Фармакологические свойства препарата Фемара
Летрозол — высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. В случаях эстрогензависимой опухоли устранение опосредованных стимулирующих воздействий является предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузальный период эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузальный период однократная доза летрозола, составляющая 0,1; 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75, 78 и 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 ч. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузальный период ежедневное применение летрозола в дозе 0,1–5,0 мг приводит к снижению уровня эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% исходного уровня. При применении препарата в дозе ≥0,5 мг во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток. Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузальный период, которым проводили лечение летрозолом в суточной дозе 0,1–5,0 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 нед лечения летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов. У здоровых женщин в постменопаузальный период после однократного применения летрозола в дозах 0,1; 0,5 и 2,5 мг изменения концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузальный период, получавших летрозол в суточной дозе 0,1–5,0 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечено изменения концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не выявлено изменения функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням ТГ, T4 и T3. Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается в ЖКТ (средняя величина биодоступности — 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови составляет 1 ч при приеме препарата натощак и 2 ч — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по АUC) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расценивают как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14C-меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола небольшое. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1,87±0,47 л/кг массы тела. Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образующиеся другие метаболиты, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом не имеют большого значения в общей элиминации летрозола. В течение 2 нед после введения здоровым добровольцам в постменопаузальный период 2,5 мг 14C-меченного летрозола в моче было выявлено 88,2±7,6% радиоактивности, а в кале — 3,8±0,9%. По крайней мере, 75% радиоактивности, выявляющейся в моче за период до 216 ч (84,7±7,8% величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 сут. После ежедневного применения 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в пределах 2–6 нед, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема препарата в той же дозе. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает прогнозируемое на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит. В исследованиях, проведенных у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется. В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени средние показатели AUC на 37% выше, чем у здоровых, но оставались в пределах того диапазона значений, которые отмечали у лиц без нарушений функции печени. Кроме того, не отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрации летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.
Инструкция по применению ФЕМАРА (FEMARA)
Всасывание
Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ (средняя величина биодоступности составляет 99.9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения Cmax летрозола в крови составляет 1 ч при приеме Фемары натощак и 2 ч — при приеме с пищей; среднее значение Cmax летрозола в крови составляет 129±20.3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7±18.6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по AUC ) не меняется. Небольшие изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Связывание летрозола с белками плазмы крови — приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2.5 мг 14С-меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся Vd в период равновесного состояния составляет около 1.87±0.47 л/кг.
Метаболизм и выведение
Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2.1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3А4 и 2А6 цитохрома Р450. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение в неизмененном виде с мочой и калом играют лишь небольшую роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель, прошедших после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2.5 мг 14С-меченного летрозола, в моче было обнаружено 88.2±7.6% радиоактивности, а в кале – 3.8±0.9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживающейся в моче за период до 216 ч (84.7±7.8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.
Кажущийся конечный T1/2 из плазмы крови составляет около 2 сут. После ежедневного применения 2.5 мг препарата Css летрозола достигается в пределах от 2 до 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В тoже время значение Css в 1.5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после однократного приема препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2.5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесное состояние поддерживается во время терапии в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что продолжающейся кумуляции летрозола не происходит.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В исследованиях, проведенных у добровольцев с различным состоянием функции ночек (24-часовой КК варьировал от 9 до 116 мл/мин), было отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2.5 мг его фармакокинетика не изменяется. В сходном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени средние величины AUC были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения КК составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрации летрозола в плазме у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы.
Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.
Показания к применению препарата Фемара
Адъювантная терапия гормонзависимого рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период; расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном; в качестве препарата первой линии терапии распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период; лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период, ранее получавших терапию антиэстрогенами; неоадъювантная терапия локализованных форм рака молочной железы с положительными рецепторами к эстрогенам у женщин в постменопаузальный период с последующим проведением органосохраняющей операции в тех случаях, когда такая операция первоначально не считалась показанной. После проведения операции вопрос о последующем назначении Фемары следует решать с учетом общепринятых схем лечения.
