окрашивания высыпаний и купирование зуда. Трое суток у пациента сохранялись высыпания в количестве от 20 до 50 элементов на теле в сутки. Затем количество элементов уменьшилось до 20. Пациент продолжал прием фексофенадина в четырехкратной дозе и монтелукаста. Через 21 день повторно введено 300 мг омализумаба. С этого времени пациент на фоне приема фексофенадина отмечал отсутствие высыпаний. Прием монтелукаста отменили. Терапия омализумабом в дозе 150 мг один раз в 21 день продолжалась четыре месяца. На фоне лечения постепенно снижали дозу фексофенадина до 180 мг/сут. При этом попытка полностью отменить антигистаминный препарат приводила к возобновлению высыпаний. Суммарно пациент получал лечение омализумабом в течение шести месяцев. Период наблюдения с момента последней инъекции составил также шесть месяцев. В настоящее время отмечается восстановление чувствительности к антигистаминным препаратам. У пациента сохраняется ремиссия ХСК на фоне приема фексофенадина в терапевтических дозах. При этом существенно расширена диета.

Заключение

Наш опыт применения омализумаба в качестве препарата выбора третьей линии терапии рефрактерной ХИК у небольшой группы пациентов (13 человек) показал эффективность и хороший профиль безопасности. Согласно результатам, две дозы 150 и 300 мг могут быть эффективны.

Подбор схемы и продолжительности терапии, частота инъекций омализумаба различны. Однако большинство исследователей рекомендуют начинать терапию с 300 мг один раз в четыре недели. Последующие дозы и интервалы зависят от достигнутого эффекта и переносимости лечения. По достижении выраженного, но неполного эффекта возможно сокращение дозы до 150 мг каждый 21-й день.

К сожалению, несмотря на доступность международных и российских документов по ХК, процент ошибок на этапе диагностики и лечения остается высоким. Сегодня терапия ХИК/ХСК определена более четко и регламентирована федеральными клиническими рекомендациями. Целесообразно придерживаться схемы использования лекарственных средств, прописанной в данном согласительном документе. Это поможет оптимизировать сроки лечения пациентов с ХИК/ХСК, а также избежать проблем с использованием средств по незарегистрированным показаниям.

Будущие исследования должны быть направлены на изучение механизмов продолжительности действия омализумаба, оптимальных схем дозирования и создание индивидуальных графиков лечения, необходимого для длительной ремиссии. На сегодняшний день максимальная продолжительность наблюдений составляет 24 месяца [14].

Применение препарата Ксолар

Необходимая доза и частота введения Ксолара определяется концентрацией IgЕ (МЕ/мл), что определяется до начала лечения, а также массой тела пациента (кг). В зависимости от показателей рекомендуемая суточная доза Ксолара составляет 150–375 мг. Эту дозу можно разделить на 1–3 введения. Относительно определения дозы см. табл. 1 и 2, а для определения количества флаконов для соответствующего дозирования см. табл. 3. Для получения дозы 225 мг или 375 мг необходимо применять Ксолар 150 мг в комбинации с Ксоларом 75 мг. Пациентам, у которых уровень IgЕ или масса тела превышает уровень, указанный в таблице дозирований, Ксолар не назначают. Ксолар применяется только в виде п/к инъекций.

Таблица 1. Дозы Ксолара (мг/доза), которые вводятся в виде п/к инъекции каждые 4 нед.

Таблица 2. Дозы Ксолара (мг/доза), которые вводятся в виде п/к инъекции каждые 2 нед.

Таблица 3. Пересчет дозы на количество флаконов, количество инъекций и общий объем инъекции для каждого введения.

а 0,6 мл — максимальный объем забора из флакона (Ксолар 75 мг); в 1,2 мл — максимальный объем забора из флакона (Ксолар 150 мг); сили использовать 0,6 мл из флакона 150 мг.

