Адеметионин в лечении хронических заболеваний печени с холестазом

Химические свойства

Адеметионин – S-аденозилметионин, кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп по организму. Данное вещество впервые было описано в 50-х годах 20 века итальянским ученым Кантони. Согласно Википедии средство имеет молекулярную массу = 399,5 грамм на моль. В норме фермент образуется с помощью аденозилтрансферазы из АТФ и метионина в тканях печени.

В строении молекулы метионина к атому серы присоединяется метильная группа, а в составе S-аденозилметионина она активно участвует в реакциях химического взаимодействия. В процессе протекания более 40 метаболических реакций происходит перенос от группы СН3 на белки, нуклеиновые кислоты, жиры и прочие субстраты.

Данное химическое соединение чаще всего применяют в виде лиофилизированного порошка белого цвета для инъекций. При парентеральном введении лекарство обладает большей биологической доступностью по сравнению с таблетированной формой. После приема таблеток усваивается всего лишь 5% действующего вещества. Для приема внутрь используют дисульфат, тозилат, бутадеинсульфонат, дисульфат монозитал и т. д.

Адеметионин и защита от окислительного стресса

S-аденозилметионин защищает клетки от ряда токсических агентов, способствующих развитию окислительного стресса.

Одним из механизмов защитного эффекта SAM может быть его участие в регуляции метаболизма метионина через синтез глутатиона, необходимого для обеспечения энергетического потенциала клетки. На рис. 3 представлена схема образования глутатиона через транссульфурирование гомоцистеина, образуемого из S-аденозилметионина с участием метионинаденозилтрансферазы (МАТ), метионинсинтаз, цитатион-β-синтаз и их кофакторов – витаминов В6 и В12, а также фолатов.

Известно, что высокие концентрации метионина токсичны для организма. S-аденозилметионин синтезируется из метионина и АТФ в реакции, катализируемой МАТ. В клетках идентифицировано большое число метилтрансфераз со сложным механизмом регуляции. Сложность метаболизма метионина в клетках печени увеличивает присутствие дополнительного фермента, глицин-N-метилтрансферазы, участвующего в образовании SАМ. Результаты моделирования регуляции метионина [6] привели к выводу о том, что путем переключения метаболизма метионина на его утилизацию печень и почки могут стабилизировать концентрацию этого вещества в крови при его избыточном поступлении. По-видимому, подобное переключение метионинового метаболизма может происходить не только при повышении концентрации метионина, но и при окислительном стрессе, для противодействия которому клетка увеличивает концентрацию глутатиона.

Глутатион, серосодержащий эндогенный пептид, является одним основных внутриклеточных компонентов системы защиты гепатоцитов от свободных радикалов, а также эндогенных и экзогенных токсических агентов. Синтез и метаболизм глутатиона зависят от транссульфурирования адеметионина через цистеин. Недостаток глутатиона в печени при ее заболеваниях приводит к инактивации адеметионинсинтезаты, что в свою очередь нарушает процесс транссульфурирования, т. е. процесс регулируется положительной обратной связью [7].

В условиях окислительного стресса повышенный выход свободных радикалов приводит к повреждениям тканей, создавая условия, предшествующие воспалению. Как окислительный стресс, так и воспаление способствуют развитию таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, атеросклероз и остеоартрит. В связи с этим многие пищевые добавки, разработанные в последние годы, предназначены для предотвращения заболеваний, вызванных данными факторами. В США SAM обычно применяется именно как пищевая добавка. При добавлении в пищу он оказывают цитозащитное и антиоксидантное действие, поскольку является интермедиатом метаболизма серосодержащих аминокислот и участвует в биосинтезе многочисленных биоактивных соединений, таких как гормоны и нейротрансмиттеры [8]. SAM ингибирует окисление этанола, аэробное окисление Fe2+ и поглощение О2 [9].

Исследование влияния SAM на экспрессию антиоксидантных стрессовых белков гемоксигеназы-1 и ферритина в клетках эндотелия показало, что индукция системы оксигеназы/ферритина ведет к защите тканей от воспалительных факторов. Адеметионин увеличивает уровни мРНК и оксигеназы в клетках эндотелия. Индукция экспрессии гена оксигеназы связана с повышением уровня ферритина и регулируется на транскрипционном уровне через повышение промоторной активности. Активация оксигеназы под влиянием SAM связана с уменьшением НАДФ-опосредованного выхода реактивных видов кислорода. Таким образом, система НО-1/ферритин может являться еще одной мишенью антиоксидантного действия адеметионина [10].