После оперативного лечения, лучевой терапии и химиотерапии рака молочной железы сохраняется риск рецидива этого заболевания. Так как рост рака молочной железы зависит от действия эстрогенов, долговременное снижение риска рецидива опухоли может быть обеспечено проведением адъювантной эндокринотерапии, направленной на подавление эстрогенной активности.
В настоящее время стандартом адъювантной эндокринотерапии после оперативного лечения рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогена и/или прогестерона у больных в постменопаузальном периоде является назначение модулятора эстрогенных рецепторов тамоксифена в течение 5 лет. По имеющимся данным, это снижает риск рецидива заболевания на 47%, а связанной с ним смертности – на 26% [1].
Важно отметить, что увеличение продолжительности лечения тамоксифеном более 5 лет связано с увеличением риска осложнений (рак тела матки, тромбоэмболия и др.) и даже ассоциируется с ухудшением результатов лечения [2,3]. Это объясняется тем, что тамоксифен является не только антагонистом, но и парциальным агонистом рецепторов эстрогена. При определенных обстоятельствах он может стимулировать эффекты эстрогенов, в результате чего потенциальная противоопухолевая активность этого препарата ослабевает. Кроме того, существует проблема развития резистентности к тамоксифену при его длительном применении. Учитывая все эти данные, Национальный институт рака США рекомендует ограничивать назначение препарата 5 годами (за исключением клинических испытаний).
В последние годы все большее внимание исследователей привлекают ингибиторы ароматазы (эстрогенсинтетазы), в частности, Фемара (летрозол) [4,5]. Обладая высокой противоопухолевой активностью и незначительными побочными эффектами, Фемара постепенно вытеснила мегестрола ацетат из второй линии эндокринотерапии при метастазах рака молочной железы; в последующем было установлено, что при применении в первой линии эндокринотерапии Фемара обеспечивает сходные с тамоксифеном лечебные результаты, но превосходит последний с точки зрения переносимости.
Одновременно было установлено превосходство Фемары перед тамоксифеном при неоадъювантной эндокринотерапии (по частоте эффекта и времени его наступления).
Все эти данные позволили предположить, что у женщин, оперированных по поводу рака молочной железы, использование Фемары способно разрешить проблемы, связанные с невозможностью проведения адъювантной терапии тамоксифеном более 5 лет. Указанному вопросу было посвящено крупное рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (Goss P. и соавт), результаты которого 6 ноября 2003 г. были опубликованы в New England Journal of Medicine [6].
В этом исследовании летрозол (Фемара) назначался женщинам в постменопаузе, оперированным по поводу ранних стадий рака молочной железы и завершившим 5-летний курс стандартной адъювантной эндокринотерапии тамоксифеном в дозе 20 мг.
В исследование было включено 5187 больных (средний возраст 62,2 года), рандомизированных к приему Фемары в дозе 2,5 мг в день (n = 2593) или плацебо (n = 2594) в течение следующих 5 лет.
На момент начала исследования пациентки, вошедшие в группы Фемары и плацебо, практически не отличались по возрасту (62,4 и 60,0 лет; 33% и 34% в возрасте 50-59 лет; по 58% >=60 лет) и времени наступления менопаузы (по 76% в возрасте >=50 лет). Адъювантная химиотерапия в обеих группах ранее проводилась у 46% женщин, адъювантная лучевая терапия – у 60% и 59%. Метастазы в регионарные лимфоузлы при операции были обнаружены у 46% больных в обеих группах. Положительные рецепторы эстрогена и/или прогестерона определялись у 98% женщин из групп Фемары и плацебо.
Таким образом, не было обнаружено различий в характеристиках больных между группами.
Первый промежуточный анализ результатов исследования, проведенный на момент, когда средний срок наблюдения за больными составлял 2,4 года, показал, что рецидив болезни или появление рака второй молочной железы имели место у 132 женщин в группе плацебо и только у 75 – в группе Фемары (отношение риска 0,57; р = 0,00008).