Продолжительность лечения, мониторинг и коррекция дозы Ксолар предназначен для длительной терапии. При применении Ксолара в течение первых 16 нед в ходе клинических исследований наблюдалось снижение частоты развития обострений БА, уменьшение количества случаев применения неотложной терапии, а также улучшение симптомов заболевания. Оценку эффективности терапии Ксоларом следует проводить по крайней мере через 12 нед лечения препаратом. Отмена препарата, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов. Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение 1 года после прекращения терапии. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии Ксоларом не может служить ориентиром для подбора необходимой дозы препарата. Чтобы установить дозу препарата после прерывания лечения на период ≤1 года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата. Если лечение Ксоларом прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы препарата следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно. Дозы Ксолара следует корректировать при значительных изменениях массы тела (см. табл. 1 и 2). Имеется ограниченный опыт применения Ксолара у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет. Специальные указания относительно применения Лиофилизованный продукт растворяется на протяжении 15–20 мин, хотя в отдельных случаях этот процесс может быть более длительным. Полностью растворенный препарат — прозрачный или слегка мутноватый и может содержать несколько маленьких воздушных пузырьков или пену на стенках флакона. Поскольку р-р имеет вязкую консистенцию, необходимо усилие для изъятия всего приготовленного р-ра в полном объеме, который составляет 0,6 мл для дозы 75 мг или 1,2 мл для дозы 150 мг соответственно. Правила приготовления и введения р-ра:

1. Для флакона Ксолар 75 мг отобрать 0,9 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Для флакона Ксолар 150 мг отобрать 1,4 мл воды для инъекций с ампулы в шприц. Игла шприца должна быть с широким отверстием (№ 18).
2. Поставить флакон вертикально на гладкую поверхность, проколоть крышку иглой и ввести воду для инъекций непосредственно в сухое вещество препарата.
3. Сохраняя флакон в вертикальном положении, для равномерного пропитывания сухого вещества водой для инъекций флакон осторожно вращать (не встряхивая) в течение 1 мин.
4. Для растворения смоченного порошка осторожно возвращать флакон в вертикальном положении на протяжении 5–10 с каждые 5 мин. Иногда для полного растворения сухого вещества может потребоваться 20 мин. В этом случае повторить этап 4 до полного растворения всех твердых частиц. Когда препарат полностью растворился, в р-ре не должно быть видимых гелеподобных частиц, допустимо наличие небольших пузырьков или пены по стенкам флакона. Полученный р-р должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. При наличии в р-ре инородных частиц препарат применению не подлежит. После растворения допустимые несколько маленьких пузырьков воздуха или пена на стенках флакона. Приготовленный р-р будет прозрачным или слегка мутноватым. Не применять при наличии посторонних частиц.
5. Перевернуть флакон на 15 с, чтобы дать р-ру возможность перетечь книзу в направлении пробки. Ввести в перевернутый флакон иглу шприца так, чтобы конец иглы находился возле крышки флакона в р-ре. Перед удалением иглы полностью вытянуть поршень шприца, чтобы забрать весь р-р из перевернутого флакона.
6. Заменить иглу № 18 на иглу № 25 для п/к инъекций.
7. Удалить воздух, большие пузырьки и излишек р-ра, чтобы получить необходимую дозу (0,6 или 1,2 мл). На поверхности р-ра в шприце может оставаться тонкий слой маленьких пузырьков. Так как р-р обладает определенной вязкостью, продолжительность инъекции может составить 5–10 с. Во флаконе содержится 0,6 мл (75 мг) или 1,2 мл (150 мг) Ксолара.
8. Инъекции выполняются п/к, в участок дельтовидной мышцы руки или в бедро.

Препарат необходимо применить непосредственно после разведения. Химическая и физическая стабильность вскрытого препарата сохраняется на протяжении 8 ч при температуре от 2 до 8 °С и на протяжении 4 ч при температуре 30 °С.

Омализумаб (Omalizumabum)

Оценку эффективности терапии омализумабом следует проводить, по крайней мере, через 12 недель лечения.

Омализумаб предназначен для длительной терапии. Отмена препарата, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов.

Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение одного года после прекращения терапии. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии омализумабом не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Чтобы установить дозу препарата после прерывания лечения на период менее 1 года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата. Если лечение омализумабом прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы препарата следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно. Дозы омализумаба следует корректировать при значительных изменениях массы тела.