В клетках млекопитающих два гена (MAT1A и MAT2A) кодируют две гомологичные каталитические субъединицы МАТ, тогда как третий ген MAT2β кодирует β-субъединицу, регулирующую MAT2A-кодируемый изофермент. Печень в норме экспрессирует MAT1A, тогда как внепеченочные ткани экспрессируют MAT2A. В клетках гепатоклеточной карциномы (ГКК) индуцируются MAT2A и MAT2β, что облегчает рост раковых клеток. Пациенты с циррозом различного происхождения, включая алкогольный, имеют пониженные уровни активности МАТ печени и биогенезиса SAM. На модели нокаутных мутантов Mat1a мышей, характеризующихся повышенной чувствительностью к окислительному стрессу и спонтанным развитием ГКК, показано, что предрасположенность к ГКК может частично объясняться недостатком SAM. Адеметионин ингибирует митогенный эффект ростовых факторов, в частности ростового фактора гепатоцитов, и после частичной гепатэктомии падение уровня SAM необходимо для регенерации печени, но оно должно носить временный характер, поскольку постоянный недостаток SAM может привести к появлению пролиферирующего фенотипа и развитию ГКК. SAM контролирует не только рост клеток печени, но и апоптоз. Интересно, что в нормальных гепатоцитах SAM является антиапоптическим фактором, а в раковых клетках печени – проапоптическим. В пролиферирующих клетках SAM селективно индуцирует Bcl-xs, альтернативно сплайсируемую изоформу Bcl-xL, способствующую апоптозу. Результаты, полученные в последние годы, свидетельствуют, что SAM является не только донором метильных групп, но и ключевым регулятором роста гепатоцитов, их гибели и дифференциации [11]. Появляется все больше доказательств, что SAM модулирует рост как нормальных, так и пролиферирующих гепатоцитов, но механизм его действия в этих двух случаях различен. SAM может служить как антиапоптическим (в нормальных гепатоцитах), так и проапоптическим (в раковых клетках печени) агентом. Эти уникальные свойства SAM позволяют считать его потенциально привлекательным агентом для химиотерапии и лечения ГКК.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Синтетический Адеметионин восполняет дефицит кофермента в организме, стимулируя его выработку в тканях мозга и печени. Вещество донирует группу СН3 в реакциях метилирования клеточных мембран, гормонов, нейромедиаторов и клеточных белков. Химическое соединение является предшественником таурина, КоА, цистеина, глютатиона и прочих тиоловых соединений, спермина, путресцина, спермидина.

Вещество обладает антихолестатическим действием. Лекарства на основе данного компонента устраняют холестаз, стимулируют восстановление нормального тока желчи. Происходит это благодаря его способности повышать подвижность и степень поляризации мембран гепатоцитов, стимулируя в них синтез фосфатидилхолина.

Также Адеметионин ускоряет процессы детоксикации ЖК, повышает уровень конъюгированных и сульфатированных жирных кислот. Гепатоциты легче выводятся с желчью из почек. Сульфатированные жирные кислоты способны защитить клетки печени от токсического влияния несульфатированных ЖК.

Антидепрессивный эффект от применения лекарства наступает в течение первой недели лечения и стабилизируется в течение следующих 14 дней. Вещество достаточно эффективно при невротической и рекуррентной эндогенной депрессии, в качестве профилактического средства.

При циррозе или гепатите печени, с синдромом внутричерепного холестаза лекарство снимает кожный зуд, нормализует биохимические показатели крови (билирубин, аминотрансферазы, ЩФ и т. д.). У половины пациентов исчезает астенический синдром или значительно снижается его интенсивность. Эффект от лечения сохраняется в течение 3 месяцев. Также средство достаточно эффективно при повышенной нагрузке на печень, вследствие приема лекарств, у опиоидных наркоманов.

Достаточную эффективность вещество продемонстрировало при лечении остеоартритов с ярко выраженным болевым синдромом. Происходит стимуляция синтеза протеогликанов и восстановление хрящевой ткани.

Влияние адеметионина на гомеостаз клетки

К настоящему времени продемонстрирована связь процессов метилирования с модулированием содержания эндогенных веществ, приводящих к психическим нарушениям; в частности, установлена связь дефицита фолатов, цикл которых сопряжен с метаболическими путями SAM, формированием клинической депрессии. Основным результатом этой взаимосвязи является синтез в фолатном цикле метильных групп, утилизируемых SAM как донор данных групп. Существует механизм гомеостаза (рис. 4), допускающий генерирование SAM при реметилировании гомоцистеина.