Рецидив болезни наблюдали у 106 (4,1%) больных в группе плацебо и у 61 (2,4%) – при лечении Фемарой, т.е. риск рецидива снижался на 43%. Особенно значительно под влиянием данного ингибитора ароматазы уменьшалась частота метастазов в кости.
Новая первичная опухоль во второй молочной железе развилась у 26 (1%) больных в группе плацебо и у 14 (0,5%) – в группе, получавшей Фемару, т.е. при применении Фемары риск развития новой опухоли снижался на 46%.
4-летняя выживаемость составила 93% при приеме Фемары и 87% в группе плацебо. Количество смертей от рака молочной железы в группе Фемары было почти в 2 раза меньше, чем в группе плацебо (9 и 17 соответственно).
При лечении Фемарой редко отмечались побочные эффекты: незначительные приливы, артрит, артралгия, миалгия. Не наблюдалось учащения остеопороза и костных переломов.
Таким образом, у больных раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получивших адъювантную эндокринотерапию тамоксифеном в течение 5 лет после оперативного лечения, назначение Фемары в дозе 2,5 мг ежедневно повышает выживаемость и достоверно снижает риск рецидива болезни или развития рака второй молочной железы. Результаты исследования свидетельствуют о безопасности такого лечения.
Эти данные в совокупности с результатами других исследований, позволяют предположить, что современные стандарты эндокринотерапии рака молочной железы у больных в постменопаузальном периоде в ближайшее время будут изменены. Очевидно, что результаты исследования Goss Р. и соавт. будут иметь первостепенное значениен для формирования этих стандартов. Не вызывает сомнения, что новые данные по применению Фемары, полученные практическими онкологами, смогут содействовать улучшению результатов лечения больных раком молочной железы.
Применение препарата Фемара
Взрослые и пациентки пожилого возраста. Рекомендуемая доза Фемары составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение Фемарой должно продолжаться 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У пациентов с метастазами терапию Фемарой продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания. У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы Фемары. У детей препарат не применяется. У пациенток с поражением печени или почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.
Побочные эффекты препарата Фемара
Отмечали хорошую переносимость препарата во всех исследованиях в качестве терапии I и II степени при лечении запущенного рака молочной железы, адъювантной терапии при раке молочной железы на ранних стадиях и расширенной адъювантной терапии рака молочной железы у пациенток, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Приблизительно у 1/3 пациенток, получавших лечение Фемарой при метастатических и неоадъювантных состояниях, у около 70–75% больных при адъювантном назначении (Фемара и тамоксифен) и приблизительно у 40% — при расширенном адъювантном назначении (Фемара и плацебо) отмечали побочные реакции. Побочные реакции носили преимущественно слабый или умеренный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовали такие градации: очень часто — ≥10, часто — от ≥1% до ≤10%, иногда — от ≥0,1% до ≤1%, редко — от ≥0,01% до ≤0,1%, очень редко — ≤0,01%. Инфекции: иногда — инфекции мочевыделительной системы. Со стороны опухоли: иногда — боль (только при метастатической/неоадъювантной терапии). Со стороны кровеносной и лимфатической систем: иногда — лейкопения. Метаболические нарушения: часто — анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеролемия, увеличение массы тела; иногда — уменьшение массы тела. Со стороны психики: часто — депрессия; иногда — волнение, в том числе нервозность, раздражительность. Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; иногда — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дисентезия, в том числе парестезия, гипостезия; нарушение вкуса, цереброваскулярные нарушения. Со стороны органа зрения: иногда — катаракта, раздражение глаз, ухудшение зрения. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — приливы крови; иногда — ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит, в том числе поверхностный и глубокий, АГ (артериальная гипертензия), периферические отеки, случаи сердечной ишемии (при адъювантной терапии независимо от причинной связи). В группах, где пациенты принимали Фемару и тамоксифен, отмечали такие побочные реакции: тромбоэмболические реакции (1,2% по сравнению с 2,8%), стенокардия (0,7% по сравнению с 0,6%), инфаркт миокарда (0,6% по сравнению с 0,4%) и сердечная недостаточность (0,9% по сравнению с 0,4%); редко — легочная эмболия, артериальный тромбоз, инфаркт. Со стороны системы дыхания: редко — одышка. Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда — боль в области живота, стоматит, сухость слизистых оболочек, жажда, повышение печеночных ферментов. Дерматологические реакции: часто — облысение, увеличение потовыделения, высыпания, в том числе эритематозное, пятнисто-папулезное, псориазоподобное и везикулярное; иногда — зуд, сухость кожи, крапивница. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях, остеопороз, трещины костей; иногда — артрит. Со стороны мочевыделительной системы: иногда — повышение частоты мочеиспускания. Со стороны репродуктивной системы: иногда — влагалищные кровотечения, выделения, влагалищная сухость, боль в области молочных желез. Общие нарушения: часто — утомляемость, в том числе астения и недомогание; иногда — повышение температуры тела.