При применении омализумаба, как и при использовании любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические. О развитии анафилаксии после введения омализумаба сообщалось как в премаркетинговых клинических испытаниях, так и в постмаркетинговых отчетах. Признаки и симптомы, отмеченные в этих случаях, включали бронхоспазм, гипотензию, крапивницу и/или отек горла или языка. Некоторые из этих случаев носили жизнеугрожающий характер. В премаркетинговых клинических испытаниях частота анафилаксии, связанной с применением омализумаба, была оценена как 0,1 %, в постмаркетинговых — по меньшей мере 0,2 %. Случаи анафилаксии наблюдались как после первой дозы омализумаба, так и спустя год регулярного применения. Перед введением омализумаба необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными. В случае развития у пациента выраженной реакции гиперчувствительности применение омализумаба необходимо прекратить.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом, синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы или дефицитом сахарозы/изомальтазы. Содержание сахарозы в 1 дозе омализумаба (150 мг) составляет 108 мг.

Омализумаб не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

У пациентов с другими аллергическими заболеваниями, кроме бронхиальной астмы, безопасность и эффективность препарата не установлены.

Не изучалось применение омализумаба у пациентов с синдромом повышенного содержания IgЕ, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или пищевой аллергии.

Опыт применения омализумаба у пациентов старше 65 лет ограничен. Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения омализумаба возникает головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами в период применения препарата.

Побочные эффекты препарата Ксолар

Выявленные в ходе клинических исследований побочные реакции при применении Ксолара классифицированы по органами и системами и частоте: часто (1/100, ≤1/10); иногда (1/1000, ≤1/100); редко (≤1/1000). Инфекции и инвазии: редко — паразитарные инфекции. Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции, ангионевротический отек и другие аллергические состояния. Со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда — головокружение, сонливость, парестезии. Сосудистые нарушения: иногда — постуральная гипотензия, приливы. Со стороны ЖКТ: иногда — тошнота, диарея, диспепсии. Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда — крапивница, сыпь, зуд, фоточувствительность, алопеция. Со стороны дыхательной системы: часто — фарингит, кашель, аллергический бронхоспазм; иногда — отек гортани, аллергический гранулематозный васкулит. Со стороны крови и лимфатической системы: редко — идиопатическая тяжелая тромбоцитопения. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: иногда — артралгия, миалгия, припухлость суставов. Общие нарушения и местные реакции: часто — боль, отек, эритема, зуд в месте инъекции; иногда — увеличение массы тела, утомлямость, гриппоподобные симптомы, отек верхних конечностей. Изменение количества тромбоцитов крови. При применении Ксолара в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось уменьшение количества тромбоцитов ниже нормального уровня, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением количества гемоглобина. Ни в одном из случаев не было выявлено эпизодов кровотечения или постоянного уменьшения количества тромбоцитов.

Особые указания по применению препарата Ксолар

Общие Ксолар не предназначен для лечения обострений БА, острого бронхоспазма или астматического статуса. Применение Ксолара не исследовалось у пациентов с синдромом повышенного содержания IgЕ или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом или с целью предупреждения анафилактических реакций. На сегодня действие Ксолара недостаточно изучено при атопическом дерматите, аллергическом рините или пищевой аллергии. Необходимо с осторожностью применять Ксолар в больных с аутоимунными заболеваниями, заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, или у больных с нарушением функций печени и/или почек. Не рекомендуется внезапно прекращать применение системных или ингаляционных кортикостероидов после начала терапии Ксоларом. Снижать дозы кортикостероидов следует постепенно и под непосредственным наблюдением врача. Больные сахарным диабетом, пациенты с синдромом сниженного всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы должны быть предупреждены, что в 1 дозе 150 мг Ксолара содержится 108 мг сахарозы. Аллергические реакции При применении омализумаба, как и других препаратов, содержащих протеин, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилаксию. Поэтому перед введением препарата нужно приготовить лекарственные средства, необходимые для оказания помощи при анафилактических реакциях. Как и в случае со всеми гуманизованными моноклональными антителами, полученными из рекомбинантных ДНК, у пациентов иногда могут образовываться антитела к омализумабу. Паразитарные инфекции IgЕ вовлекается в иммунологический ответ при некоторых инфекциях. У пациентов с высоким риском заражения гельминтными инфекциями необходимо быть осторожным, особенно в эндемически неблагополучных регионах. В плацебо-контролируемом исследовании выявлено некоторое повышение частоты заражения глистной инвазией у пациентов, получавших омализумаб, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение были неизмененными. При неэффективности антигельминтного лечения необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения Ксолара. Применение в период беременности или кормления грудью. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер. Применение Ксолара в период беременности и кормления грудью возможно лишь в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка. Дети. Безопасность и эффективность применения Ксолара у детей в возрасте до 12 лет не установлены, поэтому не следует применять препарат для этой категории пациентов. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Пациентов, применяющих препарат Ксолар, необходимо проинформировать, что в случае возникновения в них головокружения, утомленности или сонливости, они не должны управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Современные подходы к лечению крапивницы