Другим актуальным аспектом изучения активности адеметионина может являться сопряженность его цикла с метаболизмом гомоцистеина (рис. 3). Гомоцистеин – природная серосодержащая аминокислота, не встречающаяся в белках, являющаяся продуктом метаболизма метионина и предиктором многих патологических изменений в организме человека (сердечно-сосудистых, психических заболеваний, нарушений внутриутробного развития) [12]. Два пути превращения гомоцистеина (реметилирование до метионина, требующее наличия фолата и В12, и превращение в цистатионин, требующее пиродоксаль-фосфата) координируются SAM, действующим как аллостерический ингибитор метилентетрагидрофолатредуктазы и как активатор цистатион-β-синтазы. С учетом роли адеметионина в цикле метилирования и сопряженности с метаболизмом гомоцистеина можно предположить, что SAM может влиять на общее содержание гомоцистеина в крови. Кроме того, SAM – потенциальный активатор фермента цистатионсинтетазы, способствующего удалению гомоцистеина. Влияние SAM на метаболизм гомоцистеина в настоящее время изучается, поскольку оценить последствия применения SAM при гипергомоцистенемии должны специализированные клинические исследования [13]. При наличии гипергомоцистенемии пероральное введение адеметионина может изменить течение заболевания, способствуя удалению избытка гомоцистеина. Некоторые авторы считают, что усиленное метилирование белков, вызванное добавлением SAM, ведет к образованию диметиларгинина – потенциального ингибитора синтетазы окиси азота, играющей важную роль в дисфункции эндотелия при гипергомоцистенемии [14]. Дальнейшее изучение регуляции адеметионином цикла гомоцистеина, по концентрации которого можно судить о формировании патологических изменений в организме, позволит прогнозировать эффективность терапии и оптимизировать ее режим [15].

Из анализа регуляторной роли адеметионина в метаболических процессах, происходящих в гепатоцитах печени и других клетках организма, можно сделать вывод, что он является крайне необходимым соединением для жизнеобеспечения. Отсюда вытекает высокий фармакологический потенциал адеметионина и препаратов, созданных на его основе. В случае если повреждение печени приводит к недостатку эндогенного адеметионина, введение экзогенного адеметионина помогает предотвратить накопление токсических метаболитов в гепатоцитах, поддержать проницаемость и текучесть клеточных мембран, что необходимо для активности ферментов, связанных с мембраной.

Показания к применению

Лекарственное средство назначают:

• при жировой дистрофии печени;
• пациентам с хроническим гепатитом и токсическими поражениями тканей печени различного происхождения (от алкоголя, вирусов, лекарств);
• при хроническом бескаменном холецистите;
• больным циррозом печени;
• при холангите или энцефалопатии, в том числе вызванной печеночной недостаточностью;
• беременным женщинам при внутричерепном холестазе;
• для лечения абстинентного синдрома в составе комплексной терапии;
• при депрессии в сочетании с прочими препаратами, для профилактики депрессивных эпизодов.

Антидепрессивный эффект адеметионина

Нарушения процессов SAM-зависимого метилирования могут вызывать метаболические и структурные изменения, имеющие серьезные функциональные последствия для ЦНС. Адеметионин, с одной стороны, напрямую участвует в синтезе катехоламинов (например, адреналина), с другой – влияет на метилирование мембранных фосфолипидов, регулирующих текучесть мембран и функционирование рецепторов. Важная антинейротоксическая роль адеметионина в ЦНС осуществляется через цистеин – предшественник двух антитоксических агентов: таурина и глутатиона.

Антидепрессивная эффективность адеметионина известна уже на протяжении двух десятилетий, при этом установлено, что его действие сильно отличается от такового известных антидепрессантных препаратов, таких как ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина или ингибиторы монооксигеназы. Адеметионин относят к атипичным антидепрессантам, а его нейрофармакологическое действие принято связывать со стимуляцией образования нейромедиаторов.

Результаты нескольких рандомизированных клинических испытаний с участием 498 больных депрессиями разной степени тяжести показали достоверное (на 38–60 %) превышение антидепрессивной активности Гептрала® над активностью плацебо, при этом его эффективность была равноценна действию стандартных три- и гетероциклических антидепрессантов – имипрамина, дезипрамина, амитриптилина и других при практически полном отсутствии свойственных им побочных эффектов [26–27].