Фемара 2,5мг 30 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство, эстрогенов синтеза ингибитор.
Состав и форма выпуска Фемара 2,5мг 30 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
Таблетки — 1 таб.:
- действующее вещество: летрозол 2,5 мг;
- вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 61,500 мг, целлюлоза микрокристаллическая 20,000 мг, крахмал кукурузный 9,500 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 5,000 мг, кремния диоксид коллоидный 0,500 мг, магния стеарат 1,000 мг;
- оболочка таблетки: гипромеллоза 1,838 мг, тальк 1,331 мг, макрогол 8000 0,333 мг, краситель железа оксид желтый (17268) 0,249 мг, титана диоксид 0,249 мг.
По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Описание лекарственной формы
Круглые, слегка двояковыпуклые, со скошенными краями, темно-желтого цвета таблетки. На одной стороне таблетки напечатано “FV”, на другой — “CG”.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно скорее, однако избегая дублирования (если время принятия следующей дозы практически наступило).
Превышение суточной дозы >2.5 мг грозит усилением системных эффектов препарата.
Взрослые. Рекомендуемая доза препарата Фемара® составляет 2.5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.
В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).
При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Фемара® следует прекратить.
В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом Фемара® должно продолжаться в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием препарата Фемара® должен быть прекращен, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.
Пациентки с нарушением функции печени
При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата Фемара® не требуется (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Данных о применении у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток должно осуществляться при постоянном контроле врача.
Пациентки с нарушением функции почек
При нарушениях функции почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении у пациенток с клиренсом креатинина
Пациентки в возрасте > 65 лет
У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата Фемара® не требуется.
Фармакодинамика
Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.
Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0.1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.
При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с аденокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется. Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.
На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% на плацебо). Однако, частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста. Адьювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей. Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов.
Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%. Продленная адъювантная терапия летрозолом после окончания 5 лет терапии тамоксифеном приводила к достоверному снижению риска прогрессирования и развития рака контралатеральной молочной железы по сравнению с плацебо.
Фармакокинетика
Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99.9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (Тmах) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Сmах) составляет 129±20.3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7±18.6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой “концентрация-время” (AUC)) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1.87±0.47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Конечный период полувыведения (Т1/2) составляет 48 ч.
Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.
При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.
При нарушении функции печени средней степени тяжести (Чайлд-Пью В) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (Чайлд-Пью С) AUC увеличивается на 95% и Т1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.
Показания к применению Фемара 2,5мг 30 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.
Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии.
Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).
Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.
Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.
Беременность, период кормления грудью.
Возраст до 18 лет.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Фемара® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).
Применение Фемара 2,5мг 30 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой при беременности и кормлении грудью
Фемара противопоказан в периоды беременности и лактации. На время лечения препаратом Фемара следует прекратить грудное вскармливание.
Особые указания
Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
Нет данных о применении препарата Фемара® у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата Фемара® у таких пациенток, следует тщательно оценить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.
Так как препарат Фемара® применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола до начала лечения.
Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии препаратом Фемара®, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня у данной категории пациенток.
Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения препарата Фемара® (см. «Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани»), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.
Рекомендуется избегать одновременного применения препарата Фемара® с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола. Механизм данного взаимодействия не изучен. Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Передозировка
Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки препаратом Фемара®.
Какие-либо специфические, методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.
Побочные действия Фемара 2,5мг 30 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выраженные и в основном связаны с подавлением синтеза эстрогенов.
Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — >10%, «часто» — >1 — 0.1% — 0.01 —
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — инфекции мочевыводящих путей.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — боль в области опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто лейкопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия; часто — анорексия, повышение аппетита.
Нарушения психики: часто — депрессия; нечасто — тревожность (включая нервозность), раздражительность.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.
Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения*, тахикардия, ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда).
Нарушения со стороны сосудов: очень часто — приступообразные ощущения жара («приливы»); часто — повышение артериального давления (АД); нечасто — тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко — эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — диспноэ, кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота*, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто — стоматит, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто повышение активности «печеночных» ферментов; очень редко — гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — повышенная потливость; часто — алопеция, сухость кожи, сыпь (включая эритематозную, макуло-папулезная, псориазиформная и везикулезную); нечасто — кожный зуд, крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), Синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях*, остеопороз, переломы костей; нечасто — артрит; частота неизвестна — синдром щелкающего пальца.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — учащенное мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто — вагинальное кровотечение; нечасто — выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто — периферические отеки; нечасто генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение массы тела; нечасто -снижение массы тела.
*- побочные реакции, выявленные в метастатическом периоде.
Отдельные побочные реакции
Побочные реакции со стороны сердца
При адъювантной терапии препаратом Фемара® в течении 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: стенокардия, требующая хирургического вмешательства встречалась — в 0.8% случаев и в 0.6% случаев, соответственно; ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии) — в 1.4% и в 1.0% случаев, соответственно; инфаркт миокарда — в 1.0% и в 0.7% случаев, соответственно; тромбоэмболические явления — в 0.9% и в 0.3% случаев, соответственно; инсульт/транзиторная ишемическая атака — в 1.5% и в 0.8% случаев, соответственно.
Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
При адъювантной терапии препаратом Фемара® в течении 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: переломы костей — в 10.4% и в 5.8% случаев, соответственно; остеопороз — в 12.2% и в 6.4% случаев, соответственно.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Лекарственное взаимодействие
Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р 450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты.
Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.
Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови
Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 — метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.
Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови
Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 — индукторы не известны.
Одновременное применение препарата Фемара® ( в дозе 2.5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения препарата Фемара® после назначения тамоксифена нет.
Лекарственные препараты, чья концентрация в сыворотке крови зависит от применения летрозола
In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р 450 и незначительно изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрель).
Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента CYP2A6 в настоящее время неизвестно.
При одновременном назначении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим препарат Фемара®) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.
Особые указания по применению препарата Фемара
Нет данных о применении Фемары у пациенток с клиренсом креатинина ≤10 мл/мин. Перед назначением Фемары таким больным следует тщательно взвеcить соотношение риск/польза лечения. У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью времени полувыведения летрозола требуется приблизительно в 2 раза больше, чем у больных с нормальной функцией печени. Такие пациентки требуют более внимательного наблюдения. В период беременности и кормления грудью препарат противопоказан. Маловероятно воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с опасными механизмами. Но поскольку при лечении препаратом отмечали общую слабость и головокружение, пациенток об этом следует предупреждать.
Взаимодействия препарата Фемара
В клинических исследованиях показано, что при одновременном применении Фемары с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не определяют. Клинически значимого взаимодействия Фемары с другими, часто применяемыми препаратами, не установлено. Клинического опыта по применению Фемары в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время нет. По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 2А6 и 2С19 (причем последнего умеренно). Изофермент CYP 2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных средств. В экспериментах in vitro показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме крови, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP 2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP 2С19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при сочетанном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и с малым диапазоном терапевтической концентрации.