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК, также известная как хроническая идиопатическая крапивница) – заболевание кожи, опосредованное дегрануляцией тучных клеток и появлением волдырей, зуда и ангиоотеков в течение более 6 недель без связи с какими-либо специфическими причинами. ХСК относится к группе самых дорогостоящих заболеваний и представляет большую проблему как для системы здравоохранения в целом, так и для пациентов и их семей. Медико-социальное значение ХСК обусловлено широкой распространенностью, достигающей в популяции 0,1–1,0%, развитием преимущественно у лиц трудоспособного возраста, неопределенным прогнозом и выраженным снижением качества жизни пациентов.
В среднем продолжительность ХСК составляет от года до 5 лет, однако около 14% пациентов страдают в течение более длительного периода. Выраженный зуд, нарушение сна и косметические проблемы, длительное упорное течение приводят к утрате трудоспособности и снижению качества жизни больных.

В течение последних 4 лет были разработаны и опубликованы европейские и американские клинические рекомендации по диагностике и терапии ХСК. Оба документа предлагают ступенчатый подход к лечению заболевания [1, 2]. Документ Европейской Академии аллергологии и клинической иммунологии, Глобальной европейской сети по аллергии и астме, Европейского дерматологического форума и Всемирной организации по аллергии (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO) состоит из трех ступеней [1] (рис. 1). Лечение начинается с первой (верхней) ступени и включает назначение антигистаминных препаратов 2-го поколения (препараты выбора) в стандартных суточных дозах (как правило, 1 таблетка в сутки). При неэффективности в течение 2 недель рекомендуется перейти на 2-ю ступень: увеличить суточную дозу антигистаминного препарата (АГП) 2-го поколения в 2–4 раза. Если симптомы ХСК будут сохраняться еще 1–4 недели, следует использовать 3-ю ступень: добавить к АГП один из трех препаратов: монтелукаст, циклоспорин А или омализумаб. Обновленные рекомендации Американской Академии аллергологии и клинической иммунологии (AAAAI) [2] включают четыре ступени (снизу вверх, рис. 2). Терапия начинается со ступени, соответствующей тяжести течения заболевания. При этом необходимо учитывать предшествующее лечение. При достижении контроля заболевания допускается снижение на ступень вниз. На каждом шаге оценивается переносимость и эффективность лечения. Первая ступень, как и в европейском документе, предполагает назначение АГП 2-го поколения в качестве монотерапии и исключение триггеров (например, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, НПВП) и физических факторов. На второй ступени необходимо выбирать один или более вариантов лечения: увеличение дозы АГП 2-го поколения, добавление другого АГП 2-го поколения, или антагониста Н2-рецепторов гистамина, или антилейкотриенового препарата, или АГП 1-го поколения на ночь. Третья ступень предусматривает назначение гидроксизина или доксепина при неэффективности АГП 2-го поколения в высоких дозах. Четвертая ступень позволяет добавлять один из альтернативных препаратов: омализумаб, циклоспорин или другие противовоспалительные, иммуносупрессивные или биологические агенты.