Данные, полученные при изучении психотропной активности Гептрала® при терапии затяжных и устойчивых к воздействию традиционных тимоаналептиков депрессивных расстройств, а также оценки его переносимости и безопасности, позволили авторам сделать вывод, что данный препарат можно использовать при терапии широкого круга непсихотических депрессий, в частности астенических [28]. Причем если при лечении депрессивных приступов и эпизодов рекуррентного депрессивного расстройства особых преимуществ Гептрала® перед традиционно используемыми антидепрессантами отмечено не было, то в отношении к соматизированной дистимии этот препарат проявил эффективность, позволяющую считать его средством, предпочтительным для использования в медицинской практике. Он обладает совокупностью свойств, оказывающих влияние и на депрессивный эффект и соматопсихические нарушения.

Применение адеметионина оказывает положительное регуляторное воздействие на баланс нейромедиаторов. Кроме того, эффективность адеметионина высока при лечении депрессивных расстройств и патологического влечения к алкоголю (при алкогольном абстинентном синдроме, сопровождающемся обычными для него соматовегетативными и психопатологическими расстройствами). При лечении Гептралом® (2 флакона парентерально – 800 мг в течение 2 недель, затем по 1 таблетке – 200 мг 4 раза в день в течение последующих 2 недель в сочетании с приемом витаминов и при необходимости антигипертензивных препаратов) терапевтический эффект отмечен на 2–4-й дни лечения. К концу недели выравнивалось настроение, восстанавливался сон, на 60–70 % снижалась депрессивная симптоматика, уменьшалось артериальное давление, и через 4 недели депрессивные расстройства полностью купировались. Влечение к алкоголю снижалось в среднем к 10-му дню. Препарат хорошо переносился, отсутствовали побочные явления и осложнения, не наблюдался феномен привыкания [20].

Побочные действия

Во время лечения препаратом часто развиваются:

• тошнота, болезненные ощущения в желудочно-кишечном тракте;
• понос, изжога, несварение желудка.

Реже могут проявиться:

• сухость слизистой оболочки рта, эзофагит, повышенное газообразование, кровотечения из ЖКТ, печеночные колики;
• нарушение режима сна, спутанность сознания, головные боли, парестезии, головокружение;
• боли и судороги мышц, артралгии, инфекции мочеполовой сферы;
• высыпания на коже, потливость, зуд и сухость кожи;
• реакции в месте введения вещества, вплоть до некроза кожи;
• анафилаксия, отек гортани, отек Квинке;
• астения, отечность, озноб, общая слабость, гипертермия, приливы.

У пациентов с биполярной депрессией лекарство может вызвать инверсию аффекта (мании).

Введение

S-аденозил-L-метионин (SAM) – эндогенное химическое соединение, встречающееся во всех живых организмах. Он синтезируется в клетках печени из метионина и аденозина с участием фермента S-аденозилметионинсинтазы (до 8 г/сут) и содержится во всех тканях организма человека. Благодаря своей уникальной структуре и физиологическим свойствам адеметионин служит субстратом многих биологических реакций, являясь донором метильных групп, активатором ферментов и предшественником таких значимых для организма соединений, как цистеин, таурин, глутатион и коэнзим А. По разнообразию реакций адеметионин уступает только АТФ, участвуя в трех важнейших метаболических путях – трансметилировании, транссульфурировании и аминополипропилировании [1].
Естественно, что такой физиологически активный эндогенный клеточный компонент вызывает не только научный, но и прикладной интерес, поскольку на его основе могут быть созданы фармакологически активные и безопасные для клетки лекарственные средства. Поскольку препараты, содержащие в качестве активного ингредиента адеметионин, уже показали свою эффективность в медицине (убедительным примером служит использование Гептрала®), цель данного обзора – заострить внимание на уникальных свойствах адеметионина, позволяющих ему модулировать метаболизм клетки, особенно в стрессовых условиях (окислительный стресс, развитие пролиферации и канцерогенез), а также взаимодействовать с биомаркерами, являющимися предикторами патологических изменений в организме, что в конечном итоге может способствовать разработке новых высокоэффективных лекарств.

Адеметионин отличается высокой химической активностью и в силу этого нестабильностью. Его активная роль в биологических реакциях обусловлена наличием положительного заряда на атоме серы (рис. 1), благодаря чему происходит разрыв серо-углеродных связей.