Результаты многих клинических исследований показали эффективность и безопасность применения АГП 2-го поколения в стандартной суточной дозе [2–4]. Эти лекарства являются активными метаболитами или энантиомерами соединений АГП 1-го поколения и рассматриваются как обратные агонисты Н1-рецепторов, т.е. обладают подавляющей и стабилизирующей активностью в отношении этих рецепторов [5]. Их применение в дневное время больными ХСК, особенно при тяжелом течении, позволяет значительно повышать качество жизни пациентов [6–8]. Они, как правило, не вызывают каких-либо значимых побочных эффектов даже при длительном применении [2].

При неэффективности АГП 2-го поколения в стандартных суточных дозах следует увеличивать дозу того же препарата. Результаты научных исследований показали, что использование АГП 2-го поколения в дозах в 2–4 раза выше стандартных суточных позволяет контролировать симптомы у 38–55% больных ХСК, но вызывает седативный эффект у 10–15% пациентов [9–13]. Повышение дозы этих лекарств в условиях российской клинической практики возможно только «off-label».

При неэффективности АГП можно рассматривать вопрос о добавлении к ним лекарственных средств третьей-четвертой линий. Наиболее изученные и рекомендуемые среди них – циклоспорин, монтелукаст и омализумаб. Монтелукаст особенно эффективен при ХСК, связанной с применением НПВП, и назначается в дозе 10 мг/сут. Эффект при лечении антагонистами лейкотриеновых рецепторов обычно наступает в течение недели и нарастает в течение 6 недель. К возможным побочным эффектам относятся боль в животе, сухость во рту, жажда, астения, лихорадка, миалгия, головная боль, повышение уровня аминотрансфераз и др. [14, 15]. Ограничения по применению: препарат официально не зарегистрирован в России для лечения ХСК; малая доказательная база.

Выявление и изучение аутоиммунной/аутореактивной формы ХСК [16] привело к обоснованному назначению иммунотерапии пациентов с устойчивыми к обычному лечению, тяжелыми и обездвиживающими формами ХСК. Циклоспорин А – наиболее изученный к настоящему времени иммунодепрессант для лечения ХСК, оказывающий выраженное ингибирующее действие как на клеточный, так и на гуморальный иммунный ответ. Иммуносупрессивный эффект избирателен и связан с подавлением выделения интерлейкина-2, фактора некроза опухоли альфа и других цитокинов из активированных Th1-лимфоцитов, а также гистамина из базофилов и тучных клеток. Циклоспорин А – единственный из всех препаратов для лечения крапивницы, обладает болезнь-модифицирующими свойствами и способен вызывать ремиссию у больных ХСК [17–22]. Клиническая эффективность циклоспорина была продемонстрирована на 2/3 пациентов с тяжелой аутоиммунной и идиопатической крапивницей и с отсутствием ответа на АГП [23–25], в т.ч. в российском исследовании [22]. У четверти пациентов в течение 6 месяцев после отмены циклоспорина и последующего назначения антигистаминных препаратов симптомы крапивницы пропадали или существенно уменьшались [23]. Назначение циклоспорина показано пациентам с тяжелым течением крапивницы (в дозе 2–5 мг/кг/сут), устойчивой к лечению препаратами первого и второго выбора, а также при необходимости в длительном лечении высокими дозами ГКС. Возможно назначение более 1 курса лечения циклоспорином, хотя при необходимости в этом лучше рассмотреть другие терапевтические варианты. Длительная (более года) терапия циклоспорином может проводиться только в отсутствие другой альтернативы, т.к. связана с увеличением риска нарушения функции почек, развития рака кожи и лимфомы. Одновременный с циклоспорином прием некоторых препаратов может приводить к повышению его уровня в крови (анаболические стероиды, аллопуринол, макролиды, антиаритмики, противогрибковые препараты, хлорокин, блокаторы кальциевых каналов и грейпфрутовый сок), других – к уменьшению (антиконвульсанты – фенитоин, карбамазепин). С другой стороны, на фоне циклоспорина может увеличиваться уровень НПВП и преднизолона в крови. Кроме того, при одновременном приеме с НПВП, аминогликозидами, хинолонами повышается риск нефротоксичности. Абсолютные противопоказания: нарушение функции почек, неконтролируемая гипертензия, активные серьезные инфекционные заболевания и рак в течение 5 лет после начала лечения. Частые побочные эффекты: тремор, жжение в области кистей и стоп, отек десен, тошнота, мышечная слабость и усиление роста волос на лице. Эти симптомы обычно исчезают после прекращения лечения. При назначении циклоспорина нужно регулярно измерять АД, креатинин и липиды в крови [1, 2, 22, 23].

Американский согласительный документ допускает добавление к лечению АГП блокаторов Н2-рецепторов гистамина (например, ранитидин, циметидин, фамотидин). Это обосновано наличием Н2-рецепторов в кровеносных сосудах кожи. Кроме того, при сочетанном применении их с АГП 1-го поколения показано снижение выраженности побочных эффектов последних [26]. В настоящее время применение блокаторов Н2-рецепторов рекомендуется в сочетании с АГП 2-го поколения, согласно американским клиническим рекомендациям [2], и как альтернативное лечение, согласно европейскому документу [1].

Использование системных кортикостероидов (ГКС) рекомендуется только коротким курсом в течение 1–3 недель при обострении или тяжелом течении крапивницы с последующим подбором другого лечения, как указано в обоих согласительных документах [1, 2]. Длительное применение ГКС может приводить к значимым побочным эффектам: остеопорозу, гипергликемии, увеличению массы тела, глаукоме и др. Преднизолон назначают перорально в дозе 30–40 мг/сут и выше обычно в течение 1–3 дней со снижением до 5 мг/сут и дальнейшей отменой, в редких случаях – в качестве базисной терапии ХСК, 20–30 мг/сут. Рекомендуется принимать большую (или всю) дозу препарата утром (до 6.00–8.00, учитывается суточный циркадный ритм эндогенной секреции ГКС) во время еды с постепенным снижением дозы к концу лечения.

В качестве альтернативного средства американский согласительный документ предлагает доксепин. Он более известен как трициклический антидепрессант, хотя обладает выраженными антигистаминными свойствами. Препарат может быть особенно эффективным при сочетании крапивницы с сопутствующей депрессией. Показанием к назначению доксепина служит отсутствие эффекта от АГП 2-го поколения. Стандартная доза доксепина – 25 мг/сут, возможно ее увеличение до 50–75 мг/сут при хорошей переносимости. Препарат можно применять в виде одной дозы на ночь или разделять на 2 или 3 малые дозы в течение дня. Наиболее частые побочные эффекты – седативный, сухость во рту, нечеткое зрение, увеличение аппетита [27, 28].

Омализумаб – новый биологический агент для лечения хронической крапивницы

Омализумаб (моноклональные анти-IgE-антитела) является биологическим агентом, изначально применявшимся для лечения бронхиальной астмы [29]. Одобрен FDA в дозе 150 и 300 мг для лечения рефрактерной хронической идиопатической крапивницы у больных старше 12 лет при неэффективности АГП. В России официально зарегистрирован для лечения хронической идиопатической крапивницы в 2014 г.

Механизм действия препарата основан на его связывании со свободными молекулами IgE и блокаде взаимодействия IgE с высокоаффинными рецепторами FcεRI на тучных клетках и базофилах [30]. Кроме того, омализумаб снижает количество FcεRI-рецепторов на поверхности этих клеток. Препарат не обладает болезньмодифицирующим действием и показан в качестве симптоматической терапии. У большинства пациентов после отмены омализумаба симптомы крапивницы возвращаются. При назначении препарата нет потребности измерять уровень общего IgE в сыворотке крови и массу тела больного, как при лечении астмы [2].

По данным двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований была отмечена высокая эффективность препарата (до 90%) при низкой частоте клинически значимых побочных эффектов [31–34]. Например, в одном исследовании у 90 больных с плохо контролируемой на АГП ХСК эффективность омализумаба в дозах 300 и 600 мг оказалась значительно выше по сравнению с группой плацебо. Эффективность лечения отмечали в течение 1–2 недель [35].

В другом исследовании у 59% больных наблюдали выраженное улучшение симптомов крапивницы по сравнению с группой контроля (14%) [36].