Проблему нестабильности адеметионина решили путем присоединения к активному веществу аниона бутандисульфоновой кислоты (SD4) и создания безопасного и эффективного лекарственного препарата Гептрал®, применяемого в гастроэнтерологии для лечения внутрипеченочного холестаза и в психиатрии для лечения различных видов депрессии. Химическое название Гептрала® – S-аденозил-L-метионин-1,4 бутан-дисульфонат. Для повышения стабильности препарата возможно использование и других соединений, например солей или эфиров паратолуолсульфокислоты, но бутандисульфонаты считаются более стабильными и внутривенные формы на их основе менее болезненны при введении. Форма Гептрала® для инъекций состоит из одного флакона с лиофилизированной солью адеметионина и одной ампулы растворителя. Состав буфера-растворителя делает среду смешанных компонентов перед инъекцией почти нейтральной (рН – 7,35–7,45). При интенсивной терапии в первые 2–3 недели лечения препарат назначают по 400–800 мг/сут внутривенно (очень медленно) или внутримышечно, порошок растворяют только в специальном прилагаемом растворителе (раствор L-лизина). Форма Гептрала® для перорального применения представляет собой белые таблетки в энтеросолюбильной оболочке, нерастворимой в кислой среде желудка.

С учетом его антидепрессивного и гепатопротекторного действия Гептрал может быть рекомендован в комплексной терапии абстинентного синдрома. Препарат нормализует выработку и поступление желчных кислот из клеток печени в желчевыводящие пути, улучшает моторику желудочно-кишечного тракта. Восстанавливая содержание эндогенного метаболически активного вещества адеметионина в клетках печени, препарат повышает защитные свойства клеток к различным повреждающим факторам (алкоголь, антибиотики, токсические вещества).

Адеметионин, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Препарат назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно.

Таблетки не разделяют и не разжевывают, пьют между приемами пищи, лучше всего до обеда. Рекомендуемая суточная дозировка составляет 0,8-1,6 грамм. Лечение таблетками может производиться в течение 2 месяцев, в зависимости от показаний и рекомендаций лечащего врача.

Инструкция для Адеметионина, внутривенное и внутримышечное введение

Лиофилизат для инъекций тщательно растворяют в заранее приготовленном растворителе (чаще всего прилагается р-р лизина). Инъекцию производят медленно, в острый период (первые 14-21 день болезни). Рекомендуется вводить по 0,4-0,8 грамм вещества. После достижения стойкого результата и перевода больного из стационара лучше перейти на таблетированную форму лекарства.

Ослабленным или пожилым пациентам рекомендуется начинать лечение с минимально активных и эффективных доз.

Особые указания

Учитывая, что лекарство обладает определенным тонизирующим эффектом, его нельзя принимать пред отходом ко сну.

Терапию средством необходимо проводить под наблюдением врача. На протяжении прохождения курса препарата нужно определять уровень креатинина и мочевины в моче, уровень азота в крови.

Если в организме имеется дефицит фолиевой кислоты или витамина В12, то лечение может оказаться недостаточно эффективным. Рекомендуется параллельно принимать данные препараты.

Так как лекарство может вызвать головокружение, то во время лечения нельзя управлять автомобилем или выполнять потенциально опасные для жизни виды деятельности.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Адеметионина)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Карнитина хлорид

Карнитин

Гептрал

Карнитен

Гепадиф

Элькар

Гептор

Структурные аналоги Адеметионина (синонимы): Гептор, Гептрал, Гептор Н.

Отзывы

Некоторые отзывы об использовании данного вещества:

• “… После прохождения мед. комиссии мужу посоветовали лечить печень и назначили инфузии этого препарата. Лекарство дорогое, но действенное, после больницы муж еще пропил курс таблеток. Сейчас анализы в норме, улучшилось состояние кожи, ушел белый налет с языка, побочных реакций во время лечения не было”;
• ”… Принимала средство, когда начались проблемы с печенью. Из побочных реакций – постоянно хотелось пить, была изжога во время лечения таблетками. Результатом я очень довольна, хотя и лекарство оказалось дорогим”;
• ”… Несколько лет назад лечил с его помощью камни в желчном пузыре. Параллельно врач назначил лекарственные травы и витамины. Но, к сожалению уже через неделю приема лекарства, стал ощущать тяжесть в пояснице, вырос уровень креатинина, лечение был вынужден прекратить”.