Рекомендуемая начальная доза – 150 или 300 мг подкожно 1 раз в 4 недели. Эффект на терапию быстрый и дозозависимый (оптимальная доза – 300 мг/мес) [2]. Применение препарата ограничено высокой ценой, постоянным применением 1 раз в месяц, проведением инъекций только в лечебном учреждении под контролем врача по причине развития возможной анафилактической реакции (возникала у 0,09% пациентов с астмой при введении препарата) [37] и неизвестным риском побочных эффектов в отдаленном будущем.

В 2015 г. были опубликованы результаты систематического анализа 5 рандомизированных исследований, включивших 1116 участников. Было обнаружено статистически значимое уменьшение тяжести заболевания и улучшение качества жизни после лечения омализумабом по сравнению с плацебо (среднее различие [MD] – 11,58; 95% ДИ – от 13,39 до 9,77 и MD – 13,12; 95% ДИ – от 16,30 до 9,95 соответственно). Полная и частичная медикаментозные ремиссии чаще наблюдались после лечения омализумабом (относительный риск [ОР] – 6,44, 95% ДИ – от 3,95 до 10,49 и ОР – 4,08, 95% ДИ – от 2,98 до 5,60 соответственно). Не было отмечено различий в частоте развития побочных эффектов в группах больных, получавших омализумаб или плацебо (ОР – 1,05, 95% ДИ – 0,96 до 1,16). Были получены убедительные доказательства в отношении высокой клинической эффективности и безопасности омализумаба в дозе 300 мг/мес для лечения ХСК сроком до 6 месяцев [38].

Под нашим наблюдением в клинике кожных и венерических болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова находились 9 больных, получавших омализумаб по поводу ХСК, рефрактерной к антигистаминным препаратам второго поколения, в т.ч. в повышенных дозах. Препарат назначали в дозе 300 мг п/к каждые 4 недели на курс 4 инъекции. Каких-либо побочных эффектов в процессе терапии мы не отметили. Общая эффективность лечения препаратом была выявлена у всех наблюдавшихся больных. Выраженный клинический эффект в виде полного прекращения появления волдырей к 12-й неделе терапии имел место у 4 пациентов. У других больных регресс клинической симптоматики ХСК (частота и интенсивность высыпаний, выраженность зуда) к 12-й неделе наблюдения составил 50–80%.

Заключение

Таким образом, следование Меж-дународным клиническим рекомендациям позволяет оптимизировать лечение больных ХСК, что приводит к повышению эффективности терапии и ее безопасности. Согласно международным согласительным документам, АГП 2-го поколения остаются препаратом выбора для лечения заболевания. Тем не менее они оказываются ими лишь для 50% больных [10], что во многих случаях, особенно при тяжелом течении ХСК, требует присоединения к терапии иммуносупрессантов или биологических агентов, таких как омализумаб. Результаты проведенных исследований и наш собственный опыт убедительно показали, что омализумаб – высокоэффективное и безопасное лекарственное средство для лечения ХСК. Согласно мнению экспертов, требуется проведение дальнейших исследований для определения оптимальной дозы, частоты введения омализумаба и длительности лечения. В настоящее время лечение омализумабом показано правильно отобранным больным ХСК, у которых отсутствует эффект при назначении других видов терапии, а применение других иммуносупрессивных и/или противовоспалительных агентов может быть связано с высоким риском для здоровья, отсутствием эффективности и/или непереносимостью [1, 2].

Взаимодействия препарата Ксолар

Поскольку в клиренс омализумаба не вовлеченные ни система цитохрома Р450, ни эффлюксные насосные системы или механизм связывания белков, существует небольшой потенциал для взаимодействий с другими лекарственными средствами. Специальных исследований взаимодействия с лекарственными средствами, включая вакцины, для Ксолара не проводились. Взаимодействие Ксолара с лекарственными средствами, которые применяют для лечения БА, маловероятно. В клинических исследованиях Ксолар обычно применяется сочетанно с ингаляционными и оральными кортикостероидами, ингаляционными коротко- и длительнодействующими β-агонистами, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и оральными антигистаминными средствами. Нет данных, что безопасность Ксолара снижалась в сочетании с этими или другими противоастматическими препаратами. Относительно применения Ксолара в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия) существующие данные ограничены